用于进展型形式的多发性硬化症的克拉屈滨疗法

用于进展型形式的多发性硬化症的克拉屈滨疗法

技术领域

本发明涉及包含克拉屈滨(Cladribine)的特定口服剂量、特定口服剂型和/或特定口服给药法的用途，其用于进展型形式的多发性硬化症（Progressive form ofmultiple sclerosis），特别是原发性进展型多发性硬化症和/或继发性进展型多发性硬化症。

背景技术

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是人的中枢神经系统的众所周知的慢性炎性脱髓鞘病。该疾病的发作通常发生在20岁至40岁期间。受影响的女性通常是男性的大约两倍。

随着时间经过，MS可引起各种神经失能累积。MS中的临床失能被推定为是反复炎性损伤以及后续髓鞘和轴突损失的结果，引起组织萎缩。

MS通常显现为身体症状(复发和失能进展)、中枢神经系统(Central NervousSystem，CNS)炎症、脑萎缩和认知障碍。呈现症状包括局灶性感觉缺陷（focal sensorydeficit）、局灶性虚弱（focal weakness）、视觉问题、不平衡性和疲乏。可能发生性障碍和括约肌功能障碍。大约一半患有MS的患者可能经历认知障碍或抑郁症。

通常将MS视为多期疾病，且临床静止周期(缓解期)发生在加重之间。缓解期长短不一且可能持续数年，但罕见地是永久性的。

该疾病的四个病程通常区分为：复发性缓解型(relapsing-remitting，RR)多发性硬化症、继发性进展型(secondary progressive，SP)多发性硬化症、原发性进展型(primary progressive，PP)多发性硬化症、和进展性复发型(progressive relapsing，PR)多发性硬化症。

多于80%的患有MS的患者将最初显示具有神经症状临床加重的RR病程，随后是可能完全或可能不完全的恢复(Lublin和Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911)。

在RRMS期间，失能累积由自复发的不完全恢复引起。大约一半患有RRMS的患者在疾病发作之后10年切换为进展型病程，称为SPMS。在SP阶段期间，失能的恶化不仅由加重之后的剩余症状的累积引起，而且还由恶化之间的潜伏进展引起(上述Lublin和Reingold)。10%的MS患者患有PPMS，其特征在于来自疾病发作的症状的潜伏进展。少于5%的患者患有PRMS，且通常被认为具有与PPMS相同的预后。据表明，不同致病性机制可能涉及不同患者亚组，且对疾病分类具有广泛影响(Lassmann等人，2001， Trends Mol. Med., 7， 115-121；Lucchinetti等人， Curr. Opin. Neurol.， 2001, 14, 259-269)。

MS发作由CNS功能障碍的第一神经症状的发生定义。脑脊髓液(cerebrospinalfluid，CSF)分析和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的进步已简化诊断过程，且便于早期诊断(Noseworthy等人, The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952)。国际MS诊断小组发布便于MS诊断且包括MRI以及临床和准临床诊断方法的修订标准(Mc Donald等人，2001, Ann. Neurol., 50:121-127)。

MS的当前药物是疾病修饰，即修饰MS的病程，调节或抑制免疫系统。过去已存在多种经FDA批准的用于RRMS的免疫调节剂，包括以下：三种β干扰素(Betaseron®，Berlex；Avonex®，Biogen；Rebif®，Serono)和醋酸格拉替雷(Glatimarer Acetate)(Copaxone®，Amgen)。还存在一种FDA批准的用于恶化MS的免疫抑制药物，米托蒽醌(Mitoxantrone) (Novantrone®，Amgen)。尽管未经FDA批准，但几种其它免疫抑制剂也在使用中。然而，同时所谓的疾病修饰药物(Disease Modifying Drug，DMD)或疾病修饰剂/(Disease Modifying Therapeutics/Therapy，DMT)的库包含以下：

干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)，

干扰素β-1b、β干扰素-1b (例如，Betaferon®、Extavia®)，

聚乙二醇化干扰素β 1a (例如，Plegridy®)，

阿仑单抗(Alemtuzumab) (例如，Lemtrada®)，

达利珠单抗(Daclizumab) (例如，Zinbryta®)，

富马酸二甲酯(例如，Tecfidera®)，

芬戈莫德(Fingolimod) (例如，Gilenya®)，

醋酸格拉替雷(例如，Copaxone®)，

那他珠单抗(Natalizumab) (例如，Tysabri®)，和

特立氟胺(Teriflunomide) (例如，Aubagio®)。

此类剂的最新添加是克拉屈滨片剂(Mavenclad®)，由EMA在2017年8月批准用于具有高疾病活性的患者的复发性缓解型多发性硬化症。

然而，所有那些剂仅由卫生监管部门(诸如FDA、EMA)批准用于复发性缓解型多发性硬化症(RRMS)，然而，其均未经批准用于进展型形式的多发性硬化症，包括(但不限于)原发性进展型多发性硬化症(PPMS)和继发性进展型多发性硬化症(SPMS)。

事实上，迄今为止仅存在一种经批准用于PPMS的剂：奥克珠单抗(Ocrelizumab) (Ocrevus®)，但迄今在该适应症中最多获得中度关注和成功。PPMS的其它临床研究并未到达有意义的临床终点，所述PPMS的其它临床研究例如PROMISE研究(采用醋酸格拉替雷作为研究药物)、OLYMPUS研究(采用利妥昔单抗(rituximab)作为研究药物)和INFORMS研究(采用芬戈莫德作为研究药物)。然而，在鉴别为早期继发性进展型多发性硬化症患者的患者子集中见到极小临床活性。

有趣地，该所谓的早期继发性进展型多发性硬化症(Early SecondaryProgressive Multiple Sclerosis，ESPMS)是标记复发性缓解型形式的MS与进展型形式的MS之间的某种过渡状态的某种形式的多发性硬化症。此形式使纯的复发性缓解型形式的MS和进展型形式的MS两者的极为不同方面以及极为不同机制相结合。

因此，不希望受理论所束缚，据信在使用除了奥克珠单抗之外的DMD (即原先批准用于RRMS的DMD)的所有上述所提到的PPMS试验中见到的极小功效或极小临床效果仅基于简单机制：经历被批准用于RRMS的DMD的所述极小或适度功效的所有患者实际上是处于在复发性缓解型形式的MS与进展型形式的MS之间的过渡状态的患者，该过渡状态包括ESPMS，其中RRMS方面和机制被排他性（部分），对SPMS或PPMS的进展型方面和机制及其对患者的总体状态的贡献不具有任何效果或功效。因此，上述所讨论的采用被批准用于RRMS的DMD的试验的极不令人满意的结果清楚地表明，在一方面作为复发性缓解型形式的原因的机制和在另一方面作为进展型形式的原因的机制极为不同，且那些被批准用于RRMS的DMD是不可及的。

基于上述内容，显然存在对在进展型形式的MS领域中有效的剂的高而未被满足的医学需求。

基于本文中所详细讨论的新的和出人意料地有利的临床结果，不希望受理论所束缚，据信本文中所描述的包含活性成分克拉屈滨（最近被批准用于具有高疾病活性的患者的RRMS）的特定口服剂量、特定口服剂型和/或特定口服给药法在使用克拉屈滨作为单一药剂和与其它DMD组合两种情况下，在进展型形式的MS中也有效，明显超过ESPMS，且对PPMS和/或SPMS尤其有效。

更详细而言，来自含有RRMS和SPMS患者两者的ONWARD研究的结果出人意料地表明，经克拉屈滨的RRMS患者(即，根据现在被批准的克拉屈滨的RRMS标签接受口服克拉屈滨的患者)的合格复发的可能性比用安慰剂的那些患者低50%，而经克拉屈滨的SPMS患者(即，根据现在被批准的克拉屈滨的RRMS标签同样接受口服克拉屈滨的SPMS患者)的合格复发的可能性比用安慰剂的那些患者低89%。该如本申请的临床数据所显示的功效方面的显著差异是迄今为止对于用克拉屈滨的SPMS患者而言不可预期的优点，且明显地表明克拉屈滨在包括SPMS和PPMS两者在内的进展型形式的MS中的临床功效和潜力，其似乎明显地独立于施用于所有患者的共同用药，所述患者包括接受安慰剂而非克拉屈滨的患者。引人注目地，口服克拉屈滨似乎能够强力地下调严重不同的炎性过程的靶标和机制，其对于优选包括SPMS和PPMS两者在内的进展型形式的MS是特征性的。由于包括但不限于与延长的药效学(PD)结合的短半衰期和对各种特定免疫细胞的独特特异性效果在内的口服克拉屈滨的独特特性(最值得注意的是具有先前未知的选择性的T细胞和B细胞计数的可逆减少)，根据本发明使用的口服克拉屈滨据信成为包括但不限于PPMS和/或SPMS(优选地，PPMS)在内的一种或多种进展型形式的MS的突破性剂。

已表明克拉屈滨(氯化嘌呤类似物2-氯-2'脱氧腺苷类似物(2-CdA))可用于MS (EP 626853B1和US 5,506,214)。

在患有多发性硬化症的患者中使用克拉屈滨的几种临床研究已研究静脉内和皮下克拉屈滨在MS中的用途。

两个双盲安慰剂对照的II期研究在慢性进展型形式的MS (Selby等人, 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299)和复发性缓解型MS (Romine等人, 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44)中分别进行。

在第一个试验中，所使用的克拉屈滨剂量是0.1 mg/kg/天，通过持续静脉内输注7天。重复连续4个月。

在第二个临床试验中，所使用的克拉屈滨剂量是0.07 mg/kg/天，通过皮下注射5天。重复连续6个月。

另外，安慰剂对照III期研究在患有原发性进展型(PP)或继发性进展型(SP)多发性硬化症的患者中进行(Rice等人, 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155)。在此研究中，两个患者组均通过以0.07 mg/kg/天的剂量皮下注射接受克拉屈滨。重复2个月或6个月。

II期临床研究在Kutzke扩展失能状态量表(Extended Disability StatusScale，EDSS)、Scripps神经等级量表(Scripps Neurologic rating Scale，SNRS)评分和磁共振成像(MRI)方面为克拉屈滨在患有MS的患者中的积极影响提供证据(Beutler等人,1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720；上述Romine等人，1999)。III期研究结果对MRI-测量的脑损伤的显著减少是积极的(上述Rice等人, 2000)。

在最高剂量的情况下观察到一些副作用(AE)，诸如与受损免疫功能或骨髓抑制相关的增加的感染发生率(上述Selby等人, 1998；Beutler等人，1994，Acta hematol., 91:10-15)。由于有效剂量与AE发生剂量之间的狭窄安全容限，迄今为止，已使用静脉内或皮下施用来进行克拉屈滨在多发性硬化症中的所有临床试验。因此，Beutler等人(Beutler等人，1996，Seminars in Hematology, 33, 1(S1), 45-52)排除使用克拉屈滨多发性硬化症的口服途径。

Grieb等人报导在患有缓解性复发型（remitting-relapsing）多发性硬化症的11名患者中的小试验(Grieb等人， 1995，Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43(5-6), 323-327)，其中克拉屈滨已在每6个月5天过程期间以约4-5.7mg/kg的总剂量(患者分别是约52和约75千克)，即2-2.85 mg/kg的总有效剂量口服施用。对于一些患者，在3或6个月的无克拉屈滨周期之后以0.4-0.66 mg/kg的累积剂量执行5天的单一再。据称在上述疗法的情况下观察到的副作用比在通过静脉内输注克拉屈滨的患有慢性进展型多发性硬化症的患者的研究(Sipe等人，1994, Lancet, 344, 9-13)中观察到的副作用较不严重，但仍存在。另外，上述口服疗法相对于静脉内输注的功效受到质疑(Grieb等人，1995，上述)，且已鉴别出一组“无应答者”(Stelmasiak等人，1998， Laboratory Investigations, 4(1), 4-8)。

Giovannoni等人(N Engl J Med 2010)报导针对复发性多发性硬化症的口服克拉屈滨的安慰剂-对照III期试验(ClinicalTrials.gov编号，NCT00213135)。根据该试验，克拉屈滨通过选择性靶向淋巴细胞亚型提供免疫调节。Giovannoni等人描述了在患有复发性缓解型多发性硬化症的患者中短期口服片剂的96周的3期试验的结果。在该试验中，以接近于1:1:1的比例随机分配1326名患者来接受两种累积剂量的克拉屈滨片剂(每千克体重3.5 mg或5.25 mg)中的一者、或匹配安慰剂，在首个48周的两个或四个短程给予，接着在第48周和第52周开始的两个短程给予(每年总共8至20天)。主要终点是96周时的复发率。在接受克拉屈滨片剂(3.5 mg或5.25 mg/kg)的患者中，比在安慰剂组中存在显著更低的年复发率(分别是0.14和0.15，相比于（vs.）0.33；对于两个比较而言，P<0.001)、更高的无复发率(分别是79.7%和78.9%，相比于60.9%；对于两个比较而言，P<0.001)、更低的3个月持续失能进展风险(3.5 mg组的风险比，0.67；95%置信区间[confidence interval，CI]，0.48至0.93；P = 0.02；和5.25 mg组的风险比，0.69；95% CI，0.49至0.96；P = 0.03)、和磁共振成像(MRI)上脑损伤计数的显著降低(对于所有比较而言，P<0.001)。在克拉屈滨组中更频繁的不良事件包括淋巴细胞减少症(在3.5 mg组中21.6%，和在5.25 mg组中31.5%，相比于1.8%)和带状疱疹(分别是8名患者和12名患者，相比于无患者)。因此，用克拉屈滨片剂在96周时显著地降低复发率、失能进展风险和疾病活性的MRI量度。然而，据称需要将益处与风险进行权衡。

因此，需要具有用于多发性硬化症的方法，其包括口服施用克拉屈滨，其将允许对MS损伤的相同或改善的效果，同时也对患有进展型形式的MS（优选选自PPMS和/或SPMS）的患者总体减少不良事件的发生、不良事件的严重程度和/或疾病的进展。另外，由于MS是慢性疾病，期望的是减少不良事件的发生和/或严重程度以使得可能再。周期之间和/或超出周期的克拉屈滨的持续益处也是期望的。

发明简述

本发明尤其涉及克拉屈滨用于制备用于进展型形式的多发性硬化症的口服药物制剂的新用途，所述进展型形式的多发性硬化症包括(但不限于)原发性进展型多发性硬化症和/或继发性进展型多发性硬化症，其中所述药物制剂将根据确定的疗法口服施用。另外，本发明涉及患有进展型形式的多发性硬化症的患者的特定方法，所述进展型形式的多发性硬化症包括(但不限于)原发性进展型多发性硬化症和/或继发性进展型多发性硬化症，所述方法包括根据确定的疗法口服施用克拉屈滨。

此外，本发明提供在进展型形式的多发性硬化症中口服使用克拉屈滨的改进给药疗法。

本发明的另外方面涉及克拉屈滨用于制备用于进展型形式的多发性硬化症的药物制剂的用途，其中向患者提供功效和/或其中副作用被降低，由此优选为患有进展型形式的多发性硬化症的患者提供新的选项。

此外，本发明优选提供克拉屈滨用于制备药物制剂的用途，其中所述制剂将如本文中所述口服施用。

克拉屈滨在包括PPMS和/或SPMS在内的进展型形式的MS中的功效可优选由对于选自扩展失能状态量表(EDSS)、无疾病活性迹象(No Evidence of Disease Activity，NEDA)、无进展或活性疾病迹象(No Evidence Of Progression Or Active Disease，NEPAD)和/或生活质量(Quality of Life，QoL)中的一者或多者的改善来表明，优选如本领域已知和描述、和/或如本文中所述。另外地或替代地，可优选同样使用损伤的MRI量度以追踪功效，优选如本领域已知和描述、和/或如本文中所述。

发明详述

本发明在下文给出的章节中更详细地描述：

1. 用于口服患有进展型形式的多发性硬化症的患者的克拉屈滨，其中所述克拉屈滨将以每患者、每单位体重和每年所计算的确定剂量向各患者口服施用，其中所述剂量或所述确定剂量选自1.5 mg/kg至4.0 mg/kg的范围。优选地，以每患者、每患者的体重和每年所计算的该剂量是指“固定剂量”。因此，优选的是用于口服患有进展型形式的多发性硬化症的患者的克拉屈滨，其中所述克拉屈滨将以每患者、每单位体重和每年的固定剂量向各患者口服施用，其中所述固定剂量选自1.5 mg/kg至4.0 mg/kg的范围。典型地，年持续约12个月。

2. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如章节1中所述地使用的克拉屈滨，其中所述固定剂量选自1.5 mg/kg至2.0 mg/kg的范围、优选选自每年1.5 mg/kg至2.0 mg/kg的范围。尤其优选的是用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如章节1中所述地使用的克拉屈滨，其中所述固定剂量选自1.5 mg/kg至2.0 mg/kg的范围、优选选自每年1.5 mg/kg至2.0 mg/kg的范围，用于两个连续年。因此，所述固定剂量优选选自经两个连续年3.0mg/kg至4.0 mg/kg的范围(或将经2个连续年施用)，其中所述固定剂量选自在2年中的各年中每年1.5 mg/kg至2.0 mg/kg的范围。

3. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如编号为1和/或2的章节中所述地使用的克拉屈滨，其中每患者的所述固定剂量优选对各患者是每年1.75 mg/kg，最大偏差是+/- 0.2 mg/kg。尤其优选的是用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如编号为1和/或2的章节中所述地使用的克拉屈滨，其中每患者的所述固定剂量优选对各患者是每年1.75 mg/kg，最大偏差是+/- 0.2 mg/kg，用于两个连续年。因此，每患者的所述固定剂量优选对各患者是优选经两个连续年3.5 mg/kg，最大偏差是+/- 0.4 mg/kg。

4. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如章节1、2和/或3中所述地使用的克拉屈滨，其中所述进展型形式的多发性硬化症包括原发性进展型多发性硬化症和/或继发性进展型多发性硬化症，且尤其由原发性进展型多发性硬化症和/或继发性进展型多发性硬化症组成。

5. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如章节1、2、3和/或4中所述地使用的克拉屈滨，其中所述进展型形式的多发性硬化症是原发性进展型多发性硬化症。优选地，对于在开始之前已诊断为原发性进展型多发性硬化症的患者，根据本发明使用克拉屈滨。更优选地，对于在开始之前已诊断为原发性进展型多发性硬化症的患者，如本文中所述且尤其如上文和/或下文所述地使用克拉屈滨。

6. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如章节1、2、3和/或4中所述地使用的克拉屈滨，其中所述进展型形式的多发性硬化症是继发性进展型多发性硬化症。优选地，对于在开始之前已诊断为继发性进展型多发性硬化症的患者，根据本发明使用克拉屈滨。优选地，继发性进展型多发性硬化症不包括早期继发性进展型多发性硬化症。

7. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将向年龄为18岁与65岁之间的患者口服施用所述克拉屈滨，所述患者优选包括年龄为18岁的患者和年龄为65岁的患者。

8. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将向年龄为18岁与51岁之间的患者口服施用所述克拉屈滨，所述患者优选包括年龄为18岁和年龄为51岁的患者。

9. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将向年龄为12岁与51岁之间的患者口服施用所述克拉屈滨，所述患者优选包括年龄为12岁和年龄为51岁的患者。

10. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述编号章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将向女性性别的患者和/或向男性性别的患者口服施用所述克拉屈滨。由于女性患者更经常受进展型形式的多发性硬化症影响和/或经常更严重地受其影响，因此在该方面而言本发明的优选方面是女性患者。

11. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述编号章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中所述患者具有高疾病活性(High Disease Activity，HDA)和/或已诊断为高疾病活性。优选地，对于在开始之前已诊断为高疾病活性的患者，根据本发明使用克拉屈滨。更优选地，对于在开始之前已诊断为高疾病活性的患者，如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述编号章节中的一者或多者所述地使用克拉屈滨。

12. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将向未经克拉屈滨和/或不同于克拉屈滨的疾病修饰药物的患者口服施用所述克拉屈滨。

13. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节1至11中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将向先前接受克拉屈滨和/或不同于克拉屈滨的疾病修饰药物的患者口服施用所述克拉屈滨。优选地，在该方面而言，不同于克拉屈滨的疾病修饰药物包括干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)。

14. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将向还接受不同于克拉屈滨的一种或多种疾病修饰药物的患者口服施用所述克拉屈滨。优选地，在该方面而言，不同于克拉屈滨的疾病修饰药物包括干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)。

15. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节12-14中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中所述不同于克拉屈滨的疾病修饰药物选自：

干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)，

干扰素β-1b、β干扰素-1b (例如，Betaferon®、Extavia®)，

聚乙二醇化干扰素β 1a (例如，Plegridy®)，

阿仑单抗(例如，Lemtrada®)，

达利珠单抗(例如，Zinbryta®)，

富马酸二甲酯(例如，Tecfidera®)，

芬戈莫德(例如，Gilenya®)，

醋酸格拉替雷(例如，Copaxone®)，

那他珠单抗(例如，Tysabri®)，和

特立氟胺(例如，Aubagio®)。

16. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将以每患者、每单位体重和每年的固定剂量向各患者口服施用所述克拉屈滨，其中所述固定剂量选自1.5mg/kg至4.0 mg/kg的范围，优选选自1.5 mg/kg至2.0 mg/kg的范围，且尤其优选是对于各患者而言每年1.75 mg/kg，最大偏差是+/- 0.2 mg/kg，并且其中在所述年内的两个相邻月内、优选在所述年开始的两个相邻月内向所述患者口服施用所述固定剂量。

17. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节16所述地使用的克拉屈滨，其中在所述年伊始开始的两个相邻月内向所述患者口服施用所述固定剂量。更优选的是如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节16所述地使用的克拉屈滨，其中在所述年中的每一者伊始开始的两个相邻月内向所述患者口服施用所述固定剂量。

18. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节16和/或17所述地使用的克拉屈滨，其中在所述两个相邻月中的每一者中的一周或两周内、优选两个相邻周内向所述患者口服施用所述固定剂量。

19. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节16、17和/或18所述地使用的克拉屈滨，其中在位于所述两个相邻月中的每一者开始的一周或两个相邻周内向所述患者口服施用所述固定剂量。

20. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节16、17、18和/或19所述地使用的克拉屈滨，其中向所述患者口服施用所述固定剂量，优选被划分成在所述周期间的2至7天内或在所述周中的每一者的2至7天内将向所述患者施用的每日剂量的各个量，更优选是约相等剂量。

21. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节16、17、18、19和/或20所述地使用的克拉屈滨，其中在所述周期间的2至7天内或在这些周中的每一者的2至7天内向所述患者口服施用所述固定剂量，优选被划分成每日剂量的各个量，优选是约相等剂量。

因此，年典型地由以下组成：2个月的积极，即向患者施用克拉屈滨的2个月；和10个月的无积极，即不向所述患者施用克拉屈滨的10个月。优选地，2个月的积极标记年开始。优选地，在所述积极的两个月的每个月中的各自第一周期间向患者施用克拉屈滨。

22. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将以每患者、每单位体重和每年的所述固定剂量向各患者口服施用所述克拉屈滨，优选如上述和/或下述章节中所述，并且其中包括一个或多个额外年。优选地，在两个或更多年、更优选2个年期间施用如本文中所述地使用的克拉屈滨，优选所述年是优选基本相同的相邻年。

然而，取决于患者的血液状态，通过间隔(即先前年结束且预见下一年不能或不应开始的确定时间)将两个年分隔开可能变得必要或有利。优选且有意地，在这样的间隔期间不施用克拉屈滨。典型地，在该方面而言，间隔持续1个月与8个月之间，优选持续1个月与6个月之间，更优选持续1个月与3个月之间。经常地，在这样的间隔期间监测患者的血液状态，以决定何时可开始下一年。

23. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将以每患者、每单位体重和每年的所述固定剂量向各患者口服施用所述克拉屈滨，优选如上述和/或下述章节中所述，并且其中包括两个年，优选包括两个基本相同的年。

24. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节20和/或21所述地使用的克拉屈滨，其中所述年的两者或直接彼此相邻，或通过1至10个月的间隔分隔开。典型地，这样的间隔（如果存在）在各个年结束时在开始新年或后续年之前由患者的血液状态诱导。有时，通过间隔(即先前年结束且预见下一年不能或不应开始的确定时间)将两个年分隔开可能变得必要或有利。优选且有意地，在这样的间隔期间不施用克拉屈滨。

25. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将以每患者、每单位体重和每年的固定剂量向各患者口服施用所述克拉屈滨，

a)其中每年的所述固定剂量选自1.5 mg/kg至4.0 mg/kg的范围，优选选自1.5mg/kg至2.0 mg/kg的范围，且尤其优选针对各患者是每年1.75 mg/kg，最大偏差是+/-0.2 mg/kg，

b)其中所述年包括：

(i) 在所述年开始的2个月的周期，其中各月约1至约7天、优选在各月开始时各月的约1至约7天口服施用所述固定剂量的克拉屈滨，所述固定剂量被划分成5至20 mg克拉屈滨的每日剂量，和

(ii) 持续至少10个月或持续10个月的无克拉屈滨周期，在此期间不施用克拉屈滨。

26. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将以每患者、每单位体重和每年的固定剂量向各患者口服施用所述克拉屈滨，

a) 其中每年的所述固定剂量选自1.5 mg/kg至4.0 mg/kg的范围，优选选自1.5mg/kg至2.0 mg/kg的范围，且尤其优选针对各患者是每年1.75 mg/kg，最大偏差是+/-0.2 mg/kg，

b) 其中所述年包括：

(i) 在所述年开始的2个月周期，其中在各月开始时各月的3至5天口服施用所述固定剂量的克拉屈滨，所述固定剂量被划分成10或20 mg克拉屈滨的每日剂量，

(ii) 持续至少10个月或持续10个月的无克拉屈滨周期，在此期间不施用克拉屈滨。

27. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中是对患有原发性进展型多发性硬化症的患者和/或患有继发性进展型多发性硬化症的患者的所述口服，其中将以每患者、每单位体重和每年的固定剂量向各患者口服施用所述克拉屈滨，其中每患者的所述固定剂量优选针对各患者是每年1.75 mg/kg，最大偏差是+/- 0.2 mg/kg，并且其中所述包括至少两个年，优选两个或三个年。

28. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中包括或基本彼此相邻或由1至10个月、优选1至6个月和尤其是1至3个月的间隔分隔开的两个年。

29. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中另外包含后续年，

a) 其中每年的所述固定剂量选自0.75 mg/kg至2.0 mg/kg的范围，优选选自1.0mg/kg至1.5 mg/kg的范围，且尤其优选针对各患者是每年0.8 mg/kg，最大偏差是+/-0.2 mg/kg，

b) 其中所述后续年包括：

(i) 在所述年开始的1个月或2个月周期，其中在各月开始时各月的3至5天口服施用所述固定剂量的克拉屈滨，所述固定剂量被划分成10或20 mg克拉屈滨的每日剂量，

(ii) 分别持续11或10个月的无克拉屈滨周期，在此期间不施用克拉屈滨。

30. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中包括如上述和/或下述章节中所述的一个或两个年，优选如上述和/或下述章节中所述的2个年，任选加上如章节26或29中所述的额外的后续年，随后是其中不向所述患者施用克拉屈滨的至少一年、优选至少2年。

31. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中将以液体、片剂或胶囊剂形式口服施用所述克拉屈滨。

32. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中以片剂形式口服施用所述克拉屈滨，优选包含约10 mg克拉屈滨的片剂。

33. 用于如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述地使用的克拉屈滨，其中以片剂形式口服施用所述克拉屈滨，所述片剂包含10 mg克拉屈滨，其呈克拉屈滨、2-羟丙基-β-环糊精和克拉屈滨-2-羟丙基-β-环糊精络合物的混合物的形式，其中克拉屈滨与2-羟丙基-β-环糊精的重量比在约1:10至约1:16之间，优选在1:13至1:15之间。

34. 一种经诊断患有进展型形式的多发性硬化症的患者的方法，所述方法包括：

经2年(即两个年)向所述患者、优选向所述患者中的每一者口服施用约3.5 mg/kg体重的累积剂量的克拉屈滨，最大偏差是+/- 0.4 mg/kg，以每年(即，每年)约1.75mg/kg +/- 0.2 mg/kg 的一个疗程施用，其中各疗程由2个周组成，一周在各个年的第一个月开始时，且一周在各个年的第二个月开始时。

35. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如章节34中所述的方法，其中各周由4或5天组成，在这些天时，所述患者接受用于口服施用的10 mg或20 mg克拉屈滨，优选作为单一每日剂量，取决于各个患者的体重。

36. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节35中所述的方法，其中所述患者接受用于以片剂或胶囊剂形式口服施用的10mg或20 mg克拉屈滨，优选含有10 mg克拉屈滨的片剂或胶囊剂。

37. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节36中所述的方法，其中所述患者接受用于以片剂或胶囊剂形式口服施用的10mg或20 mg克拉屈滨，所述片剂或胶囊剂包含10 mg克拉屈滨，其呈克拉屈滨、2-羟丙基-β-环糊精和克拉屈滨-2-羟丙基-β-环糊精络合物的混合物的形式，其中克拉屈滨与2-羟丙基-β-环糊精的重量比在约1:10至约1:16之间，优选在1:13至1:15之间。

38. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节34至37中的一者或多者所述的方法，其中进展型形式的多发性硬化症是原发性进展型多发性硬化症。

39. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节34至37中的一者或多者所述的方法，其中进展型形式的多发性硬化症是继发性进展型多发性硬化症。

40. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节34至37中的一者或多者所述的方法，其中进展型形式的多发性硬化症选自原发性进展型多发性硬化症和继发性进展型多发性硬化症，所述方法包括：

经2年向所述患者口服施用约3.5 mg/kg体重的累积剂量的克拉屈滨，以约1.75 mg/kg的1个疗程施用，其中各疗程由2个周组成，一周在各个年的第一个月开始时且一周在各个年的第二个月开始时。

41. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节40中所述的方法，其中各周由4或5天组成，在这些天时，所述患者接受用于口服施用的10 mg或20 mg克拉屈滨，优选作为单一每日剂量，且优选取决于各个患者的体重。

42. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者在18岁与65岁之间，优选包括端点。

43. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者在18岁与51岁之间，优选包括端点。

44. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者在12岁与51岁之间，优选包括端点。

45. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者是女性性别的患者和/或男性性别的患者。由于女性患者更经常受进展型形式的多发性硬化症影响和/或经常更严重地受其影响，因此在该方面而言本发明的优选方面是女性患者。

46. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者未经克拉屈滨和/或不同于克拉屈滨的疾病修饰药物。

47. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中所述患者是先前接受克拉屈滨和/或不同于克拉屈滨的疾病修饰药物的患者。优选地，在该方面而言，不同于克拉屈滨的疾病修饰药物包括干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)。

48. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者另外接受不同于克拉屈滨的一种或多种疾病修饰药物。优选地，在该方面而言，不同于克拉屈滨的疾病修饰药物包括干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)。

49. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中所述不同于克拉屈滨的疾病修饰药物选自：

干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)，

干扰素β-1b、β干扰素-1b (例如，Betaferon®、Extavia®)，

聚乙二醇化干扰素β 1a (例如，Plegridy®)，

阿仑单抗(例如，Lemtrada®)，

达利珠单抗(例如，Zinbryta®)，

富马酸二甲酯(例如，Tecfidera®)，

芬戈莫德(例如，Gilenya®)，

醋酸格拉替雷(例如，Copaxone®)，

那他珠单抗(例如，Tysabri®)，和

特立氟胺(例如，Aubagio®)。

50. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中在用所述2个疗程完成所述2年之后，在用所述2个疗程完成所述2年之后的后续1年或2年内不向患者施用克拉屈滨。

51. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中对于各自已完成一年的所述2个疗程的患者，在后续第3年和第4年内不需要另外的克拉屈滨和/或不向所述患者施用另外的克拉屈滨。

52. 一种患有进展型形式的多发性硬化症的患者的方法，包括向所述患者口服施用各自含有约10 mg克拉屈滨的片剂或胶囊剂，其中在包含以下疗法的被称为年的周期期间施用所述片剂或胶囊剂：

(i) 持续2个月的疗程，其中在各月的3至多达6天、优选在各月的4或5天、优选在各个月的第1周(各周)内每日以10或20 mg克拉屈滨的每日剂量向患者口服施用克拉屈滨片剂或胶囊剂；

(ii) 随后是持续10个月的无克拉屈滨周期，优选直至第1年结束，其中不向所述患者施用克拉屈滨；

其中向具有以下体重的患者：

-在40至小于50 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，4个片剂或胶囊剂(40 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，4个片剂或胶囊剂(40 mg克拉屈滨)，

-在50至小于60 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，分别5个片剂或胶囊剂(50 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，5个片剂或胶囊剂(50 mg克拉屈滨)，

-在60至小于70 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，6个片剂或胶囊剂(60 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，6个片剂或胶囊剂(60 mg克拉屈滨)，

-在70至小于80 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，7个片剂或胶囊剂(70 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，7个片剂或胶囊剂(70 mg克拉屈滨)，

-在80至小于90 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，8个片剂或胶囊剂(80 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，7个片剂或胶囊剂(70 mg克拉屈滨)，

-在90至小于100 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，9个片剂或胶囊剂(90 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，8个片剂或胶囊剂(80 mg克拉屈滨)，

-在100至小于110 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，10个片剂或胶囊剂(100 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，9个片剂或胶囊剂(90 mg克拉屈滨)，

-在110 kg及以上的范围内，施用或将施用以下：

1)在所述疗程的第1个月或周，10个片剂或胶囊剂(100 mg克拉屈滨)，

2)在所述疗程的第2个月或周，10个片剂或胶囊剂(100 mg克拉屈滨)。

53. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节52中所述的方法，其中所述方法进一步包括被称为额外年的至少一个后续周期，其中所述额外年与被称为年的所述疗法基本相同或优选相同。优选地，在两个或更多年、更优选2个年期间施用克拉屈滨，优选这些年是优选基本相同的相邻年。

然而，取决于患者的血液状态，通过间隔(即先前年结束且预见下一年不能或不应开始的确定时间)将两个年分隔开可能变得必要或有利。优选且有意地，在这样的间隔期间不施用克拉屈滨。典型地，在该方面而言，间隔持续1个月与8个月之间，优选持续1个月与6个月之间，更优选持续1个月与3个月之间。经常地，在这样的间隔期间监测患者的血液状态，以决定何时可开始下一年。

54. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节53中所述的方法，其中所述额外年直接地与被称为年的所述疗法相邻，或两个年之间有1至10个月的间隔。典型地，这样的间隔（如果存在）在各个年结束时在开始新年或后续年之前由患者的血液状态诱导。有时，通过间隔(即先前年结束且预见下一年不能或不应开始的确定时间)将两个年分隔开可能变得必要或有利。优选且有意地，在这样的间隔期间不施用克拉屈滨。

55. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据章节52或53中所述的方法，其中所述方法进一步包括被称为额外年的多于一个后续周期，优选两个额外年，其中所有所述额外年基本相同或优选相同，并且其中所述额外年直接彼此相邻，或这些额外年中的至少两年之间存在1至10个月的间隔。

56. 一种患有进展型形式的多发性硬化症的患者的方法，包括向所述患者口服施用各自含有约10 mg克拉屈滨的片剂或胶囊剂，其中在根据包含以下疗法的被称为年的周期期间施用所述片剂或胶囊剂：

(i) 持续2个月的第一疗程，其中在各月的3至多达6天、优选在各月的4或5天、优选在各个月的第1周(周)内每日以10或20 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用克拉屈滨片剂或胶囊剂；

(ii) 随后是持续10个月的第一无克拉屈滨周期，优选直至第一年结束，其中不向所述患者施用克拉屈滨；

(iii) 随后是持续2个月的第二疗程，其中在各月的3至多达6天、优选在各月的4或5天、优选在各个月的第1周(周)内每日以10或20 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用克拉屈滨片剂或胶囊剂；和

(iv)随后是持续10个月的第二无克拉屈滨周期，优选直至第二年结束，其中不向所述患者施用克拉屈滨，且

其中向具有以下体重的患者：

-在40至小于50 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别4个片剂或胶囊剂(40 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别4个片剂或胶囊剂(40 mg克拉屈滨)，

-在50至小于60 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别5个片剂或胶囊剂(50 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别5个片剂或胶囊剂(50 mg克拉屈滨)，

-在60至小于70 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别6个片剂或胶囊剂(60 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别6个片剂或胶囊剂(60 mg克拉屈滨)，

-在70至小于80 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别7个片剂或胶囊剂(70 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别7个片剂或胶囊剂(70 mg克拉屈滨)，

-在80至小于90 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别8个片剂或胶囊剂(80 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别7个片剂或胶囊剂(70 mg克拉屈滨)，

-在90至小于100 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别9个片剂或胶囊剂(90 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别8个片剂或胶囊剂(80 mg克拉屈滨)，

-在100至小于110 kg的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别10个片剂或胶囊剂(100 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别9个片剂或胶囊剂(90 mg克拉屈滨)，

-在110 kg及以上的范围内，施用或将施用以下：

1)在第1和第2疗程两者的第1个月或周，分别10个片剂或胶囊剂(100 mg克拉屈滨)，

2)在第1和第2疗程两者的第2个月或周，分别10个片剂或胶囊剂(100 mg克拉屈滨)。

57. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选如前述章节中所述的方法，其中以片剂或胶囊剂形式向患者施用用于口服施用的所述10 mg或20 mg克拉屈滨，所述片剂或胶囊剂包含10 mg克拉屈滨，其呈克拉屈滨、2-羟丙基-β-环糊精和克拉屈滨-2-羟丙基-β-环糊精络合物的混合物的形式，其中克拉屈滨与2-羟丙基-β-环糊精的重量比在约1:10至约1:16之间，优选在1:13至1:15之间。

58. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中进展型形式的多发性硬化症是原发性进展型多发性硬化症。

59. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中进展型形式的多发性硬化症是继发性进展型多发性硬化症。

60. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者在18岁与51岁之间或12岁与51岁之间。

61. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者是女性性别的患者和/或男性性别的患者。由于女性患者更经常受进展型形式的多发性硬化症影响和/或经常更严重地受其影响，因此在该方面而言本发明的优选方面是女性患者。

62. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者未经克拉屈滨和/或不同于克拉屈滨的疾病修饰药物。

63. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中所述患者是先前接受克拉屈滨和/或不同于克拉屈滨的疾病修饰药物的患者。

64. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中待的所述患者另外接受不同于克拉屈滨的一种或多种疾病修饰药物。

65. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中所述不同于克拉屈滨的疾病修饰药物选自：

干扰素β-1a、β干扰素-1a (例如，Avonex®、Rebif®)，

干扰素β-1b、β干扰素-1b (例如，Betaferon®、Extavia®)，

聚乙二醇化干扰素β 1a (例如，Plegridy®)，

阿仑单抗(例如，Lemtrada®)，

达利珠单抗(例如，Zinbryta®)，

富马酸二甲酯(例如，Tecfidera®)，

芬戈莫德(例如，Gilenya®)，

醋酸格拉替雷(例如，Copaxone®)，

那他珠单抗(例如，Tysabri®)，和

特立氟胺(例如，Aubagio®)。

66. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中在用所述2个疗程完成所述2年之后，在用所述2个疗程完成所述2年之后的后续1年或2年内不向患者施用克拉屈滨。

67. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中对于各自已完成一年的所述2个疗程的患者，在后续第3年和第4年内不需要另外的克拉屈滨和/或不向所述患者施用另外的克拉屈滨。

68. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中对于待的患者，优选在根据所述方法开始之前，已诊断出患有进展型形式的多发性硬化症，优选选自原发性进展型多发性硬化症和继发性进展型多发性硬化症。

69. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中对于待的患者，优选在根据所述方法开始之前，已诊断为原发性进展型多发性硬化症。

70. 如本文中所述、优选如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述、且更优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中对于待的患者，优选在根据所述方法开始之前，已诊断为继发性进展型多发性硬化症。

71. 如上述和/或下述编号章节中的一者或多者中所述且优选根据前述章节中的一者或多者所述的方法，其中所述患者具有高疾病活性(HDA)和/或已诊断为高疾病活性。优选地，对于在开始之前已诊断为高疾病活性的患者，根据本发明使用克拉屈滨。

替代地，优选如本文中所述且尤其是如上述编号为1至71的章节中所述的方法，其中实现下述给定优选特征中的一者或多者：

● 诱导周期（induction period）持续多达约2个月；

● 无克拉屈滨周期(ii)持续约10个月、约12个月、约14个月或约16个月，优选约10个月；

● 无克拉屈滨周期(iv)持续至少10个月、至少14个月、至少22个月或至少32个月，或无克拉屈滨周期(iv)持续约10个月、约14个月、约22个月或约32个月；

● 在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg，或在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约3.5 mg/kg，优选其是约1.75 mg/kg；

● 在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg，或在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约3.5 mg/kg，优选其是约1.75 mg/kg；

● 在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg，且在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg；

● 在诱导周期和维持周期两者结束之后所达到的克拉屈滨的累积总剂量是约3.5mg/kg；

● 无克拉屈滨周期(ii)持续多达约10个月，或在East End的确完成Isa时的无克拉屈滨周期(ii)持续至少约10个月；

● 无克拉屈滨周期(ii)持续至少约10个月，典型地10至13个月、且尤其约10个月；

● 无克拉屈滨(iv)周期持续至少约8个月、更优选至少约10个月、甚至更优选至少18个月、且尤其至少24个月；

● 无克拉屈滨周期(iv)持续至少约10个月或至少10个月；

● 无克拉屈滨(iv)周期持续至少约8个月、更优选至少约10个月、甚至更优选至少18个月、且尤其至少24个月；

● 无克拉屈滨周期(iv)持续多达约34个月、多达20个月、多达13个月或多达10个月；

● 无克拉屈滨周期(ii)和/或(iv)不进行任何施用，更优选不进行关于MS疗法的任何施用；

● 维持周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月，优选多达约2个月；

● 维持疗法持续约两个月；

● 步骤(iii)至(iv)重复至少一次或两次。

要理解的是，在不彼此矛盾的情况下，将组合上述给定特征中的仅两者或多于两者。

定义

“总剂量”或“累积剂量”优选指在期间所施用的克拉屈滨的总剂量，即通过相加每日剂量所计算的在结束时所达到的剂量。例如，对应于在5天期间每天0.7 mg/kg克拉屈滨的的克拉屈滨总剂量是3.5 mg/kg，或对应于在5天期间每天0.35 mg/kg克拉屈滨的的克拉屈滨总剂量是1.7 mg/kg。

“总有效剂量”或“累积有效剂量”优选指在给定施用周期之后克拉屈滨的生物可利用剂量，即通过将由于生物利用度系数而减少的每日剂量相加计算的在结束时所达到的生物可利用剂量。例如，对应于其中克拉屈滨的生物利用度是约40%，在5天期间每天0.7 mg/kg克拉屈滨的的克拉屈滨的总有效剂量是1.4 mg/kg；或对应于其中克拉屈滨的生物利用度是约40%，在5天期间每天0.35 mg/kg克拉屈滨的的克拉屈滨的总有效剂量是0.7 mg/kg。

典型地，本发明的上下文中使用的克拉屈滨的生物利用度或克拉屈滨制剂的生物利用度是约30%至约90%，优选约40%至约60%，诸如约50%。

“一周”优选指约5、约6或约7天的时间周期。

“一个月”优选指约28、约29、约30或约31天的时间周期。

如本文中所述地使用的“”优选包括 “诱导” 的连续系列和至少一种“维持”。典型地，根据本发明的包括“诱导”和约一种或约两种或约三种维持，优选一种或两种维持，更优选一种维持。

典型地，根据本发明的是约2年(约24个月)、或约3年(约36个月)、或约4年(约48个月)。

“诱导”优选由以下的连续系列组成：(i)诱导周期，其中口服施用本发明的克拉屈滨或克拉屈滨药物制剂，和(ii)无克拉屈滨周期。诱导周期优选持续多达约4个月、或多达约3月、或多达约2个月。例如，诱导周期持续约2至约4个月。诱导周期优选由在各月约1至约7天期间口服施用克拉屈滨或其药物制剂组成。

“无克拉屈滨周期”优选是其中不向患者施用克拉屈滨的周期。在无克拉屈滨周期期间，患者可无任何施用，或可用安慰剂丸剂或除克拉屈滨外的另外的药物给药。无克拉屈滨周期优选持续多达约10个月、或多达9个月、或多达约8个月。例如，无克拉屈滨周期持续约8至约10个月，典型地至少约8个月。更优选地，无克拉屈滨周期持续至少约8个月、至少约9个月或至少约10个月。尤其优选地，无克拉屈滨周期持续约10个月。然而，若由医师推荐，则无克拉屈滨周期也可优选延长，优选延长1-3个月。此章节中针对无克拉屈滨周期所给定的持续时间对于诱导与维持之间的无克拉屈滨周期而言是尤其优选的。针对维持之后的无克拉屈滨周期，至少约10个月、至少22个月或至少34个月的持续时间是优选的。典型地，维持之后的无克拉屈滨周期将在约10个月与约22个月之间。

“维持”优选由以下的连续系列组成：(i)维持周期，其中以比在诱导周期间口服施用的克拉屈滨剂量更低或相等的剂量口服施用本发明的克拉屈滨或克拉屈滨药物制剂，和(ii)无克拉屈滨周期。维持周期优选持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月，优选多达约2个月。例如，维持周期持续约2至约4个月，优选持续约2个月。维持周期包括在各月约1至约7天期间口服施用克拉屈滨或其药物制剂。

在本发明的上下文内，可在一种或多种“”之后、在“诱导”之后、在“维持”之后或在无克拉屈滨周期期间看到有益效果，所述有益效果优选包括但不限于选自以下的一种或多种：疾病发作之后的病理学发展的减弱、降低、减少或消除。

“每日剂量”优选指每施用日向患者口服施用的克拉屈滨的总剂量。每日剂量可通过每天单次或多次施用来达到，诸如例如一天一次、一天两次或一天三次。优选地，其由每天单次施用来达到或实现，优选由一种或多种片剂或胶囊剂组成，优选如本文中所述的片剂或胶囊剂。

优选地，以单个或多个剂量形式向个体施用的剂量将取决于各种因素而变化，包括药代动力学特性、患者病况和特征(性别、年龄、体重、健康情况、尺寸)、症状程度、并行、频率和期望效果。优选地，施用的剂量(dosage/dose)将仅因一个因素而变化，即各个个体、患者或人类的体重。各个个体、患者或人类的每kg体重约1.75 mg的剂量对于各诱导周期和各维持周期而言是优选的。优选地，每kg体重约1.75 mg的所述剂量包括加或减10%的偏差、优选加或减5%的偏差。典型地，该偏差由待施用至各个个体、患者或人类的各个含克拉屈滨剂型(例如10 mg片剂或胶囊剂)的剂量强度引起，和/或各个个体、患者或人类的体重范围优选以例如约5 kg或约10kg的体重范围划分，以提供足够的指导和实用性用于根据该各个个体、患者或人类的体重施用这样的固定剂量。

患有MS的患者可根据Schumacher或Poser标准定义为例如患有临床上确定或实验室确定的MS(Schumacher等人， 1965， Ann. NY Acad. Sci. 1965； 122:552-568； Poser等人， 1983， Ann. Neurol. 13(3): 227-31)。

“复发”优选涉及经短周期、典型地经数天、但有时经短至数小时或甚至数分钟发生的神经问题。这些侵袭在疾病早期最常涉及运动、感觉、视觉或协调问题。其后，可表现出膀胱、肠道、性和认知问题。有时，侵袭发作经数周发生。典型的MS复发涉及恶化周期，伴随神经缺陷发展，随后是平稳期，其中患者未曾好转但也无任何恶化，随后是恢复期。恢复通常在几周内开始。

根据本发明的的“功效”可优选基于病程中应答于根据本发明的用途的变化来测量。例如，MS功效可通过RRMS的复发频率和如使用诸如MRI技术的方法所检测到的CNS中的新损伤的存在或不存在来测量(Miller等人， 1996，Neurology，47(增刊4)：S217； Evans等人，1997，Ann.Neurology， 41:125-132)。

优选地，对MRI T1钆增强的损伤(被认为表示活性炎症区域)的降低和/或抑制的观察给出主要功效变量。次要功效变量优选包括MRI T1增强的脑损伤体积、MRI T1增强的损伤数量、MRI T2损伤体积(被认为代表总疾病负担，即脱髓鞘、神经胶质瘤病、炎症和轴突损失)、MRI T1增强的低强度损伤体积(被认为主要代表脱髓鞘和轴突损失)、MS的时间进展比、恶化的频率和严重程度以及时间对恶化比、扩展失能状态量表评分和Scripps神经等级量表(SNRS)评分(Sipe等人， 1984， Neurology， 34, 1368-1372)。对多发性硬化症和疾病进展之后的早期和准确诊断的方法描述于Mattson， 2002， Expert Rev. Neurotherapeutics， 319-328中。

MS患者的失能程度可例如通过Kurtzke扩展失能状态量表(EDSS)评分来测量(Kurtzke，1983， Neurology， 33， 1444-1452)。典型地，EDSS评分的下降对应于疾病的改善，且相反，EDSS评分的增加对应于疾病的恶化。

克拉屈滨(2-CdA)

可在本发明的实践中使用2-CdA和其可药用的盐。

克拉屈滨可被配制为适合于口服施用的任何药物制剂。2-CdA的代表性口服制剂描述于(WO 96/19230；WO 96/19229；US 6,194,395；US 5,506,214；WO 2004/087100；WO 2004/087101)中，其内容以引用的方式并入本文中。在下述给出口服制剂的成分的实例。

制备2-CdA的方法是本领域中所熟知的。例如，2-CdA的制备描述于(EP 173,059；WO 04/028462；WO 04/028462；US 5,208,327；WO 00/64918)和Robins等人, J. Am. Chem. Soc.， 1984， 106: 6379中。替代地，2-CdA的药物制剂可购自Bedford Laboratories，Bedford， Ohio。

克拉屈滨的口服施用可呈胶囊剂、片剂、口服混悬剂或糖浆剂形式。片剂或胶囊剂可含有约3至500 mg克拉屈滨。优选地，它们可含有约3至约10 mg克拉屈滨，更优选可含有约3、约5或约10 mg克拉屈滨。胶囊剂可是明胶胶囊剂，且除了上文说明的量的克拉屈滨之外，还可含有例如小于5重量%的少量的硬脂酸镁或其它赋形剂。片剂可含有前述量的化合物(克拉屈滨)和粘合剂，该粘合剂可是明胶溶液、水中的淀粉糊、水中的聚乙烯醇等，具有典型的糖包衣。替代地，片剂可含有前述量的化合物(克拉屈滨)和粘合剂，包含一种或多种环糊精或由一种或多种环糊精组成。优选地，基于片剂的总重量，所述粘合剂以50%或更多的量、以60%或更多的量、以70%或更多的量、以80%或更多的量或以90%或更多的量包含于所述片剂中，例如以约60%的量、以约70%的量、以约80%的量、以约90%的量或以约95%的量包含于所述片剂中。另外，基于片剂的总重量，片剂可含有小于50%且优选小于40%的量的一种或多种其它赋形剂，例如约40%的量、约30%的量、约20%的量或约10%的量。优选地，所述一种或多种环糊精包含2-羟丙基-β-环糊精或基本由2-羟丙基-β-环糊精组成。

组合物

组合物可进一步包含一种或多种可药用的额外成分，诸如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着剂、矫味剂、佐剂等。

组合物可呈以常规方式配制的片剂或锭剂形式。例如，用于口服施用的片剂和胶囊剂可含有常规赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂和湿润剂。粘合剂包括(但不限于)糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉胶（mucilage of starch）和聚乙烯吡咯啶酮。填料包括(但不限于)乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括(但不限于)马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。湿润剂包括(但不限于)月桂基硫酸钠。片剂可根据本领域中熟知的方法进行包衣。

组合物也可是液体制剂，包括(但不限于)：水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。组合物也可配制为干燥产物以用于在使用之前用水或其它适合的媒介物重构。这样的液体制剂可含有添加剂，包括(但不限于)悬浮剂、乳化剂、非水性媒介物和防腐剂。悬浮剂包括(但不限于)山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和可食用氢化脂肪。乳化剂包括(但不限于)卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性媒介物包括(但不限于)可食用油、扁桃仁油、分馏的椰子油、油状酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。

组合

优选地，可在其它疗法或药剂(例如，多种药物疗法)，尤其是用于多发性硬化症的剂之前、与之同时或序贯地向个体以有效量单独或与IFN-β组合而预防性或地施用克拉屈滨。与其它剂同时施用的活性剂可在相同或不同组合物中施用且可以相同或不同施用途径施用。

例如，当克拉屈滨与IFN-β组合施用时，优选在无克拉屈滨周期期间施用IFN-β。

替代地，当克拉屈滨与IFN-β组合施用时，优选在根据本发明的“”之后施用IFN-β。

如本文中所述地使用，术语“干扰素-β (IFN-β)”优选意图包括特别是人源的成纤维细胞干扰素，如通过从生物流体分离所获得，或如通过DNA重组技术从原核或真核宿主细胞所获得，以及其盐、功能性衍生物、变体、类似物和活性片段。

优选适合根据本发明使用的IFN-β可商购得到，例如作为Rebif® (Serono)、Avonex® (Biogen)或Betaferon® (Schering)。根据本发明，使用人源干扰素也是优选的。如本文中所述地使用，术语干扰素意图涵盖其盐、功能性衍生物、变体、类似物和活性片段。

Rebif® (重组人干扰素-β)是用于多发性硬化症(MS)的干扰素疗法中的最新研发中的一种，且据信代表MS疗法中的显著进步。Rebif®是由哺乳动物细胞系产生的干扰素(IFN)-β 1a。已确定，每周三次皮下给予的干扰素β-1a对复发性缓解型多发性硬化症(RRMS)有效。干扰素β-1a可通过降低复发的数量和严重程度且降低如由MRI测量的疾病负担和疾病活性而对MS的长期病程具有积极效果。

如果可行，则根据本发明进展型形式的MS的IFN-β的剂量优选取决于所使用的IFN-β的类型。

如果根据本发明可行，则在IFN是在大肠杆菌中产生的以商标Betaseron®可商购得到的重组IFN-β1b的情况下，其可优选以每人约250至300 μg或8 MIU至9.6 MIU的剂量每两天皮下施用。

如果根据本发明可行，则在IFN是在中国仓鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovarycell，CHO细胞)中产生的以商标Avonex®可商购得到的重组IFN-β1a的情况下，其可优选以每人约30 μg至33 μg或6 MIU至6.6 MIU的剂量一周一次肌肉内施用。

根据本发明，在IFN是在中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)中产生的以商标Rebif®可商购得到的重组IFN-β1a时，其可优选以每人22至44 μg或6 MIU至12 MIU的剂量一周三次(three times a week，TIW)皮下施用。

患者

优选地，根据本发明的患者是患有原发性进展型多发性硬化症(PPMS)、继发性进展型多发性硬化症(SPMS)和早期继发性进展型多发性硬化症(ESPMS)，优选原发性进展型多发性硬化症(PPMS)和继发性进展型多发性硬化症(SPMS)的患者。

尤其优选地，根据本发明的患者是被诊断为原发性进展型多发性硬化症(PPMS)、继发性进展型多发性硬化症(SPMS)和早期继发性进展型多发性硬化症(ESPMS)，优选原发性进展型多发性硬化症(PPMS)和继发性进展型多发性硬化症(SPMS)的患者。诊断标准是本领域技术人员已知的，且进一步描述于本文中的各章节。

因此，优选地，根据本发明的患者未患有RRMS和/或ESPMS，或未被诊断为RRMS和/或ESPMS。更优选地，根据本发明的待的患者被诊断为与RRMS和/或ESPMS不同的MS的形式，或被诊断为患有与复发型形式的MS不同的MS的形式。

优选地，根据本发明，患者选自年龄为10岁与70岁之间、更优选18岁与65岁之间、甚至更优选18岁与55岁之间、且尤其是18岁与51岁之间的人类男性或女性。由于女性患者占绝大部分且通常具有更高疾病负担，所以女性患者的是优选的。

根据本发明的替代用途

在一个实施方案中，本发明提供克拉屈滨用于制备用于进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的药物制剂的用途，其中将按照下述连续步骤口服施用所述制剂：

(i) 诱导周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.7 mg/kg至约3.5 mg/kg；

(ii) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

(iii) 维持周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量低于或等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨总剂量；

(iv) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中诱导周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中诱导周期持续多达约2个月。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中诱导周期持续多达约4个月。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨周期(ii)持续约10个月、约12个月、约14个月或约16个月。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨周期(iv)持续约10个月、约14个月、约22个月或约32个月。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约3.5 mg/kg。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约3.5 mg/kg，更优选是约1.75 mg/kg。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨周期持续多达约34个月、或多达20个月、或多达10个月。其对于无克拉屈滨周期(iv)而言是尤其优选的。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨(ii)周期持续多达约8个月。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨(ii)周期持续至少约8个月。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨周期(ii)持续至少约10个月，典型地10至18个月，且尤其是约10个月。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨(iv)周期持续至少约10个月。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨(iv)周期持续至少约8个月，更优选至少约10个月，甚至更优选至少18个月，且尤其是至少24个月。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨周期(ii)和/或(iv)持续至少约8、更优选至少10个月，且典型地约10个月或约10至18个月。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在无克拉屈滨周期期间施用安慰剂丸剂。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中无克拉屈滨周期无任何施用。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中维持周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月，优选多达约2个月。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在维持周期(iii)结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中步骤(iii)至(iv)重复至少一次或两次。

在该方面而言，无克拉屈滨周期(iv)优选持续至少约24个月、或至少约18个月、或至少12个月、或至少约10个月、或至少约9个月、或至少约8个月。

在一个优选的实施方案中，本发明提供克拉屈滨用于制备用于进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的药物制剂的用途，其中将按照下述连续步骤口服施用所述制剂：

(i) 诱导周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.7 mg/kg至约3.5 mg/kg；

(ii) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

(iii) 维持周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量低于或大约等于、优选大约等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨总剂量

(iv) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

其中诱导周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月；无克拉屈滨周期(ii)持续多达约10个月、或多达约9个月、或多达约8个月；维持周期(iii)持续多达约2个月；无克拉屈滨周期(iv)持续多达约10个月；在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.7 mg/kg，且步骤(iii)至(iv)重复实施一次、两次或三次。

在另一个实施方案中，本发明提供克拉屈滨用于制备用于进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的药物制剂的用途，其中将按照下述连续步骤口服施用所述制剂：

(i) 诱导周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约0.7 mg/kg至约1.4 mg/kg；

(ii) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

(iii) 维持周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在维持周期(iii)结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量低于或大约等于、优选大约等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量；

(iv) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨。

在另一实施方案中，本发明提供克拉屈滨用于制备用于进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的药物制剂的用途，其中将按照下述连续步骤口服施用所述制剂：

(i) 诱导周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约0.7 mg/kg至约1.4 mg/kg；

(ii) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

(iii) 维持周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量低于或等于、优选等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量；

(iv) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

其中诱导周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月；无克拉屈滨周期(ii)持续多达约10个月、或多达约9个月、或多达约8个月；维持周期(iii)持续多达约2个月；无克拉屈滨周期(ii)持续多达约10个月；在维持周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约0.7 mg/kg，且步骤(iii)至(iv)重复实施一次、两次或三次。

在一个优选的实施方案中，本发明提供用作用于进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的药物的克拉屈滨，其中将按照下述连续步骤口服施用所述药物：

(i) 诱导周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.7 mg/kg至约3.5 mg/kg，优选约1.75 mg/kg或约3.5 mg/kg，更优选约1.75 mg/kg；

(ii) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

(iii) 维持周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量低于或等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨总剂量；

(iv) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

其中诱导周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月；无克拉屈滨周期(ii)持续多达约10个月、或多达约9个月、或多达约8个月；维持周期(iii)持续多达约2个月；无克拉屈滨周期(iv)持续多达约10个月；在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg，且步骤(iii)至(iv)重复实施一次、两次或三次。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将以约3至30 mg克拉屈滨、优选5至20 mg克拉屈滨、最优选10 mg克拉屈滨的克拉屈滨每日剂量口服施用。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约3.5 mg/kg，且在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg，且在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的用途，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约1.4 mg/kg，且在维持周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约0.7 mg/kg。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间一天一次口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间一天几次口服施用、一天一次施用、优选一天两次或三次、更优选一天两次。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，由此药物制剂在诱导周期期间每月约1天至约7天、优选每月约5天至约7天口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，由此药物制剂在诱导周期期间每月约0.02天/kg至约0.08天/kg口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，由此药物制剂在维持周期期间每月约0.02天/kg至约0.08天/kg口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间从各月第1天至约第2天以约10 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间从各月第1天至约第3天以约10 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间从各月第1天至约第4天以约10 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间从各月第1天至约第5天以约10 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间从各月第1天至约第6天以约10 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用。

在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将在诱导周期期间从各月第1天至约第4天以约10 mg克拉屈滨的每日剂量口服施用，并且其中药物制剂是WO 2004/087101中或WO 2004/087100中所描述的药物制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供根据前述章节中的任一者的克拉屈滨的用途，其中药物制剂将与干扰素-β组合施用。

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种用于进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的方法，包括向有需要的患者口服施用克拉屈滨或其药物制剂，包含以下步骤：

(i) 诱导周期，优选约2个月的诱导周期，其中施用克拉屈滨或其药物制剂，并且其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.5 mg/kg至约3.5 mg/kg，优选约1.75mg/kg或约3.5 mg/kg，更优选约1.75 mg/kg；

(ii) 无克拉屈滨周期，优选至少10个月的无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

(iii) 维持周期，优选约2个月的维持周期，其中施用克拉屈滨或其药物制剂，并且其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量低于或等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨总剂量，优选约1.75 mg/kg或约3.5 mg/kg，更优选约1.75 mg/kg；

(iv) 无克拉屈滨周期，优选至少10个月的无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨。

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种用于进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的方法，包括向有需要的患者口服施用克拉屈滨或其药物制剂，包含以下步骤：

(i) 诱导周期，其中施用克拉屈滨或其药物制剂，并且其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约0.7 mg/kg至约1.4 mg/kg；

(ii) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨；

(iii) 维持周期，其中施用克拉屈滨药物制剂，并且其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量低于或等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量；

(iv) 无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中步骤(iii)至(iv)重复至少一次或两次。

在该方面而言，无克拉屈滨周期(iv)优选持续至少约24个月、或至少约18个月、或至少12个月、或至少约10个月、或至少约9个月、或至少约8个月。

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种使用克拉屈滨来进展型形式的多发性硬化症、优选PPMS和/或SPMS的方法，其中按照下述连续步骤口服施用克拉屈滨：

(i) 施用克拉屈滨，使得在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.7 mg/kg至约3.5 mg/kg，优选约1.75 mg/kg或约3.5 mg/kg，更优选1.75 mg/kg；

(ii) 在无克拉屈滨周期期间不施用克拉屈滨；

(iii) 施用克拉屈滨，使得在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量低于或等于在诱导周期(i)结束时所达到的克拉屈滨总剂量，优选约1.75 mg/kg或约3.5 mg/kg，更优选约1.75 mg/kg；

(iv) 且任选地，无克拉屈滨周期，其中不施用克拉屈滨。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中诱导周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约3.5 mg/kg。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约1.4 mg/kg。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中无克拉屈滨周期持续多达约18个月、或多达12个月、或多达10个月、或多达约9个月、或多达约8个月。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中无克拉屈滨周期(ii)持续多达约18个月、或多达12个月、或多达10个月、或多达约9个月、或多达约8个月。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中维持周期持续多达约4个月、或多达约3个月、或多达约2个月。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中在维持周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约0.7 mg/kg。

在另一优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中维持周期之后是无克拉屈滨周期。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约3.5 mg/kg，且在维持周期结束时所达到的克拉屈滨总剂量是约1.75 mg/kg。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中在诱导周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约1.4 mg/kg，且在维持周期结束时所达到的克拉屈滨的总有效剂量是约0.7 mg/kg。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中克拉屈滨将以约3至约30 mg的每日剂量口服施用。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中克拉屈滨将以约10mg的每日剂量口服施用。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中克拉屈滨在诱导周期期间每月约1天至约7天口服施用。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中步骤(iii)重复至少一次或两次。

在另一其它实施方案中，本发明提供根据本发明的方法，其中将克拉屈滨与干扰素-β组合施用。

在下述描述用于如本文中所述和/或要求保护地使用的克拉屈滨的其它尤其优选方面，优选用于如本文中所述和/或要求保护地使用的克拉屈滨片剂、其特性和/或其用途：

优选的医药产品

克拉屈滨10 mg片剂(Mavenclad®)

定性和定量组合物：

各片剂含有10 mg克拉屈滨

具有已知效果的赋形剂：

各片剂含有64 mg山梨糖醇

优选的药物形式：

片剂；8.5毫米（mm）直径的白圆形双凸面片剂

优选的临床细节：

剂量学和施用方法

剂量学

推荐的克拉屈滨片剂的累积剂量是经2年的3.5 mg/kg体重，以每年1.75 mg/kg的1个疗程施用。各疗程由2个周组成，一周在各个年的第一个月开始时且一周在各个年的第二个月开始时。各周由4或5天组成，在这些天时，患者取决于体重而接受10mg或20 mg (一个或两个片剂)作为单一每日剂量。对于细节，参见下述表1和2。

起始和继续的标准

淋巴细胞计数经推荐是

•在第1年时在起始MAVENCLAD之前正常，

•在第2年时在起始MAVENCLAD之前至少800个细胞/mm3。

必要时，可延迟第2年的疗程，优选延迟多达6个月，以允许淋巴细胞恢复。

剂量分布

经2年的总剂量的优选分布提供于下表1中。对于一些重量范围，片剂的数量可从一个周至下一周而改变。

表1 各年的按患者体重计的每周的MAVENCLAD剂量

。

下述表2显示每周的片剂总数量经各天如何分布。推荐的是，各周的每日克拉屈滨剂量应每日在大致相同时间以24小时的间隔服用。如果每日剂量由两个片剂组成，则两个片剂作为单一剂量一起服用。

表2 每工作日MAVENCLAD 10 mg片剂

。

根据计划表，必须在同一天记起时立即服用错过的剂量。

错过的剂量不必在随后一天与下一预定剂量一起服用。在错过的剂量的情况下，患者必须在随后一天服用错过的剂量，且延长那个周的天数。如果错过两个连续剂量，则应用相同规则，且将周中的天数延长两天。

施用方法

MAVENCLAD用于口服使用。片剂必须用水服用，且在不咀嚼的情况下吞咽。片剂可独立于食物摄入进行服用。

血液监测

克拉屈滨的作用模式与淋巴细胞计数的减少紧密相关。对淋巴细胞计数的影响是剂量依赖的。尽管中性粒细胞计数、红细胞计数、红细胞比容、血红蛋白或血小板计数通常保持在正常限值内，但也已在临床研究中观察到这些参数与基线值相比的减少。

如果克拉屈滨在影响血液学曲线(参见章节4.5)的其它物质之前或与之同时施用，则可预期累加的血液学不良反应。

在以下时间必须确定淋巴细胞计数：

•在第1年时在起始MAVENCLAD之前，

•在第2年时在起始MAVENCLAD之前，

•在各年时在开始之后2个月和6个月。如果淋巴细胞计数低于500个细胞/mm3，则应主动地监测直至值再次增加。

作用机制

克拉屈滨是脱氧腺苷的核苷类似物。嘌呤环中的氯取代保护克拉屈滨免于被腺苷脱氨酶分解，从而增加克拉屈滨前药的胞内滞留时间。克拉屈滨至其活性三磷酸盐形式2-氯脱氧三磷酸腺苷(Cd-ATP)的后续磷酸化在淋巴细胞中特别有效地实现，这是由于其构成性高的脱氧胞苷激酶(DCK)和相对低的5'-核苷酸酶(5'-NTase)水平。高的DCK与5'-NTase之比有利于Cd-ATP的累积，从而使得淋巴细胞对细胞死亡特别敏感。较低的DCK/5'-Ntase之比的结果是，其它骨髓衍生细胞比淋巴细胞更少受影响。DCK是用于将克拉屈滨前药转换成其活性三磷酸盐形式的限速酶，引起分裂和非分裂T和B细胞的选择性消耗。

Cd-ATP的原发性细胞凋亡-诱导作用机制对DNA合成和线粒体功能具有直接和间接作用。在分裂细胞中，Cd-ATP经由抑制核糖核苷酸还原酶来干扰DNA合成，且与脱氧三磷酸腺苷竞争以用于通过DNA聚合酶并入至DNA中。在静止细胞中，克拉屈滨引起DNA单链破裂、快速的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸消耗、ATP消耗和细胞死亡。有证据表明，克拉屈滨也可经由将细胞素c和细胞凋亡诱导因子释出至非分裂细胞的细胞质中，引起直接的胱天蛋白酶依赖性和胱天蛋白酶非依赖性的细胞凋亡。

药效学效果

克拉屈滨已显示通过优先靶向淋巴细胞和涉及MS的病理生理学的自身免疫过程来发挥长效效果。

通过研究，在各年中在首次克拉屈滨剂量之后2个月见到最大比例的患有3级或4级淋巴细胞减少症(<500至200个细胞/mm3或<200个细胞/mm3)的患者，表明克拉屈滨血浆浓度与最大血液学效果之间的时间间隔。

通过临床研究，使用3.5 mg/kg体重的建议累积剂量的数据显示从克拉屈滨的首次剂量起的第84周(大致在克拉屈滨的末次剂量之后30周)时中值淋巴细胞计数回到正常范围的逐渐改善。超过75%的患者的淋巴细胞计数在从克拉屈滨的首次剂量起的第144周(大致在克拉屈滨的末次剂量之后90周)时返回至正常范围。

用口服克拉屈滨导致循环CD4+和CD8+ T细胞快速降低。CD8+ T细胞比CD4+ T细胞具有更少的明显减少和更快的恢复，导致临时减少的CD4与CD8之比。克拉屈滨降低CD19+B细胞和CD16+/CD56+自然杀伤细胞，这些细胞也比CD4+ T细胞更快恢复。

临床功效和安全性

复发性缓解型MS

在随机双盲安慰剂对照临床研究(CLARITY)中，在患有复发性缓解型MS的1,326名患者中评估口服克拉屈滨的功效和安全性。研究目标是评估克拉屈滨相比于安慰剂在降低年复发率(annualised relapse rate，ARR) (主要终点)、减慢失能进展和减少如由MRI测量的活性损伤中的功效。

患者经96周(2年)的研究周期在2个疗程中接受安慰剂(n = 437)或3.5 mg/kg (n= 433)或5.25 mg/kg体重(n = 456)的累积剂量克拉屈滨。随机至3.5 mg/kg累积剂量的患者在第一年的第1周和第5周接受第一疗程且在第二年的第1周和第5周接受第二疗程。随机至5.25 mg/kg累积剂量的患者在第一年的第9周和第13周接受额外。安慰剂(87.0%)和克拉屈滨3.5 mg/kg (91.9%)和5.25 mg/kg (89.0%)组中的大部分患者完成全部96周研究。

需要患者在前12个月中具有至少1次复发。在总研究人中，中值年龄是39岁(范围为18至65)，且女性与男性之比是大致2:1。在研究登记之前MS的平均持续时间是8.7年，且所有组中基于Kurtzke扩展失能状态量表(EDSS)评分的中值基线神经失能是3.0(范围为0至6.0)。超过三分之二的研究患者未经MS疾病修饰药物(DMD)。剩余患者用干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷或那他珠单抗预。

接受克拉屈滨3.5 mg/kg的患有复发性缓解型MS的患者显示与接受安慰剂的患者相比年复发率、经96周无复发的患者比例、经96周无持续失能的患者比例和至3个月EDSS进展的时间在统计学上显著改善(参见下述表3)。

表3 CLARITY研究(96周)中的临床结果

*与安慰剂相比p<0.001。

另外，克拉屈滨3.5 mg/kg组经整个96周研究在如脑MRI中所证明的T1 Gd+损伤、活性T2损伤和组合独特损伤的数量和相对降低方面在统计学上显著优于安慰剂。与安慰剂组相比，服用克拉屈滨的患者具有T1 Gd+损伤的平均数量的86%相对降低(克拉屈滨3.5 mg/kg和安慰剂组的经调节平均数量分别是0.12和0.91)、活性T2损伤的平均数量的73%相对降低(克拉屈滨3.5 mg/kg和安慰剂组的经调节平均数量分别是0.38和1.43)和每患者每次扫描的组合独特损伤的平均数量的74%相对降低(克拉屈滨3.5 mg/kg和安慰剂组的经调节平均数量分别是0.43和1.72) (在所有3个MRI结果中p<0.001)。

至6个月确认的EDSS进展的时间的事后分析的结果是与安慰剂相比克拉屈滨3.5mg/kg的失能进展风险的47%减少(风险比= 0.53，95% CI[0.36，0.79]，p<0.05)；在安慰剂组中在245天时达到第10百分位，且在克拉屈滨3.5 mg/kg组中在研究周期期间根本未达到。

如上述表3中所显示，较高累积剂量并不增加任何临床上有意义的益处，但与≥ 3级淋巴细胞减少症的较高发生率相关(5.25 mg/kg组中的44.9%相比于3.5 mg/kg组中的25.6%)。

已完成CLARITY研究的患者可进入CLARITY扩展中。在该扩展研究中，806名患者经96周研究周期接受安慰剂或3.5 mg/kg的累积剂量克拉屈滨(在类似于用于CLARITY的疗法的疗法中)。该研究的主要目标是安全性，而功效终点是探索性的。

在第3年和第4年维持经2年在接受3.5 mg/kg剂量的患者中降低复发频率且减慢失能进展中的效果的量值(参见章节4.2)。

在具有高疾病活性的患者中的功效

已在用口服克拉屈滨以推荐3.5 mg/kg累积剂量的具有高疾病活性的患者中进行事后亚组功效分析。这些包括：

•在使用其它DMD的的同时，在前一年具有1次复发和至少1个T1 Gd+损伤或9个或更多个T2损伤的患者，

•不论是否正进行DMD，在前一年具有2次或更多次复发的患者。

在CLARITY数据的分析中，观察到对复发的一致的效果，其中年复发率在克拉屈滨组中为0.16至0.18，且在安慰剂组中为0.47至0.50 (p<0.0001)。与总人相比，在至6个月持续失能的时间中观察到更大效果，其中克拉屈滨将失能进展的风险降低82% (风险比= 0.18，95% CI[0.07，0.47])。对于安慰剂而言，失能进展在16周与23周之间达到第10百分位，而对于克拉屈滨组而言，其在整个研究期间均未达到。

具有复发的继发性进展型MS

用作为干扰素-β的补充的克拉屈滨相比于（vs.）用安慰剂+干扰素-β的患者的支持性研究也包括有限数量的患有继发性进展型MS的患者(26名患者)。在这些患者中，用克拉屈滨3.5 mg/kg与安慰剂相比引起年复发率的降低(0.03相比于0.30，风险比：0.11，p<0.05)。在患有复发性缓解型MS的患者与患有具有复发的继发性进展型MS的患者之间，年复发率不存在差异。无法在任一亚组中显示对失能进展的效果。

在CLARITY研究中排除患有继发性进展型MS的患者。然而，包括CLARITY和ONWARD患者在内的混合(由≥ 3.5的基线EDSS评分定义为继发性进展型MS的指标)的事后分析显示，与具有低于3的EDSS评分的患者相比年复发率的类似降低。

药代动力学特性

克拉屈滨是必须经胞内磷酸化从而变得具有生物学活性的前药。在MS患者和患有恶性病的患者中在口服和静脉内施用之后、和在体外系统中研究克拉屈滨药代动力学。

吸收

在口服施用之后，克拉屈滨被快速吸收。施用10 mg克拉屈滨产生22至29 ng/mL的范围内的克拉屈滨平均Cmax和80至101 ng•h/mL的范围内的对应平均AUC (来自各种研究的算术平均值)。

在空腹状态给予口服克拉屈滨时，中值Tmax是0.5 h (范围在0.5至1.5 h)。在与高脂膳食一起施用时，克拉屈滨吸收被延迟(中值Tmax是1.5 h，范围在1至3 h)且Cmax降低29% (基于几何平均值)，而AUC不变。10 mg口服克拉屈滨的生物利用度是大致40%。

分布

分布体积大，表明广泛的组织分布和胞内摄入。研究显示480至490 L的范围内的克拉屈滨的平均分布体积。克拉屈滨的血浆蛋白结合是20%，且不依赖于血浆浓度。

通过包括ENT1、CNT3和BCRP在内的各种转运蛋白促进克拉屈滨跨生物膜的分布。

体外研究表明，克拉屈滨流出仅极小地与P-gp相关。未预期与P-gp抑制剂的临床相关的相互作用。尚未正式研究P-gp诱导对克拉屈滨的生物利用度的潜在结果。

体外研究显示克拉屈滨至人类肝细胞中的可忽略的转运蛋白介导的摄入。

克拉屈滨具有穿透血脑屏障的潜力。癌症患者中的小型研究已显示大致0.25的脑脊髓液/血浆浓度比。

克拉屈滨和/或其磷酸化代谢物基本积累且保留在人类淋巴细胞中。在体外在克拉屈滨暴露之后1小时，已发现胞内相比于胞外的累积比是约30至40。

生物转化

在施用单一10 mg片剂和单一3 mg静脉内剂量后研究MS患者的克拉屈滨代谢。在口服和静脉内施用两者之后，母体化合物克拉屈滨是血浆和尿液中存在的主要成分。代谢物2-氯腺嘌呤是血浆和尿液两者中的少数代谢物，例如在口服施用之后仅占血浆母体药物暴露的≤ 3%。在血浆和尿液中仅可发现痕量的其它代谢物。

在肝体外系统中，观察到克拉屈滨的可忽略代谢(至少90%是未改变的克拉屈滨)。

克拉屈滨不是细胞素P450酶的相关底物，且并未显示出充当CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的抑制剂的显著潜力。未预期这些酶或基因多态性(例如，CYP2D6、CYP2C9或CYP2C19)的抑制对克拉屈滨药代动力学或暴露造成临床上显著的影响。克拉屈滨对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶不具有临床上有意义的诱导效果。

在进入靶细胞之后，克拉屈滨通过DCK (且也通过线粒体中的脱氧鸟苷激酶)被磷酸化为单磷酸克拉屈滨(Cd-AMP)。Cd-AMP进一步被磷酸化为二磷酸克拉屈滨(Cd-ADP)和三磷酸克拉屈滨(Cd-ATP)。通过细胞质的5'-NTase催化Cd-AMP的去磷酸化和失活。在患有慢性骨髓性白血病的患者的Cd-AMP和Cd-ATP的胞内药代动力学研究中，Cd-ATP的水平是Cd-AMP水平的大致一半。

Cd-AMP的胞内半衰期是15 h。Cd-ATP的胞内半衰期是10 h。

消除

基于来自各种研究的汇集人药代动力学数据，消除的中值对于肾清除率而言是22.2L/h且对于非肾清除率而言是23.4 L/h。肾清除率超过肾小球滤过率，表明克拉屈滨的活性肾小管分泌。

克拉屈滨消除的非肾部分(大致50%)由可忽略肝代谢、和广泛胞内分布、和所靶向胞内区隔(即淋巴细胞)内的活性克拉屈滨母体(Cd-ATP)的捕集、和根据这些细胞的生命循环和消除路径的胞内Cd-ATP的后续消除组成。

针对来自人药代动力学分析的典型患者的估计终末半衰期是大致1天。然而，由于该半衰期仅占AUC的小部分，因此在每日一次给药之后并不引起任何药物累积。

剂量和时间依赖性

在以3至20mg的剂量范围口服施用克拉屈滨之后，Cmax和AUC以与剂量成比例方式增加，表明对多达20 mg口服剂量，吸收不受比率-或容量-限制的过程的影响。

在重复给药之后未观察到血浆中的克拉屈滨浓度的显著累积。没有迹象表明克拉屈滨药代动力学在重复施用之后会以时间依赖方式改变。

特定人

未进行研究以评估老年人中、或儿童MS患者中、或患有肾或肝损伤的受试者中的克拉屈滨的药代动力学。

人动力学分析未显示年龄(范围为18至65岁)或性别对克拉屈滨药代动力学的任何影响。

肾损伤

克拉屈滨的肾清除率显示为依赖于肌酐清除率。基于包括具有正常肾功能的患者和患有轻度肾损伤的患者在内的人药代动力学分析，预期患有轻度肾损伤的患者的总清除率(CLCR = 60 mL/min)中度地减少，引起25%的暴露增加。

肝损伤

肝功能对于消除克拉屈滨的作用被认为是可忽略的。

药代动力学相互作用

对MS患者的药物相互作用研究显示，在与泮托拉唑(pantoprazole)共同施用时不改变10 mg口服克拉屈滨的生物利用度。

临床前安全性数据

在与克拉屈滨的安全评估相关的动物模型中对克拉屈滨的非临床安全理学和毒理学评估未产生除通过克拉屈滨的药理学机制所预测的那些之外的显著发现。在小鼠和猴中通过肠胃外途径(静脉内或皮下)至多1年持续时间的重复剂量毒理学研究中鉴别的主要靶器官是淋巴系统和造血系统。在通过皮下途径将克拉屈滨对猴的更长施用(14个循环)之后，其它靶器官是肾(肾小管上皮细胞的巨核)、肾上腺(皮质萎缩和减少的空泡形成)、胃肠道(黏膜萎缩)和睪丸。还在小鼠中见到对肾的影响。

致突变性

克拉屈滨并入至DNA链中且抑制DNA合成和修复。克拉屈滨并不诱导细菌或哺乳动物细胞的基因突变，但其是致染体断裂的，以高于预期临床Cmax的17倍的浓度致使体外哺乳动物细胞中的染体损害。在10 mg/kg（其为所测试的最低剂量）检测到小鼠中的体内染体断裂。

致癌性

在长期22个月研究中在小鼠中使用皮下施用，且在短期26周研究中在转基因小鼠中通过口服途径，评定克拉屈滨的致癌潜力。

·在小鼠的长期致癌性研究中，所使用的最高剂量是10 mg/kg，可见到该剂量在小鼠微核研究中是基因毒性的(等效于在摄入20 mg克拉屈滨的最大每日剂量的患者中在AUC方面的预期人类暴露的大致16倍)。在小鼠中未见到淋巴增生病症或其它肿瘤类型(除哈氏腺瘤(Harderian gland tumour)之外，主要是腺瘤)的发生率增加。哈氏腺瘤不被认为具有临床关联性，因为人类不具有类似的解剖结构。

·在Tg rasH2小鼠的短期致癌性研究中，在所测试的多达每天30 mg/kg的任何剂量(等效于在摄入20 mg克拉屈滨的最大每日剂量的患者中在AUC方面的所预期人类暴露的大致25倍)未见到淋巴增生病症或其它肿瘤类型的发生率的与克拉屈滨相关的增加。

还在1岁猴研究中通过皮下途径评定克拉屈滨。该研究中未见到淋巴增生病症发生率增加，也未见到肿瘤。

尽管克拉屈滨可能具有基因毒性的潜力，但小鼠和猴中的长期数据未提供人类中的相关增加的致癌性风险的任何证据。

生殖毒性

虽然对雌性繁殖力、生殖功能或子代的一般表现不造成影响，但克拉屈滨在向怀孕小鼠施用时显示为胚胎致死(embryolethal)，且所述化合物在小鼠(也在仅雄性后)和兔中是致畸的。所观察到的胚胎致死和致畸的效果与克拉屈滨的药理学机制一致。在雄性小鼠繁殖力研究中，见到肱骨和/或股骨末端的一个或多个附肢部分发育不全的畸形胎儿。在该研究中受影响的小鼠胎儿的发生率处于在该小鼠系中的缺肢畸形(amelia)和短肢畸形(phocomelia)的自发发生率的相同范围内。然而，考虑克拉屈滨基因毒性，无法排除与分化精子细胞的潜在基因改变相关的雄性介导的影响。

克拉屈滨不影响雄性小鼠的繁殖力，但所观察到的睪丸影响是睪丸重量降低和非运动精子的数量增加。还在猴中见到睪丸退化和具有快速进展型活力的精子的可逆减少。在组织学上，在1年皮下毒性研究中，仅在一只雄性猴中见到睪丸退化。

药物细节：

赋形剂列表

羟丙纤维素倍他环糊精（Hydroxypropylbetadex） (2-羟丙基-β-环糊精)

山梨糖醇

硬脂酸镁

如何服用MAVENCLAD

该药物优选如医生所推荐准确地服用。如有疑问，则与推荐其的医生或药剂师进行核实。

疗程

以经2年的两个疗程给予患者MAVENCLAD。

各疗程由2个周组成，这些周在各年的开始相隔一个月。

周由每日接受1或2个片剂的4或5天组成(参见表4)。

实例：如果在四月中旬开始，则如下述表4中所显示地服用片剂：

。

在开始疗程之前，医生将进行血液试验以核查淋巴细胞(一种类型的白细胞)的水平处于可接受范围中。如果情况并非如此，则可延迟。

一旦患者经2年已完成2个疗程，医生将优选继续监测各个患者的健康状态持续另外2年，其中各个受试者优选不需要服用药物。

剂量

1. 基于体重，各患者将被开处方以各周正确数量的片剂，如直接在下述表2中所显示。

2. 各患者将收到一包或多包克拉屈滨片剂以提供正确数量的片剂。

3. 在由各个患者接受各个药物供应之后，推荐每位患者核实他或她已收到正确数量的片剂。

4. 在下述表5的左栏，各患者可优选到适配其体重(以kg计)的行，且然后应再次核实他或她将开始的周的包装中应有的片剂数量。

5. 如果各个包中的片剂数量与表5中针对各个体重的各个患者所显示的数量不同，则应联系医生。

6. 要重点说明的是，对于一些重量范围而言，片剂数量可能从一个周至下一周变化。

实例：如果各个患者称重是85 kg且将要开始第1周，则将给与他或她8个片剂。

如何服用药物

一个或多个片剂将在每日约同一时间服用，且在不咀嚼的情况下吞咽。并不要求在用餐时服用片剂，所述片剂可随餐或在用餐之间服用。

表5

。

周的持续时间

取决于所开处方的片剂的总数量，在各周中，它们必须经4或5天服用。

下述表6显示每日必须服用多少片剂(1个或2个片剂)。如果每日剂量是2个片剂，则优选将它们同时服用。

实例：如果必须服用8个片剂，则在第1天、第2天、第3天服用2个片剂，然后在第4天和第5天服用1个片剂。

表6

。

其它信息

以下缩写优选分别指以下定义：

kg(公斤)，μg(微克)，mg(毫克)，AE(副作用)，CNS (中枢神经系统)，CSF(脑脊髓液)，EDSS(扩展失能状态量表)，SNRS(Scripps神经等级量表)，IFN(干扰素)，i.v.(静脉内)，MIU(百万国际单位)，MS(多发性硬化症)，MRI(磁共振成像)，p.o.(口服)，PPMS(原发性进展型多发性硬化症)，PRMS(进展性复发型多发性硬化症)，RRMS(复发性缓解型多发性硬化症)，SPMS(继发性进展型多发性硬化症)，s.c.(皮下)，TIW(一周三次)，2-CdA(2-氯-2'脱氧腺苷或克拉屈滨)，UI(国际单位)。

如本文中针对数字、图、范围和/或量所述使用地，术语“约(about)”优选意图意指“大约(circa)”和/或“大致(approximately)”。 那些术语的含义在本领域中熟知，且优选包括加/减15%、且尤其是加/减10%的各个数字、图、范围和/或量的差异、偏差和/或变化。

在任何情况中，如本文中相对于数字、图、范围和/或量所述使用地，术语“约(about)”优选意图意指“大约(circa)”和/或“大致(approximately)”。那些术语的含义在本领域中熟知，且优选包括至少加/减5%的各个数字、图、范围和/或量的差异、偏差和/或变化。

如本文中所述地使用的术语“病症(disorder(s))”和“疾病(disease(s))”在本领域中熟知且被理解。在本发明的上下文中，如果在本文中使用这些术语的上下文没有强力暗示，否则这些术语优选用作同义词且由此优选可互换。

在包括(但不限于)疗法、给药计划和临床试验设计的医学背景(medicalcontext)中，为了患者、医学工作人员和/或医生的方便和/或易用、以及结果的可靠性和/或可重现性等，术语“周/一周(week/a week)”、“月/一个月(month/a month)”和/或“年/一年(year/a year)”可在与公历(gregorian calendar)的定义有轻微偏差的情况下使用。例如，在所述医学背景中，一个月通常指28天，且一年通常指48周。

因此，在本发明的上下文中，术语“周(week)”或“一周(a week)” 优选指约5天、约6天或约7天、更优选约7天的时间周期。

在医学背景中，术语“月(month)”或“一个月(a month)”优选指约28天、约29天、约30天或约31天、更优选约28天、约30天或约31天的时间周期。

在医学背景中，术语“年(year)”或“一年(a year)”优选指约12个月的时间周期或约48周、约50周或约52周、更优选12个月、或约48周或约52周的时间周期。

根据本发明尤其优选的是如本文中所述的主题，其中两个或多于两个优选的、更优选的和/或尤其优选的实施方案、方面和/或主题的特性被组合为一个实施方案、方面和/或主题。优选地，根据本发明，优选的主题或实施方案可与其它优选的主题或实施方案组合；更优选的主题或实施方案可与其它不太优选的或甚至更优选的主题或实施方案组合；尤其优选的主题或实施方案可与其它正好优选或正好甚至更优选的主题或实施方案组合等。

在下文通过实施例的方式更详细地解释本发明。本发明优选可遍及要求保护的范围来实施，且并不受限于在此给出的实施例。

此外，给出以下实施例以便通过例示方式帮助本领域技术人员更好地理解本发明。实施例并不意图限制由权利要求书所赋予的保护范围。针对实施例中定义的方法、化合物、组合物和/或用途所例示的特征、特性和优点可归属于未在实施例中具体描述和/或定义但落入权利要求书中定义的范围内的其它方法、化合物、组合物和/或用途。

因此，以下实施例更详细地描述本发明，但不限制本发明和其要求保护的范围。

实施例

实施例1：ONWARD研究

设计

如果年龄为18-65岁的患者满足以下标准，则其有资格进入ONWARD研究：

— 具有复发的RRMS或SPMS的诊断(2005 McDonald标准) 4

— 在筛查之前用IFN-β≥ 48个连续周，在该周期期间具有≥ 1次MS复发

— 在筛查之前在28天期间的临床稳定性(除复发之外)

— 1.0-5.5的扩展失能状态量表(EDSS)评分

— 基线的28天内的正常血液学参数(第1天随机化)，定义为：血小板，140-450 ×103/µL；绝对中性粒细胞计数，2.03-8.36 × 103/µL；绝对淋巴细胞计数，1.02-3.36 ×103/µL；白细胞计数，4.1-12.3 × 103/µL；血红蛋白，11.6-16.2 g/dL

• 如果患者在筛查之前已处于当前IFN-β≥ 3个月的稳定疗法，则在筛查之前48周内允许从一种IFN-β切换为另一种；

• 如果患者患有感染性或免疫损害疾病、已事先用免疫抑制或细胞毒素进行，或如果其在研究期间怀孕、哺乳或拒绝进行避孕，则排除所述患者；

• 在研究中，将应用添加至现有IFN-β的3.5 mg/kg剂量的克拉屈滨片剂；

• 所有分析是事后的且未经预先指定，未对所得p值进行多重性调节。通过统计测试p值小于0.05的所有比较应被认为是标称显著的。

见图1：ONWARD研究设计

介绍

在CLARITY研究中，持续2年每年在短期疗程中给予患有复发性缓解型多发性硬化症(RRMS)的患者克拉屈滨片剂显著地改善了临床和MRI结果。在2年的CLARITY扩展研究中，在CLARITY中给予的克拉屈滨(3.5 mg/kg体重)的初始2年的临床益处在再随机为在无其它有效的情况下接受安慰剂的患者中显示为是持久的。作为在接受IFN-β时经历至少一次复发的患者的主要终点，ONWARD研究确认了克拉屈滨片剂(3.5 mg/kg)作为干扰素-β(IFN-β)的附加剂施用的安全性和耐受性。ONWARD研究也确认了作为次要目标的功效，且显示附加至IFN-β的克拉屈滨片剂3.5 mg/kg在患有复发性MS (RMS)的患者中的类似益处。然而，ONWARD研究招募患者RMS(下述图1)，其中患者如果患有RRMS或具有复发的继发性进展型MS (SPMS)，则其有资格进入研究。在ONWARD中包括患有SPMS的患者提供以下机会：确认在这些患者中使用附加至IFN-β的克拉屈滨片剂3.5 mg/kg相比于安慰剂的功效。初始目的是在ONWARD研究中确认在患有SPMS或

RRMS的患者中克拉屈滨片剂3.5 mg/kg的效果。

EDSS，扩展失能状态量表；Gd+，钆增强的；RRMS，复发性缓解型多发性硬化症；-SD，标准偏差；SPMS，继发性进展型多发性硬化症。a安慰剂和3.5 mg/kg克拉屈滨组的总体N，排除ITT人中的5.25 mg/kg克拉屈滨组(患者根据初始和经修正方案两者随机化)

临床功效

在患有SPMS的患者中和在患有RRMS的患者中，接受用克拉屈滨片剂3.5 mg/kg的患者显示与安慰剂相比年复发率的标称统计学显著降低。在SPMS患者中，年复发率对于用克拉屈滨3.5 mg/kg + IFN-β的患者而言是0.03 (95% CI：0.00-0.24)，而对于接受安慰剂+ IFN-β的那些患者而言是0.30 (95% CI 0.13-0.73)。经克拉屈滨的SPMS患者具有合格复发的可能性比用安慰剂的那些患者少89% (图2)。

参见图2：在ONWARD中在用克拉屈滨片剂3.5 mg/kg + IFN-β或安慰剂+ IFN-β的患有SPMS的患者中的合格复发率(按年计算，经调节)(与安慰剂相比，对于用克拉屈滨的SPMS患者而言，89%风险降低)

与此相反，在RRMS患者中，年复发率对于用克拉屈滨3.5 mg/kg + IFN-β的患者而言是0.15 (95% CI：0.11-0.22)，而对于接受安慰剂+ IFN-β的那些患者而言是0.31 (95%CI 0.21-0.45)。因此，经克拉屈滨的RRMS患者具有合格复发的可能性比用安慰剂的那些患者仅少50% (图3)。

参见图3.在ONWARD中在用克拉屈滨片剂3.5 mg/kg + IFN-β或安慰剂+ IFN-β的患有RRMS的患者中的合格复发率(按年计算，经调节)(与安慰剂相比对于用克拉屈滨的RRMS患者而言，50%风险降低)

失能进展

在至3个月或6个月确认的EDSS进展的时间方面未观察到针对SPMS或RRMS亚组的效果(未显示)。这些发现类似于总体ONWARD研究人中的那些，且可反映研究中的患者的低数量。

磁共振成像(MRI)结果

在患有SPMS和RRMS两者的患者中，用克拉屈滨片剂3.5 mg/kg与T1 Gd+损伤的平均数量和活性T2损伤的平均数量的降低相关(下述表2)

Gd+，钆增强的；RRMS，复发性缓解型多发性硬化症；- SD，标准偏差；SPMS，继发性进展型多发性硬化症；a安慰剂和3.5 mg/kg克拉屈滨组的总体N，排除ITT人中的5.25 mg/kg克拉屈滨组(患者根据初始和经修正方案两者随机化)。

实施例2：PPMS研究

主要目标

确认与安慰剂相比克拉屈滨在延迟患有原发性进展型多发性硬化症(PPMS)的受试者的6个月确认的失能进展中的功效。

次要目标

关键次要目标：

•确认与安慰剂相比克拉屈滨对患有PPMS的受试者的失能进展的其它量度的功效；

•确认与安慰剂相比克拉屈滨对患有PPMS的受试者的疾病进展的磁共振成像(MRI)量度的功效。

安全性目标：

•确认与安慰剂相比在患有PPMS的受试者中用口服克拉屈滨的安全性和耐受性。

方法学：

其是用于确认在患有PPMS的受试者中口服克拉屈滨相对于安慰剂的功效和安全性的随机双盲双臂的平行组、安慰剂对照多中心研究。

该研究包括筛查周期，随后是在第0、1、3、6、9、11、12、13、15、18、21和24个月带有访问的2年双盲周期，随后是12个月的安全性随访周期。

受试者以1:1比率随机进行。接受克拉屈滨的受试者经2年被给予多达3.5mg/kg体重的推荐累积剂量(根据符合再标准而定，所述再标准：在第二个年疗程时受试者应具有不良事件的共同术语标准[CTCAE] 0或1级的淋巴细胞计数)，以每年1.75mg/kg的1个疗程施用。

接受匹配安慰剂的受试者以与克拉屈滨的受试者类似的计划给予其片剂。

贯穿周期进行包括扩展失能状态量表评定、定时25英尺步行(Timed 25-FootWalk)和九柱孔测试(9-hole Peg Test)的失能评定。还将进行磁共振成像。监测不良事件以评定安全性。另外，频繁评定患者报告的结果和临床医生报告的结果。

主要终点：基于EDSS的至6个月确认的失能进展的时间。

关键次要终点：

研究的关键次要终点包括：

• 基于由以下定义的组合评分的至3个月确认的失能进展的时间：

o 3个月确认的EDSS进展和/或；

o 在定时25英尺步行(Timed 25-Foot Walk，T25FW)中相比于基线的3个月确认的恶化(>20%)和/或；

o 在九柱孔测试(9-Hole Peg Test，9-HPT)中相比于基线的3个月确认的恶化(>20%)；

•至第24个月在T2加权图像上的损伤总体积自基线的变化百分比；

•从第6个月至第24个月脑体积的变化百分比。

安全性终点：

•与安慰剂相比在接受克拉屈滨的受试者中突发不良事件(非严重不良事件[AE]、严重不良事件[SAE]和特别受关注的不良事件[AESI])的发生率；

•与安慰剂相比接受克拉屈滨的受试者的实验室参数(血液学和临床化学)的评估。

诊断和关键纳入和排除标准：

纳入标准

•年龄为18岁至51岁(包括端点)的男性和女性受试者；

•按照经修订的McDonald标准、优选McDonald 2010标准(Polman，2011)和由PPMS裁定委员会(PPMS AC)确认的PPMS诊断；

•2.5至5.5的EDSS评分(包括端点)；如果所记录缺陷影响椎体或小脑功能性系统，则具有2.0的EDSS评分的受试者符合条件；

•对于在筛查时具有5.5的EDSS评分的受试者而言<15年的PPMS症状发作的时间，或对于在筛查时具有5.0或更小的EDSS评分的受试者而言<10年的PPMS症状发作的时间。

医药产品：剂量/施用模式/给药计划：

克拉屈滨片剂(10 mg)或匹配安慰剂：经2年施用的3.5 mg/kg体重(即，每年1.75 mg/kg的1个疗程)，随后针对安全性观察另外12个月。各疗程由2个周组成，1周在各个年的第一个月开始时且1周在各个年的第二个月开始时。各周由4天或5天组成，其中受试者取决于体重而接受10 mg或20 mg (或1个或2个片剂)作为单一每日剂量。

每受试者的研究和持续时间：

受试者将经历筛查评定，随后是2年周期。随后将随访安全性额外12个月。

背景信息

克拉屈滨(2-氯-2'-脱氧腺苷，2-CdA)是天然存在的核苷脱氧腺苷的合成氯化核苷类似物(Beutler，1992)，其在胞内活化成其三磷酸盐形式之后，显示出通过选择性消耗T细胞和B细胞而起作用。克拉屈滨的胞内代谢在克拉屈滨的总体功效和安全性中起重要作用，且很可能是克拉屈滨的最重要非肾消除路径。克拉屈滨几乎相等地分布在血浆与全血细胞之间，且能够以25%穿透血脑屏障(Liliemark，1992；Kearns，1994)。

克拉屈滨具有短半衰期以及对特定免疫细胞的延长的药效学(PD)效果；最值得注意的是T细胞和B细胞计数的可逆减少。淋巴细胞计数的逐渐恢复在不触发剩余淋巴细胞亚型的恒稳扩增的情况下发生，所述剩余淋巴细胞亚型的恒稳扩增潜在地与使用用于MS中的一些其它疾病修饰药物(DMD)所看到的反弹活性或自体免疫相关(Jones, 2013；Zwang,2014；Willis, 2015)。该药代动力学(PK)/PD曲线产生MS领域中的口服药物的独特剂量学，其中在第1年和第2年的开始施用的短疗程(总共多达20天的)。

克拉屈滨的优选累积剂量是经2年的3.5 mg/kg体重(如经批准用于复发性缓解型MS (RMS)的适应症)，优选作为2个疗程施用(即，每年1.75 mg/kg)。在完成2个疗程之后，在第3年和/或第4年中的其它克拉屈滨目前不认为是必需的，但可被视为PPMS和/或SPMS中的选项。

克拉屈滨已显示在复发性MS (RMS)中的经证实功效。该临床研究是扩展标称适应症以不仅包括患有复发性MS的受试者、而且还包括患有PPMS的受试者在内的口服克拉屈滨的总体研发策略的一部分，这是由于在该适应症中的高而未被满足的医学需求。尽管PPMS仅占MS病例的10%至15% (Miller, 2007)，但缺乏广泛可用的经证实有效的口服突显了未被满足的医学需求。

来自II期/III口服克拉屈滨研究的结果单独地和在整合分析中均提供临床功效数据，显示口服克拉屈滨在患有跨RMS临床谱的活性疾病的受试者中是高度有效的。CLARITY研究证明包含未经和经历的RRMS的人中的稳固临床和MRI功效。对CLARITY和CLARITY EXT的分析显示克拉屈滨在降低复发和减慢EDSS进展中的功效，并且在使用3.5 mg/kg的推荐剂量的2个短疗程之后在停用疗法之后维持至少额外2年。ORACLE MS研究显示一致的临床和MRI功效，其中克拉屈滨降低了临床上分离综合征(clinicallyisolated syndrome，CIS)受试者向临床上确定的MS和McDonald 2005 MS的转换。ONWARD未被充分设计用于功效的正式证明，但被设计用于克拉屈滨作为干扰素(IFN)-β的附加疗法的安全性和功效曲线的评估；然而，功效数据确实支持CLARITY研究在RMS患者人中的发现。对于所有上述研究，与3.5 mg/kg剂量相比，5.25 mg/kg克拉屈滨剂量(且在一些额外研究的情况下，2个较高剂量：7.0 mg/kg和8.75 mg/kg)并不添加任何临床上有意义的益处。克拉屈滨对MRI终点的显著功效突出了克拉屈滨的抗炎症特性。

包括B细胞在内的淋巴细胞的选择性消耗被认为在早期PPMS中起重要作用。奥克珠单抗(靶向触发其消耗的B细胞上的CD20表面分子的人源化单克隆抗体)最近已由美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于患有RRMS和早期PPMS的患者；审批在欧洲被拒绝。无其它药剂目前可用于早期PPMS的临床使用。

几个证据链表明B细胞和源自B细胞的产品可能在MS的慢性进展中起作用(Fereidan-Esfahani, 2015)。在RRMS和继发性进展型MS (SPMS)中，且在大部分患有PPMS的患者中，中枢神经系统(CNS)隔室内螯合的克隆扩增的B细胞产生寡克隆带且在损伤内进一步克隆扩增。最近的发现表明也许在B细胞滤泡样结构中组织的脑膜B细胞浸润可能是维持致病性CNS B细胞功能的生态位(Magliozzi, 2007)。在进展型形式的MS中，脑膜和血管周围B细胞累积常常与活化T细胞和巨噬细胞共定位，且实验证据表明这些脑膜免疫细胞聚结与皮层损伤形成、脱髓鞘和小神经胶质细胞活化相关。克拉屈滨由于其在患有RMS和CIS的受试者中所证明的高功效、和其选择性地靶向外周和潜在地CNS两者中的B细胞和T细胞的能力，是PPMS的良好候选药物，因为克拉屈滨被发现是血脑屏障穿透剂且不依赖血管渗漏而进入脑。此外，在慢性MS中用肠胃外克拉屈滨的先前数据显示在MRI功效中的趋势(T1加权钆增强的[T1 Gd+]) (Rice, 2000；细节参见章节5.2)。因此，发起人已设计该临床研究来确认克拉屈滨在患有PPMS的受试者中的效果。来自该研究的数据用于实现对患有PPMS的患者的克拉屈滨的适应症扩展。

参见图4 PPMS研究的研究设计示意图

表3：大型PPMS研究：关键进组标准、基线特性和结果的比较

CDP =确认EDSS进展，CSF =脑脊髓液，EDSS =扩展失能状态量表，HR =风险比，PPMS =原发性进展型多发性硬化症，T1 Gd+ =T1加权钆增强的。对于ORATORIO：在第12个月源自KM的具有CDP的受试者的比例(Montalban, 2017)。来源：(PROMISE) Wolinsky, 2007，(OLYMPUS) Hawker, 2009，(INFORMS) Lublin, 2016，(ORATORIO) Montalban, 2017。

基于我们的经验，我们相信具有更大MRI活性的更年轻PPMS人可能更适合于，尤其是具有高炎性负担且由此具有高而未被满足的医学需求的人。

综上所述，基于我们的评估，通过包括年龄<55岁的患有PPMS和具有较低EDSS的研究人，增加了包括患有炎性疾病的受试者的机会。存在对在不可逆失能发展之前早期靶向PPMS的药物的未被满足的需求。克拉屈滨穿透至CNS中(Liliemark, 1997)和其超越血脑屏障的假设作用为该研究提供了强力的进一步原理，因为进展型形式的MS的病理生理学被认为涉及CNS内的炎症。

剂量和施用

随机受试者以不知情方式在周期期间在2个每年一次的疗程中被施用口服克拉屈滨或匹配安慰剂。

首次剂量在现场施用且后续3-4天的由患者在家进行。

克拉屈滨的推荐累积剂量是经2年3.5 mg/kg体重，以每年1.75 mg/kg的1个疗程施用。各疗程由2个周组成，1周在第一个月(基线)开始时，且1周在第二个月(第1月)开始时，且随后在第二年在第12个月和第13个月开始时。取决于体重，各周由4天或5天组成，受试者在这些天时接受10 mg或20 mg (1个或2个片剂)作为单一每日剂量。

在完成2个疗程之后，目前认为在第3年和/或第4年不需要进一步的克拉屈滨。然而，第3年的再起始疗法可能是进一步改善患者、尤其是PPMS患者的情况的选项。

用于起始和继续疗法的优选标准

淋巴细胞计数必须是：

•在第1年时在起始克拉屈滨之前正常，

•在第2年时在起始克拉屈滨之前至少0级或1级ALC。

必要时，可延迟第2年的疗程至多6个月，以允许淋巴细胞恢复。如果该恢复用时超过6个月，则患者不应再接受克拉屈滨。

受试者受到指令用水每日在同一时间服用药物；片剂必须被整个吞咽。由于片剂未经包衣，所以它们必须在去除泡罩包装之后立即服用。不存在空腹限制；可独立于食物摄入来服用片剂。

根据计划，必须在同一天记起时立即服用错过的剂量。

错过的剂量不必在随后一天与下一预定剂量一起服用。在错过的剂量的情况下，患者必须在随后一天服用错过的剂量，且延长所述周的天数。如果错过两个连续剂量，则应用相同规则，且将周中的天数延长两天。

实施例3

还例如按照如下给出的复发型形式的MS的方案，评定如本文中所述口服克拉屈滨施用、最终多剂量施用的功效和安全性：

复发型形式的MS中的口服克拉屈滨

进行患有复发型形式的临床确诊的多发性硬化症的六十名患者的研究。首先检验各患者的正常肝、肾和骨髓功能以确立基线值。

患者选自在先前12个月内具有一次或多次复发的18岁与55岁之间的男性或女性。女性患者是非妊娠女性。

患者随机地指派至下述表1中所列出的组中的一者：

。

第2组和第3组中的患者中的每一者接受如WO 2004/087101实施例3中所述的组合在环糊精制剂中的3 mg或10 mg 2-CdA (取决于患者的重量，一天1、2或3次施用)。在下述表2中列出在3 mg或10 mg 2-CdA片剂中的含有羟丙基-β-环糊精的克拉屈滨制剂的组合物：

*作为如WO 2004/087101中所述的单独方法，将克拉屈滨与2-羟丙基-β-环糊精络合且冻干。

在下述表3和4中分别给出取决于患者的重量的诱导周期的1.75 mg/kg和3.5 mg/kg的目标剂量的施用方案。对于维持周期而言，可应用表3的施用方案的实施例。

在第1组中，患者接受安慰剂4个月，随后8个月不。

在第2组中，患者在2-CdA环糊精制剂的2个月(诱导周期)期间接受一个月每日口服施用克拉屈滨约5天，诸如在前2个月结束时所施用的总有效剂量接近约0.7 mg/kg (总剂量是约1.75 mg/kg，生物利用度是约40%)；随后施用安慰剂2个月；随后8个月不。

在第3组中，患者在2-CdA环糊精制剂的4个月(诱导周期)期间接受一个月每日口服施用克拉屈滨约5天，诸如在前4个月结束时所施用的总有效剂量接近约1.4 mg/kg (总剂量是约3.5 mg/kg，生物利用度是约40%)；随后8个月不。

在第13个月开始，所有3个患者组接受以较低剂量(诸如在前2个月结束时所施用的总有效剂量接近约0.7 mg/kg)用克拉屈滨环糊精制剂再2个月(维持周期)，一个月约5天，随后10个月不。

最后，在第25个月开始，所有患者组接受以较低剂量(诸如在前2个月结束时所施用的总有效剂量接近约0.7 mg/kg)用克拉屈滨环糊精制剂再2个月(维持周期)，一个月约5天，随后大于10个月不。

监测患者以通过MRI扫描和神经学检查来确定是否存在与MS进展相关的脑损伤的任何进展或改善，如Miller等人, 1996,上述；Evans等人, 1997,上述；Sipe等人, 1984,上述；和Mattson, 2002上述中所述。所有患者在第12个月具有基线和MRI研究(脑或脊髓，根据损伤的定位)。

在24个月时监测患者的失能进展和具有第一次复发的时间、以及无复发患者的比例。

监测患者的淋巴细胞标记物和单核细胞计数。

第2组和第3组中的患者的脑损伤减少。

数据显示，包括一系列诱导和维持的2-CdA疗法对于减少脑损伤是有效的，且未观察到严重不良影响。