A61P9/08 A61P15/10 A61K31/519
1.一种药物制剂，它含有至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或 其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
11.权利要求1-10的药物制剂，其中所述抗血栓形成剂选自维 生素K拮抗剂、肝素化合物、血小板聚集抑制剂、酶、因子Xa抑制 剂、因子VIIa抑制剂和其他抗形式形成剂。
12.权利要求11的药物制剂，其中所述维生素K拮抗剂选自双 香豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素、双香豆乙酯、 氯茚二酮、二苯茚酮和噻氯香豆素。
13.权利要求11的药物制剂，其中所述肝素化合物选自肝素、 抗凝血酶III、达肝素、依诺肝素、那曲肝素、帕肝素、瑞肝素、 Danaparoid、亨托肝素和舒洛地特。
14.权利要求11的药物制剂，其中所述血小板聚集抑制剂选自 地他唑、氯克罗梦、Picotamide、氯吡格雷、噻氯吡啶、乙酰水杨酸、 双嘧达莫、卡巴匹林钙、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔 单抗、Tirofiban、阿洛普令和intrifiban。
15.权利要求11的药物制剂，其中所述酶选自链激酶、阿替普 酶、阿尼普酶、尿激酶、纤溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶和沙鲁卜酶。
16.权利要求11的药物制剂，其中所述其他抗形式形成剂选自 血小板糖蛋白受体去纤苷、地西卢定和Lepirudin。
17.权利要求1-10的药物制剂，其中抗血栓形成剂选自血小板 糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂。
2.一种药物制剂，它含有至少一种式I化合物 其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -CH 2-O-CH 2-、-O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
R 3和R 4各彼此独立地为H或A，
X各为由R 8一取代的R 5、R 6或R 7，
R 5为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中，一个或两 个CH 2-基可由-CH＝CH基、O、S或SO置换，
R 6为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
R 7为苯基或苯甲基，
R 8为COOH、COOA、CONH 2、CONHA、CON(A) 2或CN，
A为具有1-6个碳原子的烷基并且
Hal为F、Cl、Br或I， 和/或其生理上可接受的盐和/或将溶剂化物，和
a)至少一种抗血栓形成剂或
b)至少一种钙拮抗剂或
c)至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
3.权利要求2的药物制剂，它含有至少一种式I化合物 其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -CH 2-O-CH 2-、-O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
R 3和R 4各彼此独立地为H或A，
X各为由R 8一取代的R 5、R 6或R 7，
R 5为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中，一个或两 个CH 2-基可由-CH＝CH基、O、S或SO置换，
R 6为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
R 7为苯基或苯甲基，
R 8为COOH、COOA、CONH 2、CONHA、CON(A) 2或CN，
A为具有1-6个碳原子的烷基并且
Hal为F、Cl、Br或I， 和/或其生理上可接受的盐和/或将溶剂化物，和至少一种抗血栓形成 剂。
4.权利要求3的药物制剂，它含有至少一种权利要求3的式I 化合物，其中
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
5.权利要求3的药物制剂，它含有至少一种权利要求3的式I 化合物，其中
R 1和R 2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、-O-CH 2-O- 或-O-CH 2-CH 2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
6.权利要求3的药物制剂，它含有至少一种权利要求3的式I 化合物，其中
R 1、R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
7.权利要求3的药物制剂，它含有至少一种权利要求3的式I 化合物，其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
X为各自由R 8一取代的具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯 基或苯甲基，
R 3为具有1-6个碳原子的烷基，
R 4为具有1-6个碳原子的烷基，
R 8为COOH或COOA，
A为具有1-6个碳原子烷基，
Hal为F、Cl、Br或I； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
8.权利要求3的药物制剂，它含有至少一种权利要求3的式I 化合物，其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
R 3为具有1-6个碳原子的烷基，
R 4为具有1-6个碳原子的烷基，
X为-(CH 2) 2-5-R 8，其中，一个CH 2基可以由O置换，或者为4-R 8- 环己基、4-R 8-苯基或4-(R 8-甲基)-苯基，
R 8为COOH或COOA； 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
9.权利要求3的药物制剂，它含有至少一种权利要求3的式I 化合物，该式I化合物选自
(a)、5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；
(b)、4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
(c)、4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；
(d)、5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基]-戊酸；
(e)、[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸
和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成 剂。
10.权利要求9的药物制剂，它含有至少[7-(3-氯-4-甲氧基苄 基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙 醇胺盐和至少一种抗血栓形成剂。
18.权利要求2的药物制剂，它含有至少一种式I化合物 其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -CH 2-O-CH 2-、-O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
R 3和R 4各彼此独立地为H或A，
X各为由R 8一取代的R 5、R 6或R 7，
R 5为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中，一个或两 个CH 2-基可由-CH＝CH基、O、S或SO置换，
R 6为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
R 7为苯基或苯甲基，
R 8为COOH、COOA、CONH 2、CONHA、CON(A) 2或CN，
A为具有1-6个碳原子的烷基并且
Hal为F、Cl、Br或I， 和/或其生理上可接受的盐和/或将溶剂化物，和至少一种钙拮抗剂。
19.权利要求18的药物制剂，它含有至少一种权利要求18的式 I化合物，其中
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种钙拮抗剂。
20.权利要求18的药物制剂，它含有至少一种权利要求18的式 I化合物，其中
R 1和R 2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
21.权利要求18的药物制剂，它含有至少一种权利要求18的式 I化合物，其中
R 1、R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
22.权利要求18的药物制剂，它含有至少一种权利要求18的式 I化合物，其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，各基 团都可以由R 8一取代，
R 3为具有1-6个碳原子的烷基，
R 4为具有1-6个碳原子的烷基，
R 8为COOH或COOA，
A为具有1-6个碳原子烷基，
Hal为F、Cl、Br或I； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
23.权利要求18的药物制剂，它含有至少一种权利要求18的式 I化合物，其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
R 3为具有1-6个碳原子的烷基，
R 4为具有1-6个碳原子的烷基，
X为-(CH 2) 2-5-R 8，其中，一个CH 2基可以由O置换，或者为4-R 8- 环己基、4-R 8-苯基或4-(R 8-甲基)-苯基，
R 8为COOH或COOA； 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
24.权利要求18的药物制剂，它含有至少一种权利要求18的式 I化合物，该式I化合物选自
(a)、5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；
(b)、4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
(c)、4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；
(d)、5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基]-戊酸；
(e)、[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
25.权利要求24的药物制剂，它含至少[7-(3-氯-4-甲氧基苄基 氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇 胺盐和至少一种钙拮抗剂。
26.权利要求2和18-25的药物制剂，其中钙拮抗剂选自选择性 和非选择性钙拮抗剂。
27.权利要求26的药物制剂，其中选择性钙拮抗剂选自二氢吡 啶衍生物、苯基烷基胺衍生物、苯并硫氮杂_衍生物和其他选择性钙 拮抗剂。
28.权利要求27的药物制剂，其中二氢吡啶衍生物选自氨氯地 平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地 平、尼地平、拉西地平、尼伐地平、美尼地平、巴尼地平和乐卡地 平。
29.权利要求27的药物制剂，其中苯基烷基胺衍生物选自维拉 帕米、加洛帕米。
30.权利要求27的药物制剂，其中苯并硫氮杂_衍生物为地尔硫 _。
31.权利要求27的药物制剂，其中其他选择性钙拮抗剂为咪拉 地尔。
32.权利要求26的药物制剂，其中非选择性钙拮抗剂选自芬地 林、苄昔地尔、利多氟嗪和哌克昔林。
33.权利要求2的药物制剂，它含有至少一种式I化合物 其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -CH 2-O-CH 2-、-O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
R 3和R 4各彼此独立地为H或A，
X各为由R 8一取代的R 5、R 6或R 7，
R 5为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中，一个或两 个CH 2-基可由-CH＝CH基、O、S或SO置换，
R 6为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
R 7为苯基或苯甲基，
R 8为COOH、COOA、CONH 2、CONHA、CON(A) 2或CN，
A为具有1-6个碳原子的烷基并且
Hal为F、Cl、Br或I， 和/或其生理上可接受的盐和/或将溶剂化物，和至少一种钙拮抗剂。
34.权利要求33的药物制剂，它含有至少一种权利要求33的式 I化合物，其中
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种钙拮抗剂。
35.权利要求33的药物制剂，它含有至少一种权利要求33的式 I化合物，其中
R 1和R 2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
36.权利要求33的药物制剂，它含有至少一种权利要求33的式 I化合物，其中
R 1、R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH 2、CONA 2、CONHA或CN取代的R 5、 苯基或苯甲基； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
37.权利要求33的药物制剂，它含有至少一种权利要求33的式 I化合物，其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯甲基，各基 团都可以由R 8一取代，
R 3为具有1-6个碳原子的烷基，
R 4为具有1-6个碳原子的烷基，
R 8为COOH或COOA，
A为具有1-6个碳原子烷基，
Hal为F、Cl、Br或I； 和/或生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
38.权利要求33的药物制剂，它含有至少一种权利要求33的式 I化合物，其中
R 1和R 2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R 1和R 2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH 2-CH 2-、 -O-CH 2-O-或-O-CH 2-CH 2-O-，
R 3为具有1-6个碳原子的烷基，
R 4为具有1-6个碳原子的烷基，
X为-(CH 2) 2-5-R 8，其中，一个CH 2基可以由O置换，或者为4-R 8- 环己基、4-R 8-苯基或4-(R 8-甲基)-苯基，
R 8为COOH或COOA； 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
39.权利要求33的药物制剂，它含有至少一种权利要求33的式 I化合物，该式I化合物选自
(a)、5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；
(b)、4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
(c)、4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；
(d)、5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基]-戊酸；
(e)、[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸 和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂。
40.权利要求39的药物制剂，它含有至少[7-(3-氯-4-甲氧基苄 基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙 醇胺盐和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
41.权利要求2和33-40的药物制剂，其中前列腺素或前列腺素 衍生物选自前列地尔(PGE 1)、地诺前列腺素(PGF 2)、地诺前列酮(PGE 2)， 依前列醇钠(PGI 2；前列腺环素钠)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦 前列素、米索前列醇、硫前列酮、甲基前列腺素、地诺前列素 Thromethamin、Lipoprost、甲烯前列素(Metenoprost)和噻前列素。
42.权利要求41的药物制剂，其中前列腺素为PGE 1或前列腺环 素。
43.权利要求41的药物制剂，其中前列腺素为前列腺环素。
44.上述权利要求的任一药物制剂，它含有一种和多种赋型剂和 /或助剂。
45.权利要求1-44的药物制剂在制备用心绞痛、高血压、 肺高压、充血性心衰(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心 功能不全、动脉粥样硬化、心血管狭窄性疾病、外周血管疾病、中风、 支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、应激性肠 综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬变和男性性功能障碍药物中的应用。
46.权利要求45的制备肺高压、充血性心衰(CHF)、慢性阻 塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全药物中的应用。
47.一种成套的药盒，它包含独立包装的
(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐和
(b)有效量的抗血栓形成剂。
48.[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐在制备肺高压、充血性 心衰(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全药物 中的应用。
49.一种成套的药盒，它包含独立包装的
(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐和
(b)有效量的钙拮抗剂。
50.一种成套的药盒，它包含独立包装的
(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐和
(b)有效量的前列腺素或前列腺素衍生物。
51.一种含有至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和至少一种前列腺素 或前列腺素衍生物的药物制剂在制备口服给药肺高压、充血性心 衰(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全药物中 的应用。
含有吡唑并[4，3-d]嘧啶和抗血栓形成剂、钙拮抗剂、 前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂
本发明涉及包含至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和/或其生理上可 接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种抗血栓形成剂的药物制剂。
本发明尤其涉及药物制剂，它含有至少一种式I化合物 其中
R1和R2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R1和R2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、 -CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
R3和R4各彼此独立地为H或A，
X各为由R8一取代的R5、R6或R7，
R5为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中，一个或两 个CH2-基可由-CH＝CH基、O、S或SO置换，
R6为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
R7为苯基或苯甲基，
R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，
A为具有1-6个碳原子的烷基并且
Hal为F、Cl、Br或I， 和/或其生理上可接受的盐和/或将溶剂化物，和
a)至少一种抗血栓形成剂或
b)至少一种钙拮抗剂或
c)至少一种前列腺素或前列腺素衍生物。
此外，本发明涉及利用所述制剂来制备用于下列疾病的药 物，所述疾病如心绞痛、高血压、肺高压、充血性心衰(CHF)、慢性 阻塞性肺病(COPD)、肺心病(Cor pulmonale)、右心功能不全、动脉粥 样硬化、心血管狭窄性疾病(conditions of reduced patency of heart vessels)、外周血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、 变应性鼻炎、青光眼、应激性肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬变 和男性性功能障碍。
WO 00/15639中描述了由磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂和第二种活 性组分组成的药物制剂。
例如，EP 201 188和WO 93/06104中公开了嘧啶衍生物。
WO 94/28902中描述了其他PDE-V抑制剂的用途。
WO 00/15639中描述了由其他磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂与钙拮 抗剂(＝钙通道阻滞剂)组成的药物制剂。
WO 00/15639和WO 0015228中描述了由其他磷酸二酯酶V(PDE V) 抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物组成的药物制剂。
WO 9921558中描述了利用(其他)磷酸二酯酶IV或V抑制剂和前 列腺素或前列腺素衍生物局部勃起机能障碍。
R.T.Schermuly等人在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，160，1500-6(1999)中描述了气雾剂形式的 前列腺素I2(PGI2)与系统PDE抑制剂，优选双选择性PDE III/IV抑制 剂在低剂量下对急慢性肺高压的功效。
R.Schermuly等人在Pneumologie(54、Suppl.1、S42，2000) 中描述了PDE-V抑制剂对试验性肺高压中Prostacyclin诱导的血管舒 张的影响。
本发明的目的是提供新的药物制剂形式的药物，它具有比可用于 同样目的已知药物更好的性质。
本发明目的已通过新制剂的发现实现。
式I化合物及其盐具有非常有价值地药理学性质并且耐受性很 好。尤其，它们显示具有特异性抑制cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的作用。
例如，在J.Med.Chem.36，3765(1993)和ibid.37，2106(1994) 中描述了具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉。
例如，式I化合物的生物活性可通过如WO 93/06104中描述的方 法测定。本发明化合物与cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和力通过测定 其IC50值(获得酶活性50％抑制作用所需要的抑制剂的浓度)测定。
所述测定可利用通过已知方法(例如，W.J.Thompson等人， Biochem.1971，10，311)分离到的酶进行。所述实验可利用改良的W. J.Thompson和M.M.Appleman的分批方法(Biochem.1979，18，5228) 进行。
因此，所述化合物适用于心血管系统疾病，特别是心机能不 全，处理和/或阳痿(勃起机能障碍)。
例如，在WO 94/28902中描述了取代吡唑并嘧啶酮在阳痿中 的应用。
所述化合物是苯福林诱导的兔子海绵体收缩的有效抑制剂。例 如，该生物作用可通过F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310- 1315(1993)中描述的方法证明。抑制收缩证明本发明了化合物和 /或处理阳痿的功效。
本发明药物制剂的功效，特别是其肺高压的功效可如E. Braunwald在Heart Disease 5th edition，WB Saunders Company，1997、 Chapter 6：Car diac catheterization 177-200中所述证明。
式I化合物可在人类和兽医中用作药物活性组分。此外，它们可 用作制备其他药物活性组分的中间体。
通过一种方法来制备权利要求1的式I化合物及其盐，其特征是 a)将式II化合物 其中
R3、R4和X如上定义，
并且L为Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化OH基， 与式III化合物反应 其中
R1和R2如上定义，
或
b)例如，通过将酯基水解为COOH基或将COOH转化为酰胺或氰 基，将式I化合物中的X基转化为另一X基，
和/或将式I化合物转化为其一种盐。
本发明也涉及所有光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外 消旋体、非对映异构体和化合物的水合物和溶剂化物的应用。
术语式I化合物的溶剂化物是指由于相互间的吸引力形成的惰性 溶剂分子与式I化合物的加合物，例如，溶剂化物是一水合物或二水 合物或醇盐。
除非另外说明，上述和下列基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 X和L如式I、II和III中的定义。
A为具有1-6个碳原子的烷基。
在上述结构式中，优选地烷基为非支链的并且具有1、2、3、4、 5或6个碳原子并且优选甲基、乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基或叔丁基、而且也优选正戊基、新烷基、异戊基或己 基。
X为由R8一取代的R5、R6或R7。
R5为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中优选地，亚 烷基为，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁 基、仲亚丁基、亚戊基、1-，2-或3-甲基亚丁基、1，1-，1，2-或2，2- 二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-，2-，3-或4-甲基亚戊基、 1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚 丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2- 三甲基亚丙基、直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
此外，例如R5为亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
优选地，R5中的CH2基可由氧取代。
特别优选亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6为具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，例如优选环庚基亚甲 基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
或者优选地，R6为具有5-7个碳原子的环烷基。
例如，环烷基为环戊基、环己基或环庚基。
优选地，Hal为F、Cl或Br，单也可以是I。
R1和R2基可以是相同的或不同的并且优选地位于苯环的3-或4- 位。例如，它们各彼此独立地为H、烷基、OH、F、Cl、Br或I或者 它们一起形成亚烷基，如亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外为乙烯氧基、 甲二氧基或乙二氧基。优选地，它们也可以各自为烷氧基如甲氧基、 乙氧基或丙氧基。
优选地，例如R8基为COOH、COOA如COOCH3或COOC2H5、CONH2、 CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但尤其为COOH或COOA。
在本发明全文中，所有出现多次的基团都可以是相同的或不同 的，即是彼此独立的。
术语抗血栓形成剂也包括所谓的抗凝血剂和血小板聚集抑制剂。
本发明尤其涉及包含抗血栓形成剂、钙拮抗剂或者前列腺素或前 列腺素衍生物和至少一种式I化合物，其中至少一种所述基团具有一 种上述优选含义的药物制剂。某些优选的化合物可通过下列式1a-If 表示，它们构成式I化合物并且其中没有更详细标明的基团如下式I 定义，但其中
在1a中，X为各自由COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取 代的R5、苯基或苯甲基；
在1b中，R1和R2一起为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、 -O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代的R5、 苯基或苯甲基；
在1c中，R1和R2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R1和R2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、 -O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，
X为各自由COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代的R5、 苯基或苯甲基；
在1d中，R1和R2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R1和R2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、 -O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
X为各自由R8一取代的具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯 基或苯甲基，
R3为具有1-6个碳原子的烷基，
R4为具有1-6个碳原子的烷基，
R8为COOH或COOA，
A为具有1-6个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或I；
在1e中R1和R2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R1和R2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、 -O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
R3为具有1-6个碳原子的烷基，
R4为具有1-6个碳原子的烷基，
X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基；
在1f中，R1和R2各彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，
R1和R2一起选择性地为具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、 -O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
R3为具有1-6个碳原子的烷基，
R4为具有1-6个碳原子的烷基，
X为-(CH2)2-5-R8，其中，一个CH2基可以由O置换，或者为4-R8- 环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，
R8为COOH或COOA。
优选地，本发明涉及含有[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3- 丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸及其生理上可接受的 盐和/或溶剂化物和抗血栓形成剂的制剂。
除游离酸外，优选乙醇胺盐。
优选的抗血栓形成剂为维生素K拮抗剂、肝素化合物、血小板聚 集抑制剂、酶、因子Xa抑制剂、因子Vlla抑制剂和其他抗血栓形成 抑制剂。
优选的维生素K拮抗剂选自双香豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙 香豆素、醋硝香豆素、双香豆乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮、噻氯香豆 素。
优选的肝素化合物选自肝素、抗凝血酶III、达肝素、依诺肝素、 那曲肝素、帕肝素、瑞肝素、Danaparoid、亨托肝素、舒洛地特。
优选的血小板聚集抑制剂选自地他唑、氯克罗梦、Picotamide、 氯吡格雷、噻氯吡啶、乙酰水杨酸、双嘧达莫、卡巴匹林钙、依前 列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔单抗、Tirofiban、阿洛普令和 intrifiban。
优选的酶选自链激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、纤溶酶、 纤维蛋白酶、瑞替普酶和沙鲁卜酶。
此外，优选的抗血栓形成剂选自抑制血小板聚集的血小板糖蛋白 受体(IIb/IIIa)拮抗剂。例如，在EP 0 623 615 B1的2页或在EP 0 741 133 A2的2页第2行至4页第56行描述了优选的化合物。
例如，优选的因子Xa和Vlla抑制剂为
a)WO 9916751中描述的式I化合物 其中
R1为-C(＝NH)-NH2，它也可以由-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、 -OH或常用的氨基保护基一取代，或者为 或
R2为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、 NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，
R3为A、环烷基、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]n-O-Ar、-[C(R6)2]nHet或-C(R6)2＝C(R6)2-Ar，
R6为H、A或苄基，
X为空缺或为-CO-、-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)2-CO-、 -C(R6)2-C(R6)2-CO-、-C(R6)＝C(R6)-CO-、NR6CO-、 -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO-或-C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-，
Y为-C(R6)2-、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR6，
A为具有1-20个碳原子的烷基，其中，一个或两个CH2基可以 由O或S原子或由-CR6＝CR6-基置换和/或1-7个H原子由F置换，
Ar为未取代的或由A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、 NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、 S(O)nA或S(O)nAr一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为未取代的或由A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、 CON(R6)2、COR6，或S(O)nA一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Het为单环的或二环的、饱和的或不饱和的杂环系统，它包含一 个、两个、三个或四个相同的或不同的杂原子如氮、氧和硫，并且是 未取代的或由Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和 /或羰基氧一取代或多取代的，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2， 及其盐，
b)WO 9931092中描述的式I化合物 其中
R1为-C(＝NH)-NH2，它也可以由-COA、-CO-[C(R5)2]m-Ar、-COOA、 -OH或常用的氨基保护基一取代，或者为 或
R2为H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、 NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，
R3为R5或-[C(R5)2]m-COOR5，
R3和X一起选择性地为形成5元环的-CO-N-，其中R3为-C＝O并且 X为N，R4为A、环烷基、-[C(R5)2]mAr、-[C(R5)2]mHe或-CR5＝CR5-Ar，
R5为H、A或苄基，
X为O、NR5或CH2，
Y为O、NR5、N[C(R5)2]m-Ar、N[C(R5)2]m-Het、N[C(R5)2]m-COOR5、 N[C(R5)2]m-CON(R5)2、N[C(R5)2]m-CONR5Ar或N[C(R5)2]m-CONAr2，
W为键、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR5-，
A为具有1-20个碳原子的烷基，其中，一个或两个CH2基可以由 O或S原子或由-CR5＝CR5-基置换和/或1-7个H原子由F置换，
Ar为未取代的或由A、Ar′、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、 NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR5、CON(R5)2、CONHAr′、COR5、COAr′、 S(O)nA或S(O)nAr一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为未取代的或由R1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、 COOR5、CON(R5)2、COR5或S(O)nA一取代、二取代或三取代的苯基或萘 基，
Het为单环的或二环的、饱和的或不饱和的杂环系统，它包含一 个、两个、三个或四个相同的或不同的杂原子如氮、氧和硫，并且是 未取代的或由Hal、A、Ar′、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr′和/或羰基氧一取代或多取代的，
Hal为F、Cl、Br或I，
M为0、1、2、3或4，
n为0、1或2， 及其盐，
c)WO 9957096中描述的式I化合物 其中
R1和R4各彼此独立地为-C(＝NH)-NH2，它也可以由COA、 -CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OH或常用的氨基保护基一取代，或者为 NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、 或
R2、R3和R5各彼此独立地为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、 NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、 S(O)nAr、-O-[C(R6)2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O-[C(R6)2]m-CON(R6)2、 -[C(R6)2]p-CON(R6)2、-O-[C(R6)2]m-CONHAr或-[C(R6)2]p-CONHAr，
X为(R6)2]n-、-CR6＝CR6-、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n-、-COO-、 -OOC-、-CONR6-或-NR6CO-，
R6为H、A或苄基，
A为具有1-20个碳原子的烷基，其中，一个或两个CH2-可以由O或S原子或由-CR6＝CR6-基置换和/或1-7个H原子由F置换，
Ar为未取代的或由A、Ar′、OR6、OAr′、N(R6)2、NO2、CN、Hal、 NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、 COAr′、S(O)nA或S(O)nAr′一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为未取代的或由A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、 CON(R6)2、COR6或S(O)nA一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Hal为F、CI、Br或I，
N为0、1或2，
m为1或2，
p为1或2， 及其盐，
d)WO 0012479中描述的式I化合物 其中
R和R1各彼此独立地为H、A、-(CH2)m-R4、-(CH2)m-OA或-(CH2)m-Ar，
R2为Ar、 或
R3为Ar，
R4为CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2或C(＝NH)-NH2，
R5为未取代的或由-COA、-COOA、-OH或常用的氨基保护基一取代 的-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝O)-N＝C(NH2)2，或者为 或
R6为H、A或NH2，
Ar为未取代的或由A、具有3-6个碳原子的环烷基、OH、OA、Hal、 CN、NO2、CF3、NH2、NHA、NA2、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、SO2NH2、 SO2NHA、SO2NA2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHA、-(CH2)n-NA2、-O-(CH2)n-NH2、 -O-(CH2)n-NHA、-O-(CH2)n-NA2、-O-(CH2)m-O-或R5一取代、二取代或 三取代的苯基或萘基，
A为具有1-6个碳原子的烷基，
X为空缺或具有1-4个碳原子的亚烷基或羰基，
Y为空缺或NH、O或S，
Hal为F、Cl、Br或I，
m为0、1或2，
n为0、1、2或3，
及其盐，
e)WO 0020416中描述的式I化合物 其中
R为H、非支链的或支链的具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6 个碳原子的环烷基，
R1为Ar，
R2为Ar′，
R3为H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOA或CONH2，
Ar和Ar′各彼此独立地为未取代的或由R、OH、Hal、CN、NO2、
CF3、NH2、NHR、NR2、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、SO2NH2、 SO2NHR、SO2NR2、-CONHR、-CONR2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR、-(CH2)n-NR2、 -O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHR、-O-(CH2)n-NR2、R4或由-O-(CH2)m-O-一 取代、二取代或三取代的苯基、萘基或联苯基，
R4为未取代的或由-COR、-COOR、-OH或常用的氨基保护基一取 代的C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或C(＝O)-N＝C(NH2)2，或者为 或
A为具有1-4个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或1，
m为1或2，
n为0、1、2或3，
p为0或1， 及其盐，
f)WO 0040583中描述的式I化合物 其中
R为H、非支链的或支链的具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6 个碳原子的环烷基，
R1为Ar，
R2为Ar′，
R3为H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOA或CONH2，
Ar和Ar′各彼此独立地为未取代的或由R、OH、Hal、CN、NO2、
CF3、NH2、NHR、NR2、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、SO2NH2、 SO2NHR、SO2NR2、-CONHR、-CONR2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR、-(CH2)n-NR2、 -O-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NHR、-O-(CH2)n-NR2、R4或由-O-(CH2)m-O-一 取代、二取代或三取代的苯基、萘基或联苯基或者由NH2取代的异喹 啉基，
R4为未取代的或由-COR、-COOR、-OH或常用的氨基保护基一取 代的C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2或C(＝O)-N＝C(NH2)2，或者为 或
A为具有1-4个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或1，
m为1或2，
n为0或1， 及其盐和溶剂化物，
g)WO 0051989中描述的式I化合物 其中
R1和R2各彼此独立地为H、A、环烷基-[C(R7R7′)]n-或 Ar-[C(R7R7′)]n-，
R3和R4各彼此独立地为H、Ar、Het或R5，其中两个基团中至少 一个为R5，
R5为各自由-C(＝NH)-NH2、该基团也可以由-COA、 Ar-[C(R7R7′)]n-CO-、COOA、OH或常用的氨基保护基一取代，-NH-C(＝NH)-NH2、 -CO-N＝C(NH2)2、 或 取代的苯基、萘基或联苯基，另外可以为未取代的或由A、Ar′、Het、 R6、NR6R6′、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr′、NR6SO2A、NR6SO2Ar′、COOR6、 CO-NR6R6′、COR7、CO-Ar′、SO2NR6R6′、S(O)nAr′或S(O)nA一取代或二 取代的，
R6和R6′各彼此独立地为H、A、CR7R7′-Ar′或CR7R7′-Het，
R7和R7各彼此独立地为H或A，
X和Y各彼此独立地为(CR7R7′)n，
A为具有1-20个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基可以由O或S原子和/或由-CH＝CH-基置换和/或1-7个H原子可以由F置换，
Ar为未取代的或由A、Ar′、Het、OR6、NR6R6′、NO2、CN、Hal、 NR6COA、NR6COAr′、NR6SO2A、NR6SO2Ar′、COOR6、CO-NR6R6′，
CON6Ar′、COR7、COAr′、SO2NR6R6′、S(O)nAr′或S(O)nA一取代、 二取代或三取代的苯基、萘基或联苯基，
Ar′未取代的或由A、OR7、NR7R7′、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、 COOR7、CO-NR7R7′、COR7、SO2NR7R7′或S(O)nA一取代、二取代或三取代 的苯基或萘基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环，饱和、不饱 和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A、OR7、NR7R7′、NO2、CN、Hal、 NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CO-NR7R7′、COR7、SO2NR7R7′、S(O)nA和/或羰 基氧一取代、二取代或三取代的，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2， 及其生理上可耐受的盐和溶剂化物
h)式I化合物 其中
R为-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，它也可以由 OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nAA′、-COO(CH2)nNAA′、-OCOO(CH2)m-Het、 -COO(CH2)m-Het、-CO-CAA′-R3、-COO-CAA′-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr′或常用的氨基保护基一取代，或者为 或
R1为具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，其中，一个 或两个CH2基可以由O或S原子置换或者为Ar、Ar′或X，
R2为由S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA一取代 的苯基，
R3为-C(Hal)3、-O(C＝O)A或
Ar为未取代的或A、OA、NAA′、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、 CONAA′、S(O)pA或S(O)pNAA′一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为-(CH2)n-Ar，
A和A′各彼此独立地为H或具有1-20个碳原子的非支链的、支 链的或环状烷基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的单环或 二环，饱和、不饱和或分子杂环基，它可以是未取代的或由A取代的，
X为-(CH2)n-Y，
Y为COOA或
Hal为F、Cl、Br或I，
m为0或1，
n为1、2、3、4、5或6，
p为0、1或2， 及其生理上可耐受大盐和溶剂化物，
i)式I化合物 其中
R为-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，它也可以由 OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA′、-COO(CH2)nNAA′、-OCOO(CH2)m-Het、 -COO(CH2)m-Het、-CO-CAA′-R3、-COO-CAA′-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr′或常用的氨基保护基一取代，或者为 或
R1为具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，其中，一个 或两个CH2基可以由O或S原子置换，或者为Ar、Ar′或X，
R2为由S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA一取代 的苯基，
R3为-C(Hal)3、-O(C＝O)A或
Ar为未取代的或由A、OA、NAA′、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、 CONAA′、S(O)pA或S(O)pNAA′一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为-(CH2)n-Ar，
A和A′各彼此独立地为H或具有1-20个碳原子的烷基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的单环或 二环，饱和的、不饱和的或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A取 代的，
X为-(CH2)n-Y，
Y为COOA或
Hal为F、Cl、Br或I，
m为0或1，
n为1、2、3、4、5或6，
p为0、1或2， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
j)式I化合物 其中
R1为H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、 NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、 C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、 C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、 C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、 NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar， 或
R2、R2′和R2″各彼此独立地为H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、 CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、 NO2、SO2A、SO2NH2或SO2NHA，
R3和R4一起为N(CH2)p、CO(CH2)p、COO(CH2)n、COOCH(A)-、 COOCH(Ar)-、CONH(CH2)n、CH2CH(OR7)-(CH2)n-、CH2-O-(CH2)n、 CH2-S-(CH2)n、CA2-O-(CH2)n、CA2-S-(CH2)n、CHAr-S-(CH2)n、(CH2)2NHCH2或 (CH2)2-N(R8)-CH2，
R5、R5′、R5″、R5_和R5_′各彼此独立地为(CH2)n-COOH、 (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar、Ar、Py或R2，
R6为OH、A或Ar，
R7为H、A、Ar或Het，
R8为H、(CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar、 (CH2)m-COO-(CH2)n-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA、(CH2)m-CONA2、A、 COA、SO2A或SO3H，
R9为H、A或苄基，
U为CO或CH2，
V为NH或CO，
W为空缺或CO，
X为CH或N，
Y为空缺或者为CH2、CO或SO2，
A为具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，其中，一个或 两个CH2-基可以由O或S原子、-CH＝CH-或-C≡C-置换和/或1-7个H原子可以由F置换，
Ar为未取代的或由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、 SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、 COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar′、COO-(CH2)m-Het、CONH2、CONHA、CONA2、 CONHAr′、CHO、COA、COAr′、CH2Ar′、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、 (CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO-(CH2)mAr′、 (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA或 C(＝NH)NHCOOAr′一取代、二取代和三取代的苯基或萘基，
Ar′为未取代的或由A、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、 CON(R9)2、COR9，或S(O)2A一取代、二取代和三取代的苯基或萘基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的单环或 二环，饱和的、不饱和的或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A、CF3、 Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、 NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、 COOA、COO-(CH2)m-Ar′、CONH2、CONHA、COA、COAr′、CH2NH2、CH2NHA、 CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、 C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA、C(＝NH)COOAr′和 /或羰基氧一取代、二取代和三取代的，
Py为未取代的或由A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、 CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、 NO2、NH2、NHA或NA2一取代或多取代的2-、3-或4-吡啶基，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为1或2，
m为0、1或2，
p为2、3或4， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
k)式I化合物 其中
R1为H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、 NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2、 C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH-O-COHet)-NH2、 C(＝NH)-OA、C(＝NH)NHNH2、C(＝NH)NHNHA、C(＝NH)NH-COOA、 C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、C(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Het、 NH-C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COO-(CH2)m-Ar、 或
R2、R2′和R2″各彼此独立地为H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、 CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、 NO2、SO2A、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2，
R3为A、(CH2)n-Ar或(CH2)n-Het，
R4为A，
R3和R4一起为(CH2)p、(CH2)n-N(R8)-(CH2)2、 (CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-、(CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-、 (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-、(CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-、(CH2)2-O-(CH2)2、 (CH2)2-S(O)m-(CH2)2或
R、R5′、R5″、R5_和R5_′各彼此独立地为(CH2)n-COOH、 (CH2)nCOOA、(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、Ar、Py或R2，
R6为OH、A或Ar，
R7、R7′、R7″和R7_各彼此独立地为H、Hal、OH、OA、COOH、COOA、 COO(CH2)mAr、CONH2、CONHA或CONA2，R8为H、A、COA、COOA、 (CH2)n-COOH、(CH2)m-COOA、COO-(CH2)m-Ar、COO-(CH2)m-Het、 (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar、(CH2)n-COO-(CH2)m-Het、(CH2)m-CONH2、(CH2)m-CONHA、 (CH2)m-CONA2、SO2A或SO3H，
R9为H、A或苄基，
U为CO或CH2，
V为NH或CO，
W为空缺或CO，
X为CH或N，
Y为空缺或者为CH2、CO或SO2，
A为具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，其中一个或两 个CH2基可以由O或S原子、-CH＝CH-或-C≡C-置换和/或1-7个H原子 可以由F置换，
Ar为未取代的或由A、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、 SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、 COOH、COOA、COO-(CH2)m-Ar′、COO-(CH2)m-Het、CONH2、CONHA、CONA2、 CONHAr′、CHO、COA、COAr′、CH2Ar′、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、 (CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)nHCOO-(CH2)mAr′、 (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA或 C(＝NH)NHCOOAr′一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′未取代的或由A、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、 CON(R9)2、COR9，或S(O)2A一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的单环或 二环，饱和的、不饱和的或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A、CF3、 Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、 NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、 COOA、COO-(CH2)m-Ar′、CONH2、CONHA、COA、COAr′、CH2NH2、CH2NHA、 CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(＝NH)SA、C(＝NH)OA、 C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、C(＝NH)NHCOOA、C(＝NH)COOAr′和/或羰基氧 一取代、二取代、三取代或四取代的，
Py为未取代的或由A、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、 CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、 NO2、NH2、NHA或NA2取代的2-、3-或4-吡啶基，
Hal为F、Cl、Br或I，n为1或2，
m为0、1或2，
p为2、3、4或5， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
l)式1化合物 其中
R为CN、CH2NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2， 它也可以由Ar′、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、 -COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、 COSAr、COOAr、COOAr′、COA、COAr、COAr′或常用的氨基保护基一取 代，或者为 或
R1为R4、Ar、Ar′或X，
R2为由SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA一取代的苯基，
R3为CHal3，OCOA或
R4为具有1-20个碳原子的烷基，其中，一个或两个CH2基由O或 S原子和/或由-CH＝CH-基置换和/或另外的1-7个H原子由F置换，
A为H或具有1-20个碳原子的烷基，
A′为具有1-10个碳原子的烷基，
Ar为未取代的或由A′、OH、OA′、NH2、NHA′、NA′2、NO2、CF3、CN、 Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA′、CONA′2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、 SO2NHA′或SO2NA′2一取代、二取代或三取代的苯基或萘基
Ar′为(CH2)n-Ar，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环，饱和、不饱 和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A′、OA′、NH2、NHA′、NA′2、 NO2、CN、Hal、NHCOA′、NHSO2A′、COOA、CONH2、CONHA′、CONA′2、COA、 SO2NH2、SA′、SOA′、SO2A′和/或羰基氧一取代、二取代或三取代的，
X为(CH2)nY，
Y为COOA或
Hal为F、Cl、Br或I，
n为1、2、3、4、5或6，
m为0或1， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
m)式I化合物 其中
R为CH2NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，它 也可以是由OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA′、-COO(CH2)nNAA′、 -OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA′-R3、-COO-CAA′-R3、COOA、 COSA、COOAr、COOAr′或常用的氨基保护基一取代的，或者为 或
R1为具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，其中一个或 两个CH2基由O或S原子置换，或者为Ar、Ar′或X，
R2为由S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA一取代 的苯基，
R3为-C(Hal)3、-O(C＝O)A或
Ar为未取代的或由A、OA、NAA′、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、 CONAA′、S(O)pA或S(O)pNAA′一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为-(CH2)n-Ar，
A为H或具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的单环或 二环，饱和、不饱和或分子杂环基，它可以是未取代的或由A取代的，
X为-(CH2)n-，
Y为COOA或
Hal为F、Cl、Br或I，
m为0或1，
n为1、2、3、4、5或6，
p为0、1或2， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
n)式I化合物 其中
R1为苯基或萘基，各基团是由-C(＝NH)NH2、该基团也可以由-COA、 -CO-[C(R6)2-Ar′、-COOA、-OH或由常用的氨基保护基一取代， -NHC(＝NH)-NH2、 或 或 取代的并且可以是未取代的或由-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、 -NR5COA、-NR5COAr′、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar′、-COOR5、-CONR(R5)2、 -CONR5Ar′、-COR6、-COAr′或S(O)nA取代的；
R2为-N(R5)2、-NR5COA、-NR5COAr或-NR5COOR5；
R3和R4彼此独立地为-H、-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、 -NR5COA、-NR5COAr′、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar′、-COOR5、-CON(R5)2、 -CONR5Ar′、-COR6、-COAr′、-S(O)Ar′或S(O)nA；
R5为-H、-A、-C(R6R7)Ar′或-C(R6R7)Het；
R6和R7彼此独立地为-H、-A或-(CH2)-Ar′；
R8为H或A；
X为-O-、-NR5-、-CONR5-、-N(SO2Ar)-或-N(SO2Het)-；
W为-(CR6R7)n-、-OCR6R′-、1，3-亚苯基、1，3-亚苯基-C(R6)2-、1，4- 亚苯基或1，4-亚苯基-C(R6)2-；
V为-(C(R6)2)m-；
A为具有1-20个碳原子的烷基，其中，一个或两个CH2基可以由 O或S原子或由-CH＝CH-基置换，另外的1-7个H原子可以由F置换；
Ar为未取代的或由-A、-Ar′、-Het、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、 -Hal、-NR5COA、-NR5COAr、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar′、-COOR5、-CON(R5)2、 -CONR5Ar′、-COR6、-COAr′或-S(O)nA一取代、二取代或三取代的苯基 或萘基；
Ar′为未取代的或由-A、-OR6、-N(R6)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR6COA、 -NR6SO2A、-COOR6、-CON(R6)2、-COR6、-SO2NR6或-S(O)nA一取代、二 取代或三取代的苯基或萘基；
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的的单环 或二环，饱和、不饱和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由-A、-OR6、 -N(R6)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR6COA、-NR6SO2A、-COOR6、-CON(R6)2、 -COR6、-SO2NR6、-S(O)nA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代的，
Hal为-F、-Cl、-Br或-I；
l为0、1、2、3、4或5；
m为0或1；
n为0、1或2； 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
o)式I化合物 其中
R1为苯基或萘基，各基团是由-C(＝NH)NH2、该基团也可以由-COA、 -CO[C(R7)2]n-Ar′、-COOA、-OH或常用的氨基保护基一取代， -NHC(＝NH)-NH2、-CON＝C(NH2)2、 或 取代并且它们可以是未取代的或由-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、 -NR5COA、-NR5COAr′、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar′、-COOR5、-CON(R5)2、-COR7、 -COAr′或S(O)nA取代；
R2为-S(O)nA、-CF3、-COOR7或-OA；
R3和R4彼此独立地为-H、-A、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、-Hal、 -NR5COA、-NR5COAr′、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar′、-COOR5、-CON(R5)2、 -CONR5Ar′、-COR7、-COAr′或-S(O)nA；
R5和R6彼此独立地为-H、-A、-[C(R7R8)]nAr′或-[C(R′R′)]nHet；
R7和R8彼此独立地为-H或-A；
W为-[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]I-、-OC(R5R6CONR5[C(R5R6)]I-；
A为具有1-20个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基可以由O或S原子或-CH＝CH-基置换并且另外的1-7个H原子可以由-F置换；
Ar为未取代的或由-A、-Ar′、-Het、-OR5、-N(R5)2、-NO2、-CN、 -Hal、-NR5COA、-NR5COAr、-NR5SO2A、-NR5SO2Ar′、-COOR5、-CON(R5)2、 -CONR5Ar′、-COR7、-COAr′、-SO2NR5、-S(O)nAr′或-S(O)nA取代的苯 基或萘基；
Ar′为未取代的或由-A、-OR7、-N(R7)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR7COA、 -NR7SO2A、-COOR7、-CON(R7)2、-COR7、-SO2NR7或-S(O)nA取代的苯基或 萘基；
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的的单环 或二环，饱和、不饱和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由-A、-OR7、 -N(R7)2、-NO2、-CN、-Hal、-NR7COA、-NR7SO2A、-COOR7、-CON(R7)2、 -COR7、-SO2NR7、-S(O)nA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代的；
Hat为-F、-Cl、-Br或-I；
l为0或1；
m为1或2；
n为0、1或2； 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
p)式I化合物 其中
R1为H、Cl、F、OH、OA、O-(CH2)n-Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、 NH-(CH2)n-Ar、CN、CONH2、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]NH2、C[NH]NHA、C[NH]NOH、 C[NH]NOA、C[NH]NOCOA、C[NH]NOCOAr、C[NH]OA、C[NH]NHNH2、 C[NH]NHNHA、C[NH]NHCOOA、C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar、 C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het、NHC[NH]NH2、NHC[NH]NHCOOA、 NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar或Q1，
R2为H或一个或多个A、CF3、Br、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、 CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NHSO2A、OH、OA、OCF3、 NO2、SO2A、SO2NH2或SO2NHA，
R3为H、COH、COA、COCF3、COOA或SO2A
R4为H、A、-(CH2)n-Ar、-(CH2)n-Het、-(CH2)m-COOR7、 -(CH2)mCONHR7、-(CH2)n-S(O)mA、-(CH2)o-NH2、-(CH2)o-NHCOOA、-(CH2)o-NHCOA、 -(CH2)o-NHAr、-(CH2)o-NHC[NH]NH2、-(CH2)o-(C[A]OH)-A、-(CH2)o-OH、 -(CH2)o-OA、-(CH2)o-OAr、-(CH2)o-OHet、-(CH2)o-OCOOA、-(CH2)o-OCOA、 -(CH2)o-OCOAr、Ar或Het，
R5为-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-COOA、-(CH2)n-COO(CH2)nAr、Ar、Py 或R2，
R6为OH、A或Ar，
R7为H、A、Ar或Het，
U为CO或CH2，
V为NH、CO或O，
W为键或CO，
X为CH或N，
Y为键或CH2、CO或SO2，
n为1或2，
m为0、1或2，
o为1、2、3、4或5，
p为2、3或4，
A为具有1-20个碳原子的烷基(直链、支链或环状的)，其中一个 或两个CH2基可以由O或S原子或由-CH＝CH-基或-C≡C-基置换并且另 外的1-7个H原子可以由-F置换原子，
Ar为未取代的或由A、CF3、Hal、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、 SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、 COOH、COOA、COO(CH2)m-Ar、COO-(CH2)m-Het CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr、 COA、COAr、CH2Ar、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NHA、-(CH2)m-NA2、-(CH2)m-NHCHO 、-(CH2)m-NHCOA、-(CH2)m-NHCOOA-(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr、 -(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het、-(CH2)m-Hal、-(CH2)m-Het、NO2、CN、CSNH2、 C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOA或C[NH]NHCOOAr一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的的单环 或二环，饱和、不饱和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A、CF3、 Hal、OH、OA、SO2A、SO2-(CH2)m-Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、 NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO-[CH2]m-Ar、 CONH2、CONHA、COA、COAr、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、 NO2、CN、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOA、 C[NH]NHCOOAr和/或羰基氧一取代、二取代或三取代的；
Py为未取代的或由A、Hal、CN、CONH2， CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、 CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHA或NA2一取代或多取 代的2-、3-和/或4-吡啶基，
Hal为F、Cl、Br或I， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
q)式I化合物 其中
R1为-(CH2)n-NH2、-CON＝C(NH2)2、-NHC(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2， 它们也可以由-OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nN(A)2、-OCOO(CH2)m-Het、 -CO-C(A)2-R5、-COOA、-COSA、-COOAr、-COOAr′或 或 一取代，
R2为H或COOA，
R3为具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，其中一个或 两个CH2基可以由O或S原子置换，或者为Ar、Ar′、X或Hal，
R4为由S(O)kA、S(O)kNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA一取代 的苯基，
R5为-CHal3、-O(C＝O)A或
Ar为未取代的或由A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CN、Hal、 NHCOA、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、S(O)nA、S(O)nNH2、S(O)nNHA或 S(O)nNA2一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为-(CH2)n-Ar，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的的单环 或二环，饱和、不饱和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A取代 的，
A为H或具有1-20个碳原子的非支链、支链或环烷基，
X为-(CH2)n-Y，
Y为COOA，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为1、2、3、4、5或6，
m为0或1，
k为0、1或2，
l为0、1、2、3或4， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
r)式I化合物 其中
-D＝E-为-N＝C(NH2)-或-C(NH2)＝N-，
R1和R2彼此独立地为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、 NR6COAr′、NR6SO2A、NR6SO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar′、COR7、COAr′和S(O)nA，
R3为SO2(NR6)2、S(O)nA、CF3、COOR6、OA或CN，
R4和R5彼此独立地为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、 NR6COAr′、NR6SO2A、NR6SO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar′、COR7、COAr′或S(O)nA，
R6为H、A、[C(R7)2]nAr′或[C(R7)2]nHet，
R7为H或A，
W为CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l-、-NR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l-、 -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]l-或-OC(R6)2CONR6[C(R6)2]l-，
A为具有1-20个碳原子的烷基，其中，一个或两个CH2基可以由 O或S原子或由-CH＝CH-基置换并且另外的1-7个H原子可以由-F置 换原子，
Ar为未取代的或由A、Ar′、Het、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、 NR6COAr′、NR6SO2A、NR6SO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar′、COR7、COAr′、 SO2NR6、S(O)nAr′或S(O)nA一取代、二取代或三取代的苯基或萘基，
Ar′为未取代的或由A、OR7、N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、 COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7或S(O)nA一取代、二取代或三取代的 苯基或萘基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的的单环 或二环，饱和、不饱和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由A、OR7、 N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7、 S(O)nA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代的，
Hal为F、Cl、Br或I，m
n为0、1或2，
m为1或2，
l为0或1， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物，
s)式I化合物 其中
D为未取代的或由Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2一取代或多取代的苯基或吡啶基，
R1为H、Ar、Het、环烷基或A，它也可以由OR2、SR2、N(R2)2，Ar、 Het、环烷基、CN、COOR2或CON(R2)2取代，
R2为H或A，
E为亚苯基，它可以由Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2一取代或多取代，或者为-1，4-二基，
W为Ar、Het或N(R2)2，并且如果E＝-1，4-二基，W为R2或 环烷基，
X为NH或O，
A为具有1-10个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基可以由O或S原子和/或由-CH＝CH-基置换和/或另外的1-7个H原子可以由F置换，
Ar为未取代的或由Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、 NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3H或S(O)mA一取代、二取代或三 取代的苯基，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子，通过N或C结合的的单环 或二环，饱和、不饱和或芳族杂环基，它可以是未取代的或由Hal、A、 OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、 SO3H或S(O)mA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代的，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0或1，
m为0、1或2， 及其生理上可接受的盐或溶剂化物。
例如，其他优选的因子Xa抑制剂是下列文献中所描述的化合物：
a)在WO 97/30971中，第4页，第5行至第13页，第19行；
b)在EP 0 921 116 A1中，第2页，第1行至第51行；
c)在EP 0 540 051 B1中，第2页，第41行至第3页，第14 行；
d)在EP 0 798 295 A1中，第69页，第10行至第71页、第53 行；
其他优选的化合物选自去纤苷(去纤苷)、Desirudin或重组水蛭 素(Lepirudin)。
优选地，本发明涉及包含[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3- 丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸及其生理上可接受的 盐和/或溶剂化物和钙拮抗剂的制剂。
除游离酸外，优选乙醇胺盐。
优选提供的钙拮抗剂选自选择性和非选择性钙拮抗剂。
优选提供的选择性钙拮抗剂选自二氢吡啶衍生物、苯基烷基胺衍 生物、苯并硫氮杂_衍生物和其他选择性钙拮抗剂。
优选地，二氢吡啶衍生物选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、 尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼地平、拉西地平、 尼伐地平、美尼地平、巴尼地平、乐卡地平。
优选地，苯基烷基胺衍生物选自维拉帕米、加洛帕米。
优选地，苯并硫氮杂_衍生物选自地尔硫_。
优选地，其他选择性钙拮抗剂选自咪拉地尔。
优选地，非选择性钙拮抗剂选自芬地林、苄昔地尔、利多氟嗪、哌 克昔林。
优选地，本发明涉及包含[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3- 丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸及其生理上可接受的 盐和/或溶剂化物和前列腺素或前列腺素衍生物的制剂。
除游离酸外，优选乙醇胺盐。
优选提供的前列腺素或前列腺素衍生物选自PGE0、PGA1、PGB1、 PGF1a、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、19-羟基-PGA2、19- 羟基-PGB2、PGE3、PGF3a、前列地尔(PGE1)、地诺前列腺素(PGF2)、地 诺前列酮(PGE2)、依前列醇钠(PG12；前列腺环素钠)、吉美前列素、伊 洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、甲基前列腺素、地 诺前列素Thromethamin，Lipoprost，甲烯前列素和噻前列素。
特别优选提供的前列腺素或前列腺素衍生物选自前列地尔 (PGE1)、地诺前列腺素(PGF2)、地诺前列酮(PGE2)，依前列醇钠(PGI2； 前列腺环素钠)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列 醇、硫前列酮、甲基前列腺素、地诺前列素Thromethamin、Lipoprost、 甲烯前列素和噻前列素。
特别优选提供PGE1或前列腺环素，特别优选前列腺环素。
另外，式I化合物及其制备它们的起始物通过已知的方法，如文 献(例如标准著作Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有 机化学方法]，Georg-Thieme-VeRlag、Stuttgart)所述制备，更准确 地说，在已知的和适用于所述反应的条件下制备。也可以使用已知的、 但本文没有更详细提到的变体制备。
在时II或III化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有所述含义，特 别是优选的所述含义。
如果L是反应性酯化OH基，优选地，它是具有1-6个碳原子的 烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有1-6个碳原子的芳基磺酰氧 基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，此外也优选2-萘基磺酰氧基)。
优选地，式I化合物会通过将式II化合物与式III化合物反应 获得。
如果需要，起始物也可以现场制备，即通过不将它们从反应混合 物中分离，但立即将他们进一步转化为式I化合物进行。
另一方面，可以分步进行反应。
式II和式III起始化合物通常是已知的。如果它们不是已知的， 它们可以通过已知的方法制备。式II化合物会通过文献中已知的方 法制备，例如从4-氨基-3-烷氧基羰基吡唑开始，通过用腈环化和接 下来将环化产物与磷酰氯反应制备(类似于Houben Weyl E9b/2)。
更详细地说，式II化合物与式III化合物的反应在惰性溶剂存 在或不存在下，在大约-20-大约150℃优选20-100℃下进行。
优选地加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐 或碳酸氢盐或者其他碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的弱酸盐， 或者加入有机碱如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或者过量的胺组分。
适宜的惰性溶剂的实例为烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯化烃如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇 如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、异丙 醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇一甲醚或乙二醇一 乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰 胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙 腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯 如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
此外，例如可通过水解酯或氰基得到COOH基，将式I化合物中 的基团X转化为另一基团X。
例如，酯基可在水、水/THF或水/二噁烷中，在0-100℃的温度 下皂化。例如，羧酸可用亚硫酰氯转化为相应羧酸的酰氯，并且这些 酰氯可转化为羧酸的酰胺。用已知的方法从中消除水后得到腈。
式I酸可利用碱，例如通过将等量的所述酸与所述碱在惰性溶剂 如乙醇中反应，然后蒸发转化为有关的酸加成盐。尤其，适用于该反 应的碱为那些提供生理上可接受盐的碱。
因此，式I酸可利用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳 酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为 相应的铵盐。尤其，可提供生理上可接受盐的有机碱，例如乙醇胺也 适用于该反应。
另一方面，式I碱可利用酸，例如通过将等量的所述碱与所述酸 在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发转化为有关的酸加成盐。尤其， 适用于该反应的酸是那些提供生理上可接受盐的酸。因此，可利用无 机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨 基磺酸，有机酸，特别是脂族酸、脂环酸、芳脂酸、芳酸或杂环一碱 或多碱羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基 乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、 苹果酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺 酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘基一磺酸和 萘基二磺酸，或十二烷基硫酸。生理上不可接受酸的盐，例如 盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
此外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或一种其生理上 可接受的盐和至少一种抗血栓形成剂、钙拮抗剂和至少一种前列腺素 和前列腺素衍生物，并且包含一种或多种赋型剂和/或助剂的药物制 剂。
尤其，所述制剂通过非化学方法制备。将活性组分与至少一种固 体、液体和/或半液体赋型剂或助剂一起转化为适宜的剂量形式。
这些制剂可用作人或兽医用药物。适宜的赋型剂是适用于肠道(例 如口服)，非肠道或局部给药并且不与新化合物反应的有机或无机物 质，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三硝酸 酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。 尤其，适用于口服给药的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗 粒剂、糖浆剂、果汁或滴剂，适用于直肠给药的的是栓剂，适用于非 肠道给药的是溶液剂，优选油溶液或水溶液，此外包括悬浮液、乳剂 或移植物，并且适用于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。新化合物 也可以冷冻干燥并且例如，所得到的冷冻干燥产物也可以用于制备注 射剂。所述制剂可以灭菌和/或包含助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂 和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着剂和调味 剂和/或许多其他活性组分，例如一种或多种维生素。此外，它们可 以以鼻喷雾剂形式给药
通常优选以每剂量单位大约1-500mg，特别是5-100mg的剂量给 予所述物质。每日剂量优选大约为0.02-10mg/kg体重。然而，各病 人的具体剂量依赖于各种因素，例如依赖于所使用具体化合物的功 效，依赖于年龄、体重、一般健康状况、性别，依赖于饮食，依赖于 给药时间和方法，依赖于排泄速度、合并用药物和所特定疾病的 严重性。口服给药是优选的。
因此，本发明也涉及利用所述药物制剂来制备心绞痛、高血 压、肺高压、充血性心衰(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、 右心功能不全、动脉粥样硬化、心血管狭窄性疾病、外周血管疾病、 中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、青光眼、应 激性肠综合征、肿瘤、肾功能不全、肝硬变和男性性功能障碍的药物。
本发明尤其涉及利用本发明药物制剂来制备肺高压、充血性 心衰(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的药 物。
优选地，联合给予新药物制剂的组分。然而，它们也可以同时或 相继单独给予。
本发明也涉及一种成套的药盒，它包括独立包装的
(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐和
(b)有效量的抗血栓形成剂。
所述成套的药盒包括适宜的容器如药盒、独立的药瓶、药袋或安 瓿。例如所述成套的药盒包括各含有效量[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺 盐和抗血栓形成剂的溶解形式或冻干形式的独立安瓿。
此外，本发明涉及利用[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3- 丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐来制备 肺高压、充血性心衰(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病(Cor pulmonale)和/或右心功能不全的药物。
本发明也涉及一种成套的药盒，它包含独立包装的
(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐和
(b)有效量的钙拮抗剂。
所述成套的药盒包括适宜的容器如药盒、独立的药瓶、药袋或安 瓿。例如所述成套的药盒包括各含有效量[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺 盐和钙拮抗剂的溶解形式或冻干形式的独立安瓿。
此外，本发明涉及利用[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3- 丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐来制备 肺高压、充血性心衰(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右 心功能不全的药物。
本发明也涉及一种成套的药盒，它包含独立包装的
(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐和
(b)有效量的前列腺素和前列腺素衍生物。
所述成套的药盒包括适宜的容器如药盒、独立的药瓶、药袋或安 瓿。例如所述成套的药盒包括各含有效量[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺 盐和前列腺素或前列腺素衍生物的溶解形式或冻干形式的独立安瓿。
上下文中所有温度都以℃表示。在下列实例中，“常规处理”是 指如果需要加入水，如果需要根据终产物的组成将pH调至2-10，混 合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离两相，有机相用硫酸钠干燥并 蒸发，产物通过在硅胶上谱层析和/或通过结晶进行纯化。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1
在碳酸钾存在下，将3g 3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯和1.9g 3-氯-4-甲氧基苄基胺(″A″)在50 ml二甲基甲酰胺(DMF)中，在60℃下搅拌12小时。过滤后除去溶剂 并将混合物进行常规处理，得到4.6g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯的无油 状物。
″A″与2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙 酸甲酯类似的反应得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯。
3，4-甲二氧基苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯类似的反应得到3-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯。
″A″与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁 酸甲酯类似的反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
3，4-甲二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯类似的反应得到4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
″A″与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊 酸甲酯类似的反应得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
3，4-甲二氧基苄基胺与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯类似的反应得到5-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
″A″与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚 酸甲酯类似的反应得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
3，4-甲二氧基苄基胺与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯类似的反应得到7-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨 基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
″A″与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基) 环己-1-基]-乙酸甲酯类似的反应得到2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基 氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己基-1-基}- 乙酸甲酯。
3，4-甲二氧基苄基胺与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]-嘧啶-5-基)环己-1-基]-乙酸甲酯类似的反应得到2-{4-[7- (3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基]-环己基-1-基}-乙酸甲酯。
苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基] 丙酸甲酯类似的反应得到3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯；
与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲 酯得到4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基]-丁酸甲酯；
与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲 酯得到5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基]-戊酸甲酯。
″A″与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环 己烷羧酸甲酯类似的反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲 基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸甲酯和
3，4-甲二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]环己烷羧酸甲酯的反应的得到4-[7-(3，4-甲二氧基苄基 氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸甲 酯。
实施例2
将4.3g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡 唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯溶解在30ml四氢呋喃(THF)中， 加入10ml 10％NaOH，混合物在60℃下搅拌8小时。加入10％HCl后，分离沉淀的结晶丙从甲醇中重结晶，得到3.7g 3-[7-(3-氯-4- 甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙 酸，m.p.178℃。
与等量氢氧化钾的甲醇溶液一起蒸发得到该酸钾盐的无定形粉 末。
实施例1中所列出的酯的类似反应得到化合物
2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-乙酸，
3-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-丙酸，
4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.152℃；
4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.172℃；
5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.159℃；
5-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-戊酸，乙醇胺盐，m.p.160℃；
7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-庚酸，
7-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-庚酸，
2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-环己基-1-基}-乙酸，
2-{4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-环己基-1-基}-乙酸，
3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙 酸，
4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁 酸，
5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊 酸，m.p.185℃；
4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，
4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-环己烷羧酸。
类似的反应得到化合物
5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，环己基胺盐，m.p.148℃；
4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.176℃；
4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.187℃；
4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.206℃；
4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.177℃；
4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁 酸，m.p.208℃；
4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.250℃；
4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.225℃；
4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁 酸，m.p.201℃；
5-[7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-戊酸，m.p.160℃；
5-[7-(3-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-戊酸，m.p.141℃；
5-[7-(4-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶- 5-基]-戊酸，m.p.148℃；
5-[7-(3-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶- 5-基]-戊酸，m.p.151℃；
实施例3
将1.8g 4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]- 苯基羧酸甲酯(″B″)和1.5g 3-氯-4甲氧基苄基胺在20ml N-甲基吡 咯烷酮中，在110℃下搅拌4小时。冷却后，将反应混合物进行常规 处理，得到2.2g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯。
类似于实施例2，1.2g所述酯得到1.0g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基 苄基氨基1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸乙醇 胺盐，m.p.139℃。
类似于实施例1，″B″和3，4-甲二氧基苄基胺得到4-[7-(3，4-甲 二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲 酸甲酯，酯水解得到4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基- 1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸。
类似的反应得到化合物
4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸葡糖胺盐，m.p.114℃，和
4-[7-(3，4-甲二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
实施例4
将1当量3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡 唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸和1.2当量亚硫酰氯在二氯甲烷中搅拌 2小时。除去溶剂得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰氯。
将产物转移到氨水中，将该混合物搅拌1小时并进行常规处理， 得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰胺。
实施例5
将1当量DMF和1当量草酰氯在0℃下溶解在乙腈中，然后加入 1当量3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰胺。将该混合物搅拌1小时。常规处理后得 到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-。
实施例6
类似于实施例1、2和3，将相应的氯-嘧啶衍生物与3，4-乙二氧 基苄基胺反应得到下列羧酸
4-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-丁酸，
3-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-丙酸，
5-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-戊酸，
7-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-庚酸，
2-{4-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-环己基-1-基}-乙酸，
4-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，
4-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-苯甲酸，
4-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-苯甲酸，
4-[7-(3，4-乙二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3，4-二氯苄基胺类似的反应得到下列化合物
4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-丁酸，m.p.209℃；
3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]丙酸，
5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-戊酸，
7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-庚酸，
2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基]-环己基-1-基}-乙酸，
4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-环己烷羧酸，
4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-苯甲酸，
4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-5-基]-苯基乙酸。
与3-氯-4-乙氧基苄基胺类似的反应得到下列化合物
4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-丁酸，
3-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-丙酸，
5-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-戊酸，
7-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-庚酸，
2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-环己基-1-基}-乙酸，
4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，
4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，
4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3- d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄基胺类似的反应得到下列化合物
4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，
3-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，
5-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，
7-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，
2-{4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-环己基-1-基}-乙酸，
4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷羧酸，
4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，
4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
实施例7
类似于实施例1和2得到化合物
[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸乙醇胺盐，m.p.138℃。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射剂小瓶
将100g式I活性组分、100g抗血栓形成剂和5g磷酸氢二钠在 3L双蒸馏水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移到注 射剂小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥丙在无菌条件下密封。各注射剂 小瓶中包含5mg各活性组分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性组分、20g抗血栓形成剂与100g大豆卵磷脂 和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模子中并冷却。各栓剂包含20mg 各活性组分。
实施例C：溶液剂
将1g式I活性组分、1g抗血栓形成剂、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备成溶液。将pH 调至6.8并将溶液加至1L和通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的 形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性组分和500mg抗血栓形成剂与99.5g凡士 林在无菌条件下混和。
实施例E：片剂
将1kg式I活性组分、1kg抗血栓形成剂、4kg乳糖、1.2kg 马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方 法压片得到片剂，由此得到的各片剂包含10mg各活性组分。
实施例F：包衣片
类似于实施例E压片，接下来按照常规方法用包衣剂蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性组分和2kg抗血栓形成剂按照常规方法填充到 硬胶囊中，由此得到的胶囊剂包含20mg各活性组分。
实施例H：安瓿
将1kg式I活性组分和1kg抗血栓形成剂在60L双蒸馏水中 的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条 件下密封。各安瓿包含10mg各活性组分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式I活性组分和14g抗血栓形成剂溶解在10L等渗NaCl溶液中，并将该溶液用泵装置转移到通过商业渠道获得的喷雾剂容器 中。该溶液可喷雾到口或鼻中。每喷(大约0.1ml)相当于大约0.14mg 各活性组分的剂量。 实施例A′：注射剂小瓶
将100g式I活性组分、100g钙拮抗剂和5g磷酸氢二钠在3L 双蒸馏水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移到注射剂 小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。各注射剂小瓶 包含5mg各活性组分。
实施例B′：栓剂
将20g式I活性组分、20g抗血栓形成剂与100g大豆卵磷脂 和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模子中并冷却。各栓剂包含20mg 各活性组分。
实施例C′：溶液剂
将1g式I活性组分、1g钙拮抗剂、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备成溶液。将pH 调至6.8并将溶液加至1L和通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的 形式使用。
实施例D′：软膏剂
将500mg式I活性组分和500mg钙拮抗剂与99.5g凡士林在 无菌条件下混和。
实施例E′：片剂
将1kg式I活性组分、1kg钙拮抗剂、4kg乳糖、1.2kg马铃 薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压 片得到片剂，由此得到的各片剂包含10mg各活性组分。
实施例F′：包衣片
类似于实施例E压片，接下来按照常规方法用包衣剂蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料包衣。
实施例G′：胶囊剂
将2kg式I活性组分和2kg钙拮抗剂按照常规方法填充到硬胶 囊中，由此得到的胶囊剂包含20mg各活性组分。
实施例H′：安瓿
将1kg式I活性组分和1kg钙拮抗剂在60L双蒸馏水中的溶 液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下 密封。各安瓿包含10mg各活性组分。 实施例I′：吸入喷雾剂
将14g式I活性组分和14g钙拮抗剂溶解在10L等渗NaCl溶 液中，并将该溶液用泵装置转移到通过商业渠道获得的喷雾剂容器 中。该溶液可喷雾到口或鼻中。每喷(大约0.1ml)相当于大约0.14mg 各活性组分的剂量。 实施例A″：注射剂小瓶
将100g式I活性组分、100g前列腺素或前列腺素衍生物和5g 磷酸氢二钠在3L双蒸馏水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过 滤，转移到注射剂小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密 封。各注射剂小瓶包含5mg各活性组分。
实施例B″：栓剂
将20g式I活性组分、20g前列腺素或前列腺素衍生物与100g 大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模子中并冷却。各 栓剂包含20mg各活性组分。
实施例C″：溶液剂
将1g式I活性组分、1g前列腺素或前列腺素衍生物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸 馏水中制备成溶液。将pH调至6.8并将溶液加至1L和通过照射灭菌。 该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D″：软膏剂
将500mg式I活性组分和500mg前列腺素或前列腺素衍生物与 99.5g凡士林在无菌条件下混和。
实施例E″：片剂
将1kg式I活性组分、1kg前列腺素或前列腺素衍生物、4kg 乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合 物按照常规方法压片得到片剂，由此得到的各片剂包含10mg各活性 组分。
实施例F″：包衣片
类似于实施例E压片，接下来按照常规方法用包衣剂蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料包衣。
实施例G″：胶囊剂
将2kg式I活性组分和2kg前列腺素或前列腺素衍生物按照常 规方法填充到硬胶囊中，由此得到的胶囊剂包含20mg各活性组分。 实施例H″：安瓿
将1kg式I活性组分和1kg前列腺素或前列腺素衍生物在60L 双蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥 并在无菌条件下密封。各安瓿包含10mg各活性组分。 实施例I″：吸入喷雾剂
将14g式I活性组分和14g前列腺素或前列腺素衍生物溶解在 10L等渗NaCl溶液中，并将该溶液用泵装置转移到通过商业渠道获得 的喷雾剂容器中。该溶液可喷雾到口或鼻中。每喷(大约0.1ml)相当 于大约0.14mg各活性组分的剂量。
本文发布于:2024-09-24 21:25:04，感谢您对本站的认可！
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