醇

醇

本发明涉及式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物 其中 R¹、R²分别独立地为芳基或Het， 芳基是未取代或者被卤素、CN、A、OA或OH单取代、二取代或三取代 的苯基， Het是单核或二核不饱和杂环系，所述杂环系未取代或者被卤素、 CN、A、OA或OH单取代、二取代或三取代，并且含有1、2或3个相同或 不同的杂原子例如氮、氧和硫， A是具有1-6个碳原子的烷基， 卤素是F、l、Br或I。

本发明是基于发现了具有有价值的性质的新化合物，特别是可用 于制备药物的新化合物的目的。

现已发现，式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物具有有价值的 药理性质和良好的耐受性，因为它们对中枢神经系统有作用。本发明 化合物对5-HT_2A受体有强亲和力；它们还表现出5-HT_2A受体拮抗活性。

也表现出5-HT_2A拮抗作用的其它化合物描述在例如EP 0320983或 WO 99/11641中。1-苯基乙基-4-甲醇衍生物描述在EP 0208235 和EP 0531410中。

为了体外检测对5-HT_2A受体的亲和力，可使用例如下述测试(实施 例A1)。将5-HT_2A受体暴露于[³H]酮林(Ketanserin)(已知对该受体 有亲和力的一种物质)和测试化合物。[³H]酮林对受体结合的下降是 测试物对5-HT_2A受体亲和力的指示。检测是按照类似于J.E.Leysen 等人在分子药理学(Molecular Pharmacology)，1982，21：301- 314中描述的方法或EP 0320983中描述的方法进行的。

本发明化合物对5-HT_2A受体有亲和力的实验证据已通过用一些式I 代表性化合物进行如上所述的体外实验得到了证实。药理测试数据总 结在实施例A1的表A中。作为比较，其中还列出了公开在EP 0531410 中的(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)-乙基]-4- 甲醇。

本发明化合物作为5-HT_2A受体拮抗剂的效力可按照类似于W. Feniuk等人，5-羟胺引起的血管收缩，在《5-羟胺的外周作用》， ed.Fozard JR，Oxford University Press，New York，1989， p.110的方法在体外测定。因此，5-羟胺引起的大鼠尾动脉收缩是 通过5-HT_2A受体介导的。对于测试系统，在器官浴中用氧饱和溶液灌 注由腹侧大鼠尾动脉制备的血管环。通过提高溶液中5-羟胺的浓 度，获得了对累积浓度的5-HT地反应。然后向器官浴中加入适当浓度 的测试化合物，测定关于5-HT的另一个浓度曲线。将5-HT诱导的浓度 曲线移至较高5-HT浓度所需的测试化合物强度是体外5-HT_2A受体拮抗 活性的度量指标。

5-HT_2A受体活性可按照类似于M.D.Serdar等人，精神药理学 (Psychopharmacology)，1996，128：198-205的方法在体内测 定。

血清素-2(5-HT₂)激动剂例如1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2- 氨基丙烷(DOI)在多种动物例如小鼠或大鼠中引起刻板行为模式，例 如头部颤搐和抓耳朵(N.A.Darmani等人，药理生化行为 (Pharmacol.Biochem.Behav.)1989，36：901-906；N.A. Darmani等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1990，37：95-99； N.A.Darmani等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1994，48： 383-396；D.L.Willins和H.Y.Meltzer，药理实验杂志(J. Pharmacol.Exp.Ther.)，1997，282：699-706)。5-HT_2A拮抗 剂选择性地防止了头部颤搐反应，但是抓耳朵对5-HT_2C拮抗剂敏感 (N.A.Darmani等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1990，37： 95-99；N.A.Darmani和C.F.Gerdes，Pharmacol.Biochem. Behav.1995，50：545-550；D.L.Willins和H.Y.Meltzer，J. Pharmacol.Exp.Ther.，1997，282：699-706)。

使用在小鼠中DOI诱导的头部颤搐以测试具有5-HT_2A拮抗活性的化 合物。给雄性大鼠口服施用测试化合物。30分钟后，腹膜内施用3 mg/kg DOI。观察动物15分钟，并记录头部颤搐的次数。与从仅施用 DOI的动物观察到的头部颤搐次数进行比较，然后将测试化合物的体内 拮抗作用进行定量处理。

令人惊奇的是，与现有技术化合物相比，口服施用的本发明化合 物引起了改善的对该行为的抑制作用。药理测试数据总结在实施例A2 的表B中。作为比较，其中还列出了公开在EP 0531410中的(+)-α- (2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)-乙基]-4-甲醇。

测试结果表明，与现有技术化合物相比，本发明化合物具有意料 不到的改善的生物利用度。

因此，式I化合物既适于在兽医中也适于在人类医疗中中枢神 经系统功能疾病以及炎症。它们可用于预防和控制脑梗死(脑中风)后 遗症例如中风和脑缺血，精神抑制药的锥体束外副作用，以及帕 金森氏病，急性和根据征候阿尔茨海默氏病，以及肌萎缩性 侧索硬化。它们还适于作为剂以脑和脊髓创伤。特别是，它 们适于用作焦虑抑制药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药、抗高 血压药和/或用于有效强迫性行为(着迷强迫性障碍，OCD)、焦虑 状态、恐慌发作、精神病、精神分裂症、厌食、妄想强迫观念、广场 恐怖症、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、迟发型运动障碍、学 习障碍、与年龄有关的记忆障碍、饮食障碍例如食欲过盛、药物滥用 和/或性功能障碍。

此外，它们适于内分泌疾病例如血促性腺激素过多、血管痉 挛、高血压和胃肠道疾病。

它们还适于心血管疾病以及在WO 99/11641第2页第24-30 行中描述的锥体束外症状。

本发明化合物还适于降低眼内压力和青光眼。它们还适于在 动物肿用于预防或给药ergovaline的中毒症状。

本发明的化合物还适用于心血管系统病症(WO 99/11641， 第3页，第14-15行)。

本发明化合物还可以与其它活性化合物联合使用来精神分裂 症。可能的其它活性化合物是在WO 99/11641第13页第20-26行中提 及的化合物。

本发明化合物还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。

本发明涉及式I醇及其生理可接受酸加成盐。本发明还涉及这 些化合物的溶剂化物例如水合物或醇化物。

本发明涉及式I化合物以及制备权利要求1的式I化合物的方法。

制备权利要求1的式I化合物的方法的特征在于， a)将式II化合物

              R¹-CH₂-CH₂-L                  II 其中L是Cl、Br、I或游离或反应性官能修饰的OH， 且R¹具有在权利要求1中指出的含义， 与式III化合物反应 其中R²和A具有在权利要求1中指出的含义， 或者 b)将式IV化合物 其中R¹和R²具有在权利要求1中指出的含义， 与式V化合物进行格式反应

                    R-X-A         V 其中R是碘或溴，X是Mg，且A具有在权利要求1中指出的含义， 或者 c)通过用溶剂分解或氢解剂处理来将其从一种它的官能衍生物上释放 出来， 或者 d)通过用酸处理将所获得的式I碱转化成一种其盐。

本发明还涉及用作药物的权利要求1的式I化合物及其生理可接受 盐和溶剂化物。

本发明特别涉及用作具有5-HT_2A受体拮抗作用的药物的权利要求1 的式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物。

本发明还涉及式I化合物及其对映体和其盐。

对于出现多次的基团例如A或卤素，它们的含义是彼此独立的。

基团A是烷基，并具有1-6个、优选1、2、3或4个、特别是1或2 个碳原子。因此，烷基特别是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、仲丁基或叔丁基，乙基戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-， 1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基 戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或 2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或 1，2，2-三甲基丙基。A还是指完全或部分氟化或氯化的烷基，例如三 氟甲基或五氟乙基。

A非常特别优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

OA优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。

芳基是未取代的、优选单取代的苯基，特定优选为苯基，邻-， 间-或对-甲苯基，邻-，间-或对-乙基苯基，邻-，间-或对-丙基苯 基，邻-，间-或对-异丙基苯基，邻-，间-或对-叔丁基苯基，邻-， 间-或对-三氟甲基苯基，邻-，间-或对-羟基苯基，邻-，间-或对-三 氟甲氧基-苯基，邻-，间-或对-氰基苯基，邻-，间-或对-甲氧基苯 基，邻-，间-或对-乙氧基苯基，邻-，间-或对-羟基苯基，邻-，间- 或对-氟苯基，邻-，间-或对-溴苯基，邻-，间-或对-氯苯基，邻-， 间-或对-二氟甲氧基-苯基，邻-，间-或对-氟甲氧基-苯基，还优选 为2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-，2，4-， 2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-， 3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-，2-氯-4-甲基-，2-氯-5-甲 基-，2-氯-6-甲基-，2-甲基-3-氯-，2-甲基-4-氯-，2-甲基-5- 氯-，2-甲基-6-氯-，3-氯-4-甲基-，3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯 苯基，2-溴-3-甲基-，2-溴-4-甲基-，2-溴-5-甲基-，2-溴-6-甲 基-，2-甲基-3-溴-，2-甲基-4-溴-，2-甲基-5-溴-，2-甲基-6- 溴-，3-溴-4-甲基-，3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2，5-或 3，4-二甲氧基苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5- 三氯苯基，2，4，6-三叔丁基苯基，还优选为3，5-二三氟甲基苯基， 2，5-二甲基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，2-氟-5-或4-氟-3-三氟甲 基苯基，4-氯-2-或4-氯-3-三氟甲基-，2-氯-4-或2-氯-5-三氟甲基 苯基，4-溴-2-或4-溴-3-三氟甲基苯基，对-碘苯基，2，5-二甲氧 基-4-硝基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4- 溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧 基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异 丙基苯基。

Het优选为2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基， 1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-恶唑 基，3-，4-或5-异恶唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑 基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，还优选为1，2，3- 三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑 基，1，2，3-恶二唑-4-或-5-基，1，2，4-恶二唑-3-或-5-基，1，3，4- 噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4- 或-5-基，2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基，2-，3-或4-4-H-噻喃 基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-6-或7-苯并呋喃基， 2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6- 或7-吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或 7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并恶唑基，苯并[1，3]二氧杂 环戊烯-4-或-5-基，苯并[1，4]二氧杂环己烷-5-或-6-基，3-，4-， 5-，6-或7-苯并异恶唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-， 4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯-2，1，3-恶二唑 基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-， 7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-， 6-，7-或8-喹唑啉基。

Het非常特别优选为2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，4-或5-噻唑 基，4-吡啶基，其是未取代或被卤素或A取代。

R¹特别优选为例如2，3-二甲氧基苯基，2-，3-或4-氟苯基， 2，4-二氯苯基，2，3-，2，4-，3，4-或2，6-二氟苯基，2-或4-三氟甲 基苯基，2-，3-或4-甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯 基，3-氟-5-三氟甲基苯基，4-氟-6-三氟甲基苯基，3-氟-4-三氟甲 基苯基，2-氟-6-三氟甲基苯基，4-氰基苯基，噻吩-2-或3-基，5- 氯-噻吩-2-基，5-甲基噻吩-2-基，2，5-二氯噻吩-3-基，2-氯-3-甲 基噻吩-5-基，2-溴噻吩-5-基，2-氯-5-甲基噻吩-4-基，2-甲氧基 噻吩-5-基，2-或4-甲基噻唑-4-或5-基、和吡啶-4-基。

R²非常特别优选为苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基， 4-三氟甲基苯基，噻吩-2-基，5-氯噻吩-2-基，2，5-二氯噻吩-3-基 或苯并二氧杂环己烷-5-或6-基。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有一种上述优选 含义的式I化合物。一些优选组的化合物可用下述亚式Ia-Ig表示， 这些亚式相当于式I化合物，并且没有更详细地指出的基团具有在式I 中指出的含义，其中 在Ia中 R¹是Het； 在Ib中， R¹是Het， R²是芳基； 在Ic中， R¹是Het或芳基， R²是芳基， Het是单核或二核不饱和杂环系，所述杂环系未取代或者被卤素、OA或A单取代或二取代，并且含有1或2个相同或不同的杂原子例如氮、氧 和硫； 在Id中， R¹是Het或芳基， R²是芳基， Het是单核或二核不饱和杂环系，所述杂环系未取代或者被卤素、OA或A单取代或二取代，并且含有1或2个相同或不同的杂原子例如氮、氧 和硫； 芳基是未取代或被卤素、A、CN、OA或OH单取代、二取代或三取代的 苯基； 在Ie中， R¹是Het或芳基， R²是Het或芳基， Het是未取代或被卤素、OA或A单取代或二取代的噻吩基、噻唑基、吡 啶基或苯并[1，4]二氧杂环己烷基， 芳基是未取代或被卤素、A、CN、OA或OH单取代、二取代或三取代的 苯基； 在If中 R¹是Het或芳基， R²是芳基， Het是未取代或被卤素、OA或A单取代或二取代的噻吩基、噻唑基、或 苯并[1，4]二氧杂环己烷基， 芳基是未取代或被Hal或CF₃单取代、二取代或三取代的苯基； 在Ig中， R¹是Het， R²是芳基， Het是未取代或被卤素、OA或A单取代或二取代的噻吩基、噻唑基、或 苯并[1，4]二氧杂环己烷基， 芳基是未取代或被Hal或CF₃单取代、二取代或三取代的苯基。

式I的化合物及其制备原料是通过自身已知的方法制得的，例如在 文献中描述的方法(例如标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag， Stuttgart；有机反应(Organic Reactions)，John Wiley & Sons，Inc.，New York)，即在已知、且适于所述反应的反应条件下 进行。还可以使用自身已知的、但是在本文中没有更详细描述的方法 变型。

如果需要的话，本发明方法所用的原料也可以在原位形成，这样 不用将其从反应混合物中分离出来，但是立即进一步反应以生成式I化 合物。另一方面，可以逐步进行反应。

在式II化合物中，基团L优选为Cl或Br；然而，其也可以是I、OH或优选为反应性官能修饰的OH，特别是具有1-6个碳原子的烷基磺酰 氧基(例如甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(例如 苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)或三氟甲氧基、 烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基、以及苯氧基。

式I化合物可优选通过将式II化合物与式III化合物反应来获得。

式II和III原料一般是已知的；未知的式II和III化合物可易于通 过类似于制备已知化合物的方法制得。

化合物II和III的反应是依据用于将胺烷基化或酰化的方法例如 文献中的已知方法进行的。然而，还可以在惰性溶剂存在下将化合物 反应。合适的溶剂有例如烃，例如苯、甲苯、二甲苯；酮例如丙酮、 丁酮；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚例如四氢呋喃(THF) 或二氧杂环己烷；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮； 腈例如乙腈，以及如果适当的话这些溶剂彼此的混合物或与水的混合 物。加入酸结合剂或有机碱或过量式II衍生物可能是有利的，酸 结合剂有例如碱金属或碱土金属氢氧化物，碱金属或碱土金属优选 钾、钠或钙的碳酸盐或碳酸氢盐或其它弱酸盐，有机碱可能是例如三 乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。根据所用的条件，反应时间可以为 几分钟-14天；反应温度约为0-150℃、优选为20-130℃。

式I化合物还可以通过将式IV化合物与式V化合物反应来获得。

式IV和V原料一般是已知的；未知的式IV和V化合物可易于通过类 似于制备已知化合物的方法制得。

化合物IV与V的反应是依据关于格式反应的方法例如文献中的已 知方法进行的。

式I化合物还可以通过经由溶剂分解、特别是水解或经由氢解将其 从它们的官能衍生物上释放出来而获得。

用于溶剂分解或氢解的优选原料是其中含有相应的保护羟基以代 替一个或多个游离羟基的化合物。

携带羟基保护基以代替羟基上的H原子的化合物，例如含有R″O- 苯基(其中R″是羟基保护基)以代替羟基的式I化合物是优选的。

术语“羟基保护基”通常是已知的，并且是指适于保护羟基不受 化学反应的影响、但是当在分子其它位点进行的所需化学反应完成后 易于除去的基团。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰基、芳 基、芳烷氧基甲基或芳烷基。术语“酰基”应该作与本发明方法有关 的最广义的理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺 酸的酰基，特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。 这类酰基的实例有链烷酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基 例如苯基乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰 基例如POA；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯 乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基例如CBZ(“苄氧 羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基。

羟基保护基的性质和大小并不重要，只要其在所需化学反应或反 应顺序之后能被除去即可；具有1-20个、优选1-10个碳原子的基团 是优选的。羟基保护基的实例特别是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯 磺酰基、叔丁基和乙酰基，苄基和叔丁基是特别优选的。

根据所用保护基的性质，将式I化合物从其官能衍生物上释放出来 的反应是这样进行的：例如使用强酸，方便起见使用TFA或高氯酸，但 是也可以使用其它无机强酸例如盐酸或硫酸，有机强羧酸例如三氯乙 酸或磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸。可以存在另外的惰性溶剂，但不 总是必需的。合适的惰性溶剂优选为有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚 例如四氢呋喃或二氧杂环己烷，酰胺例如DMF，卤代烃例如二氯甲烷， 醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外，上述溶剂的混合物也是 合适的。TFA优选以过量使用、并不加入另外的溶剂，高氯酸优选以乙 酸与70％强度高氯酸的9∶1混合物的形式使用。方便起见，用于裂解 的反应温度为约0-约50℃；该反应优选在15-30℃(室温)进行。

可氢解除去的保护基(例如CBZ或苄基)可通过例如在催化剂(例如 方便起见在载体例如碳上的贵金属催化剂如钯)存在下用氢处理来除 去。对于氢解，合适的溶剂是上述溶剂，特别是醇例如甲醇或乙醇或 酰胺例如DMF。该氢解一般是在约0-100℃以及约1-200巴压力下、 优选在20-30℃和1-10巴压力下进行。CBZ基团的氢解是例如使用5 -10％Pd/C在甲醇中，或使用甲酸铵(代替氢气)和Pd/C在甲醇 /DMF中于20-30℃进行。

各成分一般是已知的，或者可通过如上所述的已知方法制得。

式I碱可用酸转化成相应的酸加成盐。对于该反应，合适的酸是能 生成生理可接受盐的酸。因此，可使用无机酸例如硫酸、氢卤酸如盐 酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，以及有机酸，具体 来说是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或 硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀 酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水 杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、 甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、 萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。

如果分子中不存在任何其它酸性基团，在需要时，可通过用强碱 例如氢氧化钠或氢氧化钾、或碳酸钠或碳酸钾处理来将式I游离碱从其 盐中释放出来。当式I化合物具有酸性基团例如酚羟基时，还可以通过 用碱处理来成盐。合适的碱有碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物， 或伯、仲或叔胺形式的有机碱。

由于其分子结构，本发明式I化合物可能是手性的，并因此可以存 在两种对映形式。所以本发明化合物可以以外消旋或旋光形式存在。

因为本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药理活性可能不 同，所以可能需要使用对映体。在这些情况下，可通过本领域技术人 员已知的化学或物理手段将终产物或甚至是中间体拆分成对映体形式 的化合物，或者甚至以这样的形式在合成中使用。

对于外消旋胺，通过与旋光拆分剂反应从混合物中形成非对映异 构体。合适的拆分剂是例如旋光酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰 基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当N-保护 的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种旋光 樟脑磺酸。借助于旋光拆分剂(例如连接在硅胶上的二硝基苯甲酰基 苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它糖衍生物或手性衍生化的异丁烯酸 酯聚合物)用谱法分离对映体也是有利的。对于此，合适的洗脱剂 是例如己烷/异丙醇/乙腈，其比例为例如82∶15∶3。

然而，在特定条件下，还可以在合成期间使用已通过一种上述方 法制得的相应的对映纯中间体。对于这种情况，手性在进一步的合成 期间得以保持。

与非生理可接受酸形成的盐例如盐可用于分离和/或纯化式 I化合物。

本发明还涉及具有5-HT_2A受体拮抗作用并可用于下述疾病的 本发明药物：精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病、记忆障碍、帕 金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、 饮食障碍例如食欲过盛、神经性食欲缺乏、经前期综合征和/或强迫性 行为(着迷强迫性障碍，OCD)。

本发明还涉及药物制剂，其中包含至少一种本发明药物和如果适 当的话载体和/或赋形剂，以及如果适当的话，其它活性化合物。

对于这种情况，可将药物与至少一种固体、液体和/或半固体载体 或赋形剂以及如果适当的话一种或多种其它活性化合物制成合适的剂 型。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制 备具有5-HT_2A受体拮抗作用的药物中的应用。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理可接受盐和溶剂化物在制 备具有5-HT_2A受体拮抗作用并用于下述疾病的药物中的应用：精 神病、精神分裂症、抑郁症、神经病、记忆障碍、帕金森氏病、肌萎 缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、饮食障碍例如食 欲过盛、神经性食欲缺乏、经前期综合征和/或强迫性行为(着迷强迫 性障碍，OCD)。

药物制剂可作为药物用于人类医疗和兽医中。合适的载体是适于 经肠(例如口服)或非胃肠道给药或局部施用、并不与本发明新化合 物反应的有机物或无机物，例如水、植物油、苄基醇、聚乙二醇、明 胶、糖例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。片剂、包衣片 剂、胶囊、糖浆剂、悬浮液、滴剂或栓剂可特别用于经肠给药，溶液 优选油或水溶液以及悬浮液、乳液或植入剂可用于非胃肠道给药，膏 剂、霜剂或粉剂可用于局部施用。还可以将本发明新化合物冷冻干 燥，并使用所得冻干物来例如制备注射剂。

上述制剂可灭菌和/或可含有赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂 和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂 和/或香料。如果需要的话，本发明药物制剂还可以含有一种或多种其 它活性化合物例如一种或多种维生素。

本发明化合物一般以类似于已知制剂的方式给药，优选以约0.1 -500mg、特别是5-300mg/剂量单位的剂量给药。日剂量优选为 约0.01-250mg/kg、特别是0.02-100mg/kg体重。

然而，对于每一患者，具体剂量取决于所用特定化合物的效力、 年龄、体重、一般健康状况、饮食、给药时间和途径、分泌速度、药 物组合、以及所的特定疾病的严重程度。口服给药是优选的。

在上下文中，所有温度都是指℃。在下述实施例中，“常规后处 理”是指：如果需要的话除去溶剂，如果需要的话加入水，如果需要 的话，根据终产物的构成将混合物的pH调节至2-10，并用乙酸乙酯 或二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并通 过硅胶谱和/或通过结晶来纯化残余物。

实施例A1 制备5-HT_2A受体的悬浮液：

将Frontal大鼠的皮层在冰冷的缓冲液中均化。将该均化物在4℃ 以50000×离心10分钟。将离心团重悬在2.5ml冰冷的tris缓冲液 中，加入10ml缓冲液，并如上所述离心。然后将离心团重悬在缓冲 液中，稀释成含有60mg物质/ml的均化物。将0.1ml该悬浮液、100 μl 5nM[³H]酮林溶液、100μl测试化合物溶液(浓度为10^-5- 10^-10mol/升)加到培养管中，并缓冲液补至1ml。将培养管在37℃ 培养15分钟。通过将培养管浸在冰浴中来终止培养后，经由玻璃滤器 将该冷悬浮液真空过滤。将滤液用5ml冷缓冲液洗涤3次，然后转移 到闪烁管中。在8ml Triton×闪烁器液体中通过液体闪烁分光光度法 分析滤器。

一些代表性式I化合物的5-HT_2A受体结合测试结果列在下表A中。 列出结合测试的IC₅₀值。 表A 代表性式I化合物的IC₅₀值(有50％放射配体被从结合位点置换出来时 的浓度mol/l)。 A＝CH₃(如果没有指出)

R ¹ R ² 盐 外消旋 (Rac)/对映 体(+)或(-) 熔点[℃] IC ₅₀

5-氯噻吩-2-基 4-氟苯基 HCl rac 210-211 6.9E-10

5-氯噻吩-2-基 // HCl (+) 210-211 1.1E-09

噻吩-2-基 4-氟苯基 HCl rac 222-223 6.0E-09

4-氟苯基 4-氟苯基 碱 rac 122-123 1.3E-09

// // HCl (-) 185-186 5.7E-08

// // HCl (+) 187-188 3.5E-10

噻吩-3-基 4-氟苯基 碱 rac 94-95 2.2E-09

// // HCl (-) 2.5E-07

// // HCl (+) 3.3E-09

5-氯噻吩-2-基* // HCl rac 209-211 3.2E-08

2-甲基噻唑-4- 基 // 碱 (-) 97-99 6.6E-08

5-氯噻吩-2-基 2，4-二氟苯基 HCl (+) 181-183 5.5E-09

4-氟苯基 // HCl rac 220-222 7.0E-10

// // HCl (-) 212-214 2.2E-08

// // HCl (+) 211-212 7.2E-10

5-甲基噻吩-2- 基 4-氟苯基 碱 rac 89 8.9E-10

2，4-二氯苯基 // 碱 rac 102-103 2.0E-09

4-吡啶基 // HCl rac 77-78 2.2E-07

2，5-二氯噻吩- 3-基 // HCl rac 72.5 2.2E-09

2-氯-3-甲基噻 吩-5-基 // HCl rac 171-174 4.2E-09

5-溴噻吩-2-基 // HCl rac 186-188 3.9E-09 2，4-二氟苯基 // HCl rac 195-197 8.3E-10 // // HCl (-) 202-204 4.0E-08 // // HCl (+) 204-206 2.9E-09 2-氯-5-甲基-噻 吩-4基 HCl rac 105 4.1E-09 5-甲氧基噻吩- 2-基 // HCl rac 174-175 2.1E-08 4-三氟甲基苯基 // HCl，水 合物 rac 69-72 3.2E-08 5-氯噻吩-2-基 4-三氟甲基苯 基 HCl rac 196-198 8.6E-09 2-甲苯基 // HCl rac 250-253 1.4E-09 4-氰基苯基 4-氟苯基 HCl rac 227-228 2.7E-8 4-氟苯基 2，3-二甲氧基 苯基 HI rac 199-200 1.1E-08 5-氯噻吩-2-基 苯基 HI rac 177-178 8.3E-10 4-氟苯基 苯基 HI rac 205-207 6.8E-10 4-氟苯基 5-氯噻吩-2-基 碱 rac 159-160 7.5E-10 5-氯噻吩-2-基 4-氯苯基 HCl rac 192-193 2.6E-09 4-氟苯基 4-氯苯基 HCl rac 201-203 1.3E-09 4-氟苯基 苯并[1，4]二氧 杂环己烷-5-基 HCl rac 209-212 3.7E-09 EP 0531410的对 比物 4-氟苯基*** 2，3-二甲氧基 苯基 1-5E-10

实施例A2 表B 一些代表性式I化合物引起的行为抑制(小鼠的头部颤搐)(DOI拮抗作 用) A＝CH₃(如果没有指出)

R ¹ R ² 盐 外消旋 (Rac)/对映 体(+)或(-) 熔点[℃] 抑制[％]

5-氯噻吩-2-基 4-氟苯基 HCl rac 210-211

// // HCl (+) 210-211 21

// // HCl (-) 210-211

4-氟苯基 2，4-二氟苯基 HCl (+) 211-212

2，4-二氟苯基 4-氟苯基 HCl (-) 204-206

4-氟苯基 苯基 HI rac 205-207

4-氟苯基 5-氯噻吩-2-基 rac 159-160 26

5-氯噻吩-2-基 4-氯苯基 HCl rac 192-193 28

4-氟苯基 4-氯苯基 HCl rac 201-203 96

4-氟苯基 苯并[1，4]二氧杂 环己烷-5-基 HCl rac 209-212 9

4-氟苯基 4-三氟甲基苯基 HCl rac 182-183 61

EP 0531410的 对比物

4-氟苯基*** 2，3-二甲氧基苯基 0

经过口服施用，本发明化合物表现出改善的抑制DOI引起的行为 的作用。这表明与现有技术化合物相比，本发明化合物的生物利用度 具有意料不到的改善。

实施例B1

将0.88g 2-氯-5-(2-氯乙基)-噻吩在10ml乙腈中的溶液用 1.3g 1-(4-氟苯基)-1--4-基-乙醇盐酸盐和0.82g碳酸氢钠 处理，并在80℃搅拌8小时。常规后处理后，获得了1.3g 1-{1-[2- (5-氯-噻吩-2-基)乙基]-4-基}-1-(4-氟-苯基)乙醇。将该残余 物溶解在丙酮中，用乙醚/HCl处理，结晶后获得了盐酸盐，熔点210 -211℃。

分离外消旋体，获得了两种对映体 (+)-1-{1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-4-基}-1-(4-氟-苯基) 乙醇，盐酸盐，在甲醇中的比旋度：+10.2° (-)-1-{1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-4-基}-1-(4-氟-苯基) 乙醇，盐酸盐，熔点210-211℃，在甲醇中的比旋度：-10.6°

以类似方法制得了下述化合物 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-基}-1-(4-氟-苯基)乙醇，熔点 122-123℃ (+)-1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-基}-1-(4-氟-苯基)乙醇， 盐酸盐，熔点187-188℃，在甲醇中的比旋度：+10.3°； (-)-1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-基}-1-(4-氟-苯基)乙醇， 盐酸盐，熔点185-186℃，在甲醇中的比旋度：-10.6°； 1-{1-[2-(噻吩-2-基)乙基]-4-基}-1-(4-氟-苯基)乙醇，盐酸 盐，熔点222-223℃； 以及在下表1中列出的式I化合物 A＝CH₃(如果没有指出) 表1

R ¹ R ² 盐 外消旋(Rac)/对 映体(+)或(-) 在甲醇中 的旋光度 熔点[℃]

噻吩-3-基 4-氟苯基 rac 94-95

// // HCl (-) -12.0

// // HCl (+) +11.1

5-氯噻吩-2-基* // HCl rac 209-211

5-氯噻吩-2-基** // 碱 rac 122-124

2-甲基噻唑-4-基 // 碱 rac 97-99

5-氯噻吩-2-基 2，4-二氟苯基 HCl rac 181-183

4-氟苯基 // HCl rac 220-222

// // HCl (-) 212-214

// // HCl (+) 211-212

5-甲基噻吩-2-基 4-氟苯基 碱 rac 89

4-甲基噻唑-5-基 // 草酸盐 水合物 rac 141-142

2，4-二氯苯基 // 碱 rac 102-103

4-吡啶基 // 碱 rac 77-78

2，5-二氯噻吩-3-基 // HCl rac 72.5

2-氯-3-甲基噻吩-5- 基 // HCl rac 171-174

5-溴噻吩-2-基 // HCl rac 186-188

2，4-二氟苯基 // HCl rac 195-197

// // HCl (-) 202-204

// // HCl (+) 204-206

2-氯-5-甲基噻吩-4- 基 // HCl rac 105

5-甲氧基噻吩-2-基 // HCl rac 174-175

4-三氟甲基苯基 // HCl 水合物 rac 69-72

5-氯噻吩-2-基 4-三氟甲基苯 基 HCl rac 196-198

4-氟苯基 // HCl rac 182-183

2-氟苯基 4-氟苯基 HCl rac 227-230

2-三氟甲基苯基 // HCl rac 207-210

2-甲苯基 // HCl rac 250-253

2，6-二氟苯基 // HCl rac 194-197

3，4-二氟苯基 // HCl rac 204-206

2，3-二氟苯基 // HCl rac 245-246

3-氟苯基 // HCl rac 240-241

2-氯-6-氟苯基 // HCl rac 192-195

2-氟-4-三氟甲基苯基 // HCl rac 212-214

3-氟-5-三氟甲基苯基 // HCl rac 227-229

4-氟-2-三氟甲基苯基 // HCl rac 180

3-氟-4-三氟甲基苯基 // HCl rac 181-183

2-氟-6-三氟甲基苯基 // HCl rac 199-201

2-氟苯基 2，4-二氟苯基 HCl rac 235-237

4-氰基苯基 4-氟苯基 HCl rac 227-228

在用氮气吹扫的装置中，将100mg Mg加到5ml无水乙醚中，并 在搅拌下滴加0.25ml在5ml无水乙醚中的溶液。20分钟后， 滴加0.75g{1-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]-4-基}-(4-氟苯 基)甲酮在10ml THF中的溶液。然后将该混合物搅拌1小时，常规后 处理后，获得了0.36g 1-{1-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]- 4-基}-1-(4-氟-苯基)乙醇氢碘酸盐，熔点199-200℃。

以类似方法制得了下述化合物 1-{1-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-4-基}-1-苯基乙醇，氢碘酸 盐，熔点177-178℃ 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-基}-1-苯基乙醇，氢碘酸盐，熔 点205-207℃ 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-基}-1-(5-氯噻吩-2-基)-乙醇， 熔点159-160℃， 1-{1-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-4-基}-1-(4-氯苯基)乙醇， 盐酸盐，192-193℃， 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-基-1-(4-氯苯基)乙醇，盐酸盐， 201-203℃， 1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-基}-1-(苯并[1，4]二氧杂环己 烷-5-基)乙醇，盐酸盐，209-212℃。

下述实施例涉及药物制剂：

实施例A：瓶装注射剂

使用2N盐酸将100g式I活性化合物与5g磷酸氢二钠在3升双重蒸 馏水中的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，填充到注射瓶中，冷冻干燥 并无菌密封。每个注射瓶含有5mg活性化合物。

实施例B：栓剂

将20g式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油熔 化，倒入模子中并冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。

实施例C：溶液

由1g式I活性化合物、9.38g NaH₂PO₄×2H₂O、28.48g NaH₂PO₄×12H₂O和0.1g苯扎氯铵和940ml双重蒸馏水制备溶液。将 其调节至pH6.8，补足至1升，并通过放射灭菌。该溶液可以以滴眼 剂形式使用。

实施例D：软膏剂

将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑 石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片，每片含有10 mg活性化合物。

实施例F：包衣片剂

按照类似于实施例E的方法压片，然后用由蔗糖、土豆淀粉、滑石 粉、西黄蓍胶和着剂组成的包衣材料以常规方式包衣。

实施例G：胶囊

以常规方式将2kg式I活性化合物填充到硬明胶胶囊中，这样每 粒胶囊含有20mg活性化合物。

实施例H：安瓿剂

将1kg式I活性化合物在60升双重蒸馏水中溶液填充到安瓿中， 在无菌条件下冷冻干燥，并无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合 物。