一种含芳香基的衍生物Boc4-氟苯乙醇的合成方法与流程

一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法
技术领域
1.本发明涉及一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，属于生物受体的配体中间体合成技术领域。

背景技术：

2.黑皮质素受体属于g 蛋白偶联受体家族，通过3,5-腺苷酸单磷酸(cyclic 3’,5
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adenosine monophosphate，camp)依赖的信号通路发挥作用，其与腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase，ac)偶联，刺激产生的camp 刺激蛋白激酶a(protein kinase a，pka)，进而使环磷腺苷效应元件结合蛋白(camp response element-binding，creb)磷酸化。黑皮质素(melanocortin，mc)的作用是由5 种不同受体(mc1r、mc2r、mc3r、mc4r、mc5r)介导的。mcrs 在多种组织中均有表达，参与调节多种生理功能，如皮肤素沉着、能量稳态、红细胞分化、食欲、肾上腺素分泌和性功能等。而mc4r 表达于哺乳动物几乎所有中枢神经系统区域中，包括皮层、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓，除了脂肪组织外，mc4r 基本不存在于周围组织中。故mc4r主要参与中枢调节，其突变可引起肥胖、炎症和性功能障碍等疾病。
3.随着生活水平质量的提高，人类膳食结构和饮食习惯趋于多元化，脂肪摄入增多，造成全球范围内的肥胖患者数量增加。肥胖还会造成一系列严重的并发症，如高血压病、糖尿病、冠心病、血脂紊乱、恶性肿瘤等，给人类健康带来了巨大危害。黑皮质素系统在调控动物采食和能量代谢中有着非常重要的作用，特别是mc4r。
4.如果能到合适的化学配体能够专一性的与mc4r结合，从而实现对mc4r生理活动的调节，将对肥胖等遗传疾病产生很好的效果。国外有文献报道了一类含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇能够非常好的结合mc4r，因此这类化合物是一种非常有前景的药物前体分子，但是关于boc4-氟苯乙醇的合成方法还属于空白地带。

技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，具备低成本、易操作、高效、高产率等优点，填补了目前其合成方法研究的空白。
6.为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：以4-氟为原料，先甲酯化合成4-氟甲酯，再用溴化试剂在苄位溴代合成2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯；将所得2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯与boc在碱性条件下偶联合成boc4-氟甲酯，最后用甲酯还原生成boc4-氟苯乙醇。
7.进一步的，具体包括以下步骤，a、合成4-氟甲酯：将4-氟溶解在反应溶剂ⅰ中，在搅拌下缓慢滴入浓硫酸中，加热后浓缩除去反应溶剂ⅰ，缓慢倒入水中进行萃取操作，得4-氟甲酯；b、合成2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯：将4-氟甲酯加入反应溶剂ⅱ中溶解，加入溴化试剂和催化剂，加热过夜；
待反应结束后加入亚硫酸氢钠淬灭反应，最后进行萃取操作，得2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯；c、合成boc4-氟甲酯：将2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯加入反应溶剂ⅱ中溶解，加入boc和碳酸钾，搅拌至反应结束；过滤所得溶液，滤饼用乙酸乙酯漂洗，滤液用水洗涤后进行有机相浓缩，加入正庚烷，析出白固体，过滤得boc4-氟甲酯；d、合成boc4-氟苯乙醇：将四氢铝锂加到四氢呋喃中，降温到-5℃，得四氢铝锂向反应体系；将boc4-氟甲酯在反应溶剂ⅲ中溶清，再滴加至四氢铝锂向反应体系中，滴加结束后进行保温，并搅拌，得反应液；将反应液滴加到氢氧化钠水溶液中淬灭反应；待淬灭反应结束，进行萃取，并用甲醇多次浓缩；加入二氯甲烷得澄清溶液，再加入硅胶，搅拌，过滤除去硅胶，滤液浓缩，得无油状物，即boc4-氟苯乙醇。
8.进一步的，步骤a中浓硫酸可替换为对甲苯磺酸、二氯亚砜或草酰氯。
9.进一步的，所述反应溶剂ⅰ采用甲醇；所述反应溶剂ⅱ为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氯化碳、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃中的一种。
10.进一步的，步骤b中溴化试剂为溴代丁二酰亚胺、二溴海因和液溴中的一种；所述催化剂为浓度48%的氢溴酸。
11.进一步的，步骤d中反应溶剂ⅲ为四氢呋喃、庚烷、甲苯或乙醚中的一种。
12.进一步的，步骤d中氢氧化钠水溶液的浓度为5%~20%，所述氢氧化钠水溶液可替换为氢氧化钾、酒石酸钾钠中的一种。
13.进一步的，步骤a的反应温度范围为60~80℃，步骤b的反应温度范围为40~60℃，步骤c的反应温度范围为20~30℃，步骤d的反应温度范围为-10~30℃，且其滴加和保温过程温度控制在-5~10℃。
14.与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：本发明提供的含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法整个路线包含四步反应，以商业可获得的4-氟为原料，先甲酯化合成4-氟甲酯，再用溴化试剂在苄位溴代合成2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯；将所得2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯与boc在碱性条件下偶联合成boc4-氟甲酯，最后用甲酯还原生成boc4-氟苯乙醇；本发明提供的方法具有工艺简单可行，收率较高，不涉及贵金属，没有高危反应，适合商业化生产等优点，所制得的产品纯度超过99%，单杂小于0.5%，矫正含量超过97%。为国内mc4r领域的研究奠定了物质基础，填补了空白。
附图说明
15.图1为本发明的实施例中的含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法的流程路线示意图。
具体实施方式
16.下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
17.在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应该理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
18.出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另有陈述，否则所有表达量、百分数或比例的数字及本说明书和所附权利要求书中所用的其他数值被理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。此外，本文公开的所有范围都包括端点在内且可独立组合。
19.本发明提供的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，以4-氟为原料，先甲酯化合成4-氟甲酯，再用溴化试剂在苄位溴代合成2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯；将所得2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯与boc在碱性条件下偶联合成boc4-氟甲酯，最后用甲酯还原生成boc4-氟苯乙醇。
20.具体包括以下步骤：（1）4-氟甲酯的合成：将4-氟溶解在3~20倍体积比的甲醇中，搅拌下缓慢加入0.1~5.0当量的浓硫酸，浓硫酸可以用对苯甲磺酸、二氯亚砜、草酰氯等试剂代替，加热到60~80℃。
21.反应结束后浓缩除去甲醇，缓慢倒入10倍体积的水，用乙酸乙酯萃取三次，每次5倍体积，合并有机相，5倍体积饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，5倍体积饱和食盐水洗涤一次，5倍体积饱和食盐水洗涤一次，45℃浓缩滤液，得到无透明液体，得4-氟甲酯。
22.（2）2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯的合成：将1当量4-氟甲酯加入1~10倍体积的n,n-二甲基甲酰胺中溶解加1~1.5当量的溴代丁二酰亚胺，溴代丁二酰亚胺可用二溴海因、液溴等其他溴化代替，n,n-二甲基甲酰胺也可以使用二氯甲烷、四氯化碳、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲苯等其他溶剂代替。然后滴加0~3当量的48%浓度的氢溴酸，加热到40~60℃过夜。
23.待反应结束，加入10倍体积的亚硫酸氢钠水溶液进行淬灭反应，加入10倍体积的乙酸乙酯萃取，10倍体积饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，10倍体积饱和氯化钠水溶液洗涤一次，45℃浓缩滤液，得到无透明液体，即得2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯。
24.（3）boc4-氟甲酯的合成：将1当量的2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯溶解到1~10倍体积的n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基甲酰胺也可以使用二氯甲烷、四氯化碳、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃等其他溶剂代替。
25.再加入1~1.5当量的boc和2~3当量的碳酸钾，在0~100℃的条件下搅拌至反应结束。过滤，滤饼用乙酸乙酯破漂洗，滤液加10倍体积的水洗涤一次，有机相浓缩至2倍体积，加入4倍体积的正庚烷，析出白固体，即得boc4-氟甲酯。
26.（4）boc4-氟苯乙醇的合成：将2~3当量的四氢铝锂加到1~5倍体积的四氢呋喃（重蒸处理过，含水量150 ppm）当中（有升温放气现象最高到20℃），降温到-5℃，得四氢铝锂向反应体系。其中，四氢呋喃也可用甲基四氢呋喃、庚烷、甲苯、乙醚等其他溶剂代替。
27.将boc4-氟甲酯在2倍体积的四氢呋喃中溶清，然后滴加到上述四氢铝
锂向反应体系中，控制滴加温度为-5~10℃。滴加结束以后维持内温0~5℃并搅拌，待液相中控反应结束后，降温到-5~0℃，将反应液滴加到5倍体积的5~20%氢氧化钠水溶液中淬灭。淬灭的方式可以用水或其他方式，但是直接用水淬灭会产生大量氢氧化铝沉淀，给后处理造成很烦，因此还是选用5~20%浓度的氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠可以替换为氢氧化钾、酒石酸钾钠等其他碱代替。淬灭反应伴随剧烈放气放热，控制滴加速度，维持淬灭温度在-5~10℃之间。
28.淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取两次（每次5倍体积），浓缩至2倍体积，加2倍甲醇再次浓缩到2倍体积，然后再加2倍甲醇再次浓缩到2倍体积，加入80倍体积的二氯甲烷得到澄清溶液。加入5倍重量的硅胶，20~30℃搅拌，过滤除去硅胶，滤液浓缩干，得到无油状物，即得boc4-氟苯乙醇。
29.实施例14-氟甲酯的合成：将4-氟15. 4 g（100 mmol, 1.0 eq.）溶解在154 ml甲醇中，搅拌下缓慢加0.2 eq.的浓硫酸，加热到60~70℃反应。反应结束后浓缩除去甲醇，缓慢倒入154 ml的水中，用乙酸乙酯萃取三次每次77 ml，合并有机相，77 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，77 ml饱和食盐水洗涤一次，45℃浓缩滤液，得到无透明液体。纯度95 a%，矫正收率80%。
30.实施例22-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯的合成：将4-氟甲酯16 g（100 mmol，1.0 eq.）加入到80 ml的n,n-二甲基甲酰胺中溶解，加19.6 g（110 mmol，1.0 eq.）溴代丁二酰亚胺，滴加0.1当量的氢溴酸（48%浓度），加热50℃过夜。
31.中控反应结束，加入160 ml的亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，加入160 ml的乙酸乙酯萃取。加160 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，160 ml饱氯化钠水溶液洗涤一次，45℃浓缩滤液，得到无透明液体。纯度97 a%，矫正收率95%。
32.实施例3boc4-氟甲酯的合成：将2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯24 g（100 mmol, 1.0 eq.）溶解到240 ml的n,n-二甲基甲酰胺中，再加入18.6 g（100 mmol, 1.0 eq.）的boc和27.6 g （200 mmol, 2.0 eq.）的碳酸钾，在20-30 ℃条件下搅拌15小时至反应结束。过滤，滤饼用乙酸乙酯漂洗，滤液加240 ml的水洗涤一次，有机相浓缩至40~50 ml，加入96 ml的正庚烷，析出白固体，过滤得到固体纯度98 a%，矫正收率85%。
33.实施例4boc4-氟苯乙醇的合成：将9 g（100 mmol, 2.0 eq.）四氢铝锂加到60 ml的四氢呋喃（重蒸处理过，含水量150 ppm）当中（有升温放气现象最高到20℃），四氢铝锂加完以后，降温到-5℃。
34.将20 g（50 mmol, 1.0 eq.）boc4-氟甲酯在40 ml的四氢呋喃中溶清，然后滴加到上述四氢铝锂向反应体系中，控制滴加温度-5~10℃。滴加结束以后维持内温0~5℃搅拌2 h。
35.液相中控反应结束以后，降温至
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5~0℃，将反应液滴加到100 ml的10%氢氧化钠
水溶液中淬灭伴随剧烈放气放热，注意控制滴加速度，维持淬灭温度在-5~10℃之间。
36.淬灭结束以后用乙酸乙酯萃取两次（每次100 ml）。浓缩至40~50 ml，加40 ml甲醇再次浓缩到40 ml，然后再加40 ml甲醇再次浓缩到40 ml，加入1.6 l的二氯甲烷得到澄清溶液。加入100 g的硅胶，20~30℃搅拌1小时，过滤除去硅胶，滤液浓缩干，得到无油状物，纯度99 a%，矫正收率92%。
37.本发明所述的boc4-氟苯乙醇的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无深冷操作。便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品。
38.以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：以4-氟为原料，先甲酯化合成4-氟甲酯，再用溴化试剂在苄位溴代合成2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯；将所得2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯与boc在碱性条件下偶联合成boc4-氟甲酯，最后用甲酯还原生成boc4-氟苯乙醇。2.根据权利要求1所述的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤，a、合成4-氟甲酯：将4-氟溶解在反应溶剂ⅰ中，在搅拌下缓慢滴入浓硫酸中，加热后浓缩除去反应溶剂ⅰ，缓慢倒入水中进行萃取操作，得4-氟甲酯；b、合成2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯：将4-氟甲酯加入反应溶剂ⅱ中溶解，加入溴化试剂和催化剂，加热过夜；待反应结束后加入亚硫酸氢钠淬灭反应，最后进行萃取操作，得2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯；c、合成boc4-氟甲酯：将2-溴-2-(4-氟苯) 乙酸甲酯加入反应溶剂ⅱ中溶解，加入boc和碳酸钾，搅拌至反应结束；过滤所得溶液，滤饼用乙酸乙酯漂洗，滤液用水洗涤后进行有机相浓缩，加入正庚烷，析出白固体，过滤得boc4-氟甲酯；d、合成boc4-氟苯乙醇：将四氢铝锂加到四氢呋喃中，降温到-5℃，得四氢铝锂向反应体系；将boc4-氟甲酯在反应溶剂ⅲ中溶清，再滴加至四氢铝锂向反应体系中，滴加结束后进行保温，并搅拌，得反应液；将反应液滴加到氢氧化钠水溶液中淬灭反应；待淬灭反应结束，进行萃取，并用甲醇多次浓缩；加入二氯甲烷得澄清溶液，再加入硅胶，搅拌，过滤除去硅胶，滤液浓缩，得无油状物，即boc4-氟苯乙醇。3.根据权利要求2所述的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：步骤a中浓硫酸可替换为对甲苯磺酸、二氯亚砜或草酰氯。4.根据权利要求2所述的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂ⅰ采用甲醇；所述反应溶剂ⅱ为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氯化碳、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃中的一种。5.根据权利要求2所述的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：步骤b中溴化试剂为溴代丁二酰亚胺、二溴海因和液溴中的一种；所述催化剂为浓度48%的氢溴酸。6.根据权利要求2所述的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：步骤d中反应溶剂ⅲ为四氢呋喃、庚烷、甲苯或乙醚中的一种。7.根据权利要求2所述的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：步骤d中氢氧化钠水溶液的浓度为5%~20%，所述氢氧化钠水溶液可替换为氢氧化钾、酒石酸钾钠中的一种。
8.根据权利要求2所述的一种含芳香基的衍生物boc4-氟苯乙醇的合成方法，其特征在于：步骤a的反应温度范围为60~80℃，步骤b的反应温度范围为40~60℃，步骤c的反应温度范围为20~30℃，步骤d的反应温度范围为-10~30℃，且其滴加和保温过程温度控制在-5~10℃。

技术总结

本发明公开了一种生物受体的配体中间体合成技术领域的含芳香基的衍生物Boc4-氟苯乙醇的合成方法，旨在解决现有技术中缺少对能够与MC4R结合的Boc4-氟苯乙醇的合成方法的研究的问题，其以4-氟为原料，先甲酯化合成4-氟甲酯，再用溴化试剂在苄位溴代合成2-溴-2-(4-氟苯)乙酸甲酯；将所得2-溴-2-(4-氟苯)乙酸甲酯与Boc在碱性条件下偶联合成Boc4-氟甲酯，最后用甲酯还原生成Boc4-氟苯乙醇。本发明提供的Boc4-氟苯乙醇的合成方法具备低成本、易操作、高效、高产率等优点，填补了目前其合成方法研究的空白。合成方法研究的空白。合成方法研究的空白。