作为抗抑郁剂和抗焦虑剂的苯并呋喃氧基乙基胺

作为抗抑郁剂和抗焦虑剂的苯并呋喃氧基乙基胺

本发明涉及式I苯并呋喃氧基乙基胺

其中

R¹表示H、被OH、OA、CN、Hal、COR或CH₂R单-或二-取代；

R表示OH、OA、NH₂、NHA或NA₂；

R²、R³表示H或A；

R⁴表示H、被OH、OA、NH₂、NHA、NA₂、CN、Hal、COR或CH₂R单- 或二-取代；

A表示具有1、2、3、4、5或6个原子的烷基；

Hal表示F、Cl、Br或I；

m表示2、3、4、5或6；

n表示1、2、3或4，

及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意 比例的混合物。

本发明基于发现了新颖的化合物具有重要的性质，特别是用于药 物制备的那些。

其他吲哚衍生物可从EP 648767(Merck)或WO 99/51575 (American Home Prod.)获知。

已经发现，根据本发明的式I化合物及其生理学上可接受的酸加 成盐是被良好耐受的，具有重要的药理性质，因为它们对中枢神经系 统具有作用，特别是5-HT再摄取-抑制作用，因此它们影响血清素能 传递。它们对5-HT_X受体具有亲和性，5HT_1A亚型是特别优选的。在5HT_X 中，X表示1A、1D、2A、2C、3或4。

由于这些化合物也抑制血清素再摄取，它们特别适合作为抗抑郁 剂和抗焦虑剂。这些化合物表现血清素-激动与-拮抗性质。它们抑制 含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等，European J. Pharmacol. 140(1987)，143-155)，抑制突触体血清素再摄取 (Sherman等，Life Sci. 23(1978)，1863-1870)。血清素再摄取抑 制作用的来自体内证明是利用突触体摄取抑制作用(Wong等， Neuropsychopharmacol. 8(1993)，23-33)和对-氯拮抗作用 (Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther. 212(1980)，115-119)进 行的。

式I化合物的结合性质可以借助已知的5-HT_1A(血清素)结合试 验加以测定(5-HT_1A(serotonin)binding test：Matzen等，J.Med. Chem.，43，1149-1157(2000)，特别是1156页对Eur.J.Pharmacol.： 140，143-155(1987)的参照)。

根据本发明的化合物能够用于与血清素神经递质系统有关的 疾病和例如其中牵涉有高亲和性血清素受体(5-HT_1A受体)的疾病。

式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于中 枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒 中)的后果，例如中风和脑缺血，用于精神抑制剂的锥体束外运 动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法， 和用于肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为剂，用于 脑和脊髓创伤。不过，尤其是，它们适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、 抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的活性成分，和/或用于积极地影 响强迫观念与行为障碍(OCD)、焦虑状态、恐慌发作、精神病、食欲缺 乏、妄想性强迫观念、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、迟发性 运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆减退、进食障碍(例如食欲过 盛)、药物滥用和/或性功能障碍。

通式I化合物给药的重要适应症是所有类型的精神病，特别是还 有来自精神分裂症类的精神疾病。另外，化合物还可以用于减少认知 能力中的缺陷，也就是提高学习能力和记忆。通式I化合物还适合于 对抗阿尔茨海默氏病的症状。另外，根据本发明的通式I物质适合于 预防和控制脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血。这些物质因此 适合于疾病，例如病理性焦虑状态、过度兴奋、青少年活动过多 与注意障碍、严重的发育障碍与伴有精神迟滞地社会行为障碍、抑郁、 狭义(OCD)与广义(OCSD)上的强迫症、某些性功能障碍、睡眠障碍和营 养素摄取障碍，和作为衰老性痴呆与阿尔茨海默氏型痴呆一部分的精 神症状，也就是最广泛意义上的中枢神经系统疾病。

式I化合物同样适合于锥体束外运动原疾病，用于发生 在用常规抗帕金森药物锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用 于由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。

锥体束外运动原疾病例如有特发性帕金森氏病、震颤麻痹综合征、 运动障碍性舞蹈病或运动障碍综合征、震颤、吉勒德拉图雷综合征、 颤搐、肌肉痛性痉挛、多动腿综合征、威尔逊氏病、利维小体性痴呆、 亨廷顿氏与图雷特氏综合征。

根据本发明的化合物还特别适合于神经变性疾病，例如山黧 豆中毒、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。

式I化合物特别适合于发生在用常规抗帕金森药特发性 帕金森氏病时的副作用。它们因此还能够用作帕金森氏病中的追 加疗法。已知的抗帕金森药例如有L-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或 卡比多巴联用的L-多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、阿朴、 cabergoline、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角异克碱 或麦角乙脲，和所有实现多巴胺受体刺激的药物；儿茶酚O-甲基转移 酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或tolcapone；单胺氧化酶(MAO)抑制 剂，例如selegiline；和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例 如金刚烷胺或布地品。

通式I化合物及其所耐受的盐和溶剂化物因而能够用作药物的活 性成分，例如抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。

药物活性成分在生物体中摄取的量度是它的生物利用度。如果药 物活性成分是以注射溶液的形式被静脉内提供给生物体的，它的绝对 生物利用度、也就是以未变化形式到达全身血液、即大循环的药物比 例，是100％。在活性成分口服给药的情况下，活性成分一般是在 制剂中的固体形式，因此必须首先溶解，以便它能够克服进入屏障， 例如胃肠道、口腔粘膜、鼻膜或皮肤，特别是角质层，或者能够被机 体吸收。关于生物利用度的药动学数据可以按照类似于J.Shaffer等， J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的方法获得。

活性成分可吸收性的另一量度是logD值，因为该数值是分子 亲脂性的量度。

如果通式I化合物是旋光活性的，式I涵盖每种分离的旋光对映 体和在任意可想象的组合物中相应可能的外消旋混合物。

术语式I化合物的溶剂化物用以表示惰性溶剂分子向式I化合物 的加合，由于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物例如有一-或二-水 合物或者与醇的加成化合物，例如甲醇或乙醇。

本发明涉及根据权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物，和 式I化合物及其盐、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征在于

使式II化合物

其中R¹、R⁴、Hal和m具有权利要求1所示含义，

与式III化合物反应，

其中R¹、R²、R³和n具有权利要求1所示含义，

和/或

借助酸或碱处理将碱性或酸性式I化合物转化为它的盐或溶剂化 物。

术语药学上可用的衍生物用以表示例如根据本发明的化合物的盐 和所谓的前体药物化合物。术语前体药物衍生物用以表示这样的式I 化合物，它们已被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰过，在生物体内迅 速裂解生成根据本发明的活性化合物。这也包括根据本发明的化合物 的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Phram. 115，61-67(1995) 所述。

A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、 三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，并且是未分支(直链)或支 链。特别优选甲基或乙基。A也表示环烷基。环烷基优选地表示环丙 基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

Hal优选地表示F、Cl、Br以及I。

OA优选地表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔 丁氧基。

R优选地表示NH₂、OH、O-甲基或O-乙基。

R¹优选地表示CN或F。

R²优选地表示H或甲基。

R³优选地表示H或甲基。

R⁴优选地表示CONH₂、COOC₂H₅、CONHA。

m优选地表示2或3。

n优选地表示2或4。

因此，本发明尤其涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有 上述优选的含义之一。

根据权利要求1的式I化合物及其制备原料另外是借助本身已知 的方法制备的，如文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl， Methoden der Organi schen Chemie[Methods of Organic Chemistry]， Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，确切地说，在已知适合于所述 反应的反应条件下进行。这里还可以采用本身已知的这里没有详细提 到的变化。

如果需要的话，原料也可以是就地生成的，以便不用从反应混合 物中分离它们，而是立即进一步转化为根据权利要求1的式I化合物。

起始的式II和式III化合物通常是公知的。不过如果它们是新颖 的，它们可以借助本身已知的方法制备。

式I化合物可以借助式II化合物与式III化合物在标准条件下的 反应加以制备。

反应一般是这样进行的，在惰性溶剂中，在酸结合剂的存在下， 优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属 或碱土金属的其它弱酸盐，金属优选钾、钠、钙或铯。有机碱的加入 也可能是有利的，例如乙基二异丙基胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶 或喹啉。反应时间依赖于所采用的条件，在几分钟与14天之间，反应 温度在约0℃与150℃之间，通常在20℃与130℃之间。

适合的惰性溶剂的实例有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或 二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或 二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁 醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚 类，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)； 酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二 甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二 甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物， 例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合 物。

酯可以被皂化，例如使用乙酸或者使用NaOH或KOH在水、水/THF 或水/二噁烷中进行，温度在0与100℃之间。

此外，游离氨基可以按照常规方式用酰氯或酸酐酰化或者用未取 代或取代的烷基卤烷基化，或者与CH₃-C(＝NH)-OEt反应，有利地在惰 性溶剂，例如二氯甲烷或THF中进行，和/或在碱的存在下进行，例如 三乙胺或吡啶，温度在-60与+30℃之间。

式I碱可以用酸转化为所缔合的酸加成盐，例如使当量碱与酸在 惰性溶剂，例如乙醇中反应，继之以蒸发。适合于该反应的酸特别是 得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫 酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸 (例如正磷酸)、氨基磺酸，此外有机酸，特别是脂族、脂环族、芳 脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、 丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙 酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹 果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷羧酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、 氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对- 氯苯氧基异丁酸、环己烷羧酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸、萘二磺酸 或月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐、例如盐可以用于 式I化合物的分离和/或纯化。

另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐， 或者转化为相应的铵盐。

本发明还涉及作为药物活性成分的根据权利要求1的式I化合物 及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明此外涉及作为5-HT_1A、5-HT_1D、5-HT_2A激动剂和作为5-HT 再摄取抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还涉及用于对抗疾病的根据权利要求1的式I化合物及其 生理学上可接受的盐或溶剂化物。

根据本发明的式I化合物可以因它们的分子结构而是手性的，因 此可以存在各种对映体形式。它们可以因此存在外消旋或旋光活性形 式。由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可 能不同，可能使用对映体是理想的。在这些情况下，终产物或者甚至 中间体可以借助本领域技术人员已知的化学或物理手段分离为对映体 化合物，或者甚至在合成中直接采用。

本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在药物 (药物组合物)制备中的用途，特别是借助非化学方法。这里可以将 它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合 的剂型，如果需要的话，与一种或多种其他活性成分联用。

本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可 用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和 可选的赋形剂和/或助剂。

本发明此外涉及通式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂 化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途， 所述药物适合于人或动物疾病，特别是中枢神经系统疾病，例如 病理性紧张状态、抑郁和/或精神病，用于减少高血压中的副作用 (例如α-甲基多巴)，用于内分泌和/或妇科疾病，例如用于治 疗agromegaly、性腺机能减退、继发性经闭、月经后综合征和不需要 的青春期泌乳，用于预防和脑疾病(例如偏头痛)，特别是在老 年医学中，作用方式与某些麦角生物碱相似，以及用于控制和预防脑 梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血，用于锥体束外运动原疾 病，用于发生在用常规抗帕金森药锥体束外运动原疾病时的 副作用，或者用于由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。另外， 包含通式I化合物的药物组合物和药物适合于提高认知能力和阿 尔茨海默氏病的症状。

尤其是，这种类型的药物适合于来自精神分裂症类的精神疾 病和对抗精神病的焦虑状态。出于本发明的目的，术语包括人或 动物疾病的预防和。

本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化 物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所 述药物用于对抗与血清素神经递质系统有关和其中牵涉高亲和性血清 素受体(5-HT_1A受体)和/或5HT_1D受体的疾病。

本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化 物和立体异构体、包括其任意比例的混合物在药物制备中的用途，所 述药物是抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。

通式I物质在通常情况下类似于已知的、商业上可得到的药物组 合物(例如溴隐亭和二氢麦角柯宁碱)进行给药，优选地每剂量单元 的剂量在0.2与500mg之间，特别是在0.2与15mg之间。每日剂量单 元在0.001与10mg每kg体重之间。低剂量(在0.2与1mg每剂量单 元之间，0.001至0.005mg每kg体重)特别适合于偏头痛的药物 组合物。在10与50mg每剂量单元的剂量是其他适应症所优选的。不 过，所要给药的剂量依赖于多种因素，例如相应组分的功效、患者的 年龄、体重和一般健康状态。

本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可 用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物，和 至少一种其他药物活性成分。

本发明还涉及套件(试剂盒)，由单独包装的下列要素组成：

(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物 和立体异构体、包括其任意比例的混合物，

和

(b)有效量的其他药物活性成分。

套件包含适合的容器，例如盒子、独立的瓶子、袋子或安瓿。套 件可以包含例如单独的安瓿，每支含有有效量的式I化合物和/或其药 学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合 物，和有效量的其他药物活性成分的溶解或冻干形式。

上下文中，所有温度均以℃表示。下列实施例中，“常规后处理” 意味着：如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH至2与10之间 的数值，这依赖于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃 取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶谱、 制备型HPLC和/或结晶纯化。可选地将经过纯化的化合物冷冻干燥。

质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M⁺

          FAB(快原子轰击)(M+H)⁺

          ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺(另有说明除外)

实施例1：

7-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸 酰胺的制备：

合成流程：

7-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备：

将2g 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于50ml二氯甲烷。将溶 液冷却至-15℃，在N₂下加入8.5ml三溴化硼。将反应混合物在该温 度下搅拌约3小时，在室温下搅拌过夜。加入10ml甲醇和20ml NaCl溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，蒸发。将残余物 用石油醚研制，滤出，干燥，得到1.87g 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸。 将所述羧酸溶于30ml乙醇，冷却至约0℃。缓慢滴加1.5ml亚硫酰氯， 将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入水，在此期间所需产物 沉淀出来，得到1.5g 7-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。

EI-MS(M)⁺205

按照相同方式，如果使用甲醇代替乙醇，得到7-羟基苯并呋喃-2- 羧酸甲酯。

EI-MS(M)⁺192

7-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯的制备：

将2.8g前面得到的7-羟基苯并呋喃-2-羧酸甲酯和5.2ml 1-溴 -2-氯乙烷溶于60ml丙酮，加入2g碳酸钾和20mg碘化钾。将全部混 合物在回流下沸腾2天。就后处理而言，在旋转蒸发器中汽提除去溶 剂。向残余物加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将全部有机相用无水硫 酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中汽提除去溶剂，得到2.8g所需物质。

HPLC-MS(M+H)⁺255

7-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙氧基}苯并呋喃-2-羧酸 酰胺的制备：

将318mg上面制备的原料和215mg 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基 胺溶于10ml乙腈。加入415mg碳酸钾和83mg碘化钾。将混合物在回 流下沸腾约3天。就后处理而言，将反应混合物加入到水/冰中。混合 物用乙酸乙酯萃取。将全部有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转 蒸发器中汽提除去溶剂。为了纯化，进行快速硅胶谱(二氯甲烷/ 甲醇9/1)。分离到80mg 7-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙氨基]乙 氧基}苯并呋喃-2-羧酸乙酯。

HPLC-ESI-MS(M+H)⁺397

将所述的酯溶于2ml甲醇，加入4ml 25％氨水溶液。将全部混合 物在室温下搅拌过夜。为了纯化，进行制备型HPLC：

柱子：RP 18(7μm)Lichrosorb 250×25(Art.No.151494)

洗脱剂：A＝98H₂O，2CH₃CN+0.1％TFA

        B＝10H₂O，90CH₃CN+0.1％TFA

UV：225nm

流速：10ml/min(1级分＝1分钟)

梯度：0min 15％B

      5min 15％B

      50min 80％B

      70min 95％

得到23mg所需物质。

HPLC-ESI-MS(M+H)⁺382

b)类似于所述合成实例，通过上示合成流程和操作过程，得到全 部下列产物。

上述实施例的表征：

  实施例   MW   MS结果   2   431.5   MALDI-MS(M+H) ⁺432   3   445.5   MALDI-MS(M+H) ⁺446   4   445.5   EI-MS(M) ⁺445   5   416.5   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺417   6   445.5   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺446   7   431.5   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺432   8   416.5   EI-MS(M) ⁺416   9   416.5   EI-MS(M) ⁺416   10   417.5   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺418   11   416.5   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺417   12   381.4   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺382   13   416.5   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺417   14   510.4   EI-MS(M) ⁺510   15   495.4   EI-MS(M) ⁺495   16   461.5   EI-MS(M) ⁺461   17   388.4   HPLC-MS(M+H) ⁺389   18   402.5   HPLC-ESI-MS(M+H) ⁺403   19   395.4   HPLC-MS(M+H) ⁺396

EI-MS：电子撞击质谱

ESI-MS：电喷雾质谱

MALDI-MS：矩阵辅助性激光解吸/电离质谱

下列实施例涉及药物组合物。

实施例A：注射小瓶剂

将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的31重蒸馏水溶液用2N 盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷 冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物 熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液

制备1g式I活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄.12H₂O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加 至11，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。

实施例D：软膏剂

将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石 与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg 活性成分。

实施例F：包衣片

类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。

实施例G：胶囊剂

将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶 囊含有20mg活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1kg式I活性成分的601重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿 内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg 活性成分。

实施例I：吸入喷雾剂

将14g式I活性成分溶于101等渗NaCl溶液，将溶液转移至商业 上可得到的带有泵机构的喷雾剂容器。溶液可以被喷到口腔或鼻腔中。 每喷射量(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。