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一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物及其制备方法

一种氟烷基化的3，4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物及其制备方法
技术领域
1.本发明属于化学化工领域，具体涉及一种新的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类化合物及这种化合物的制备方法和在制备具有一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的萜类药物以及多肽药物以及甾体类药物中的用途。

背景技术：

2.异喹啉是一种氮杂环芳香族有机化合物，是喹啉的异构体。异喹啉类化合物是一类具有多种性质的药物活性化合物，它们的特性包括抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗真菌、抗痉挛、麻醉药、降压、抗病毒、杀虫药、抗氧化、血管扩张剂、利胆剂、保肝剂、染料、杀虫剂、神经化学剂，并可作为酶抑制剂(chem.rev.2016,116,12369-12465)。天然存在的异喹啉以异喹啉生物碱的形式存在，在医学领域非常常见，它们通常分布在小檗科、科和毛茛科。
3.3,4-二氢异喹啉(3,4-dhiqs)作为异喹啉的一个亚类，构成了一类生物碱天然产物和具有显著药用价值的生物分子的核心骨架(chem.eur.j.2016,22,9792-9796)，例如，天然产物stephaoxocanine(j.nat.prod.1996,59,803-805.)及肺动脉高压潜在药物托拉芬(j.pharmacol.2009,157,892-906.)以及在国际专利申请w099/57118和w002/05616中描述了作为pde4抑制剂的6-苯基菲啶。在国际专利申请w099/05112中描述了作为支气管药的取代的6烷基菲啶。在欧洲专利申请ep0490823中描述了适用于哮喘的二氢异喹咻衍生物。在国际专利申请w097/35854中,描述了作为支气管药的在6-位取代的菲啶。在国际专利申请wo2004/019944和wo2004/019945中描述作为pde4抑制剂的被羟基取代的6-苯基菲啶。因此，它们的高效和多样化的合成一直受到化学家和药理学家的关注。
4.经典地，bischler-napieralski(b-n)反应是获得这种骨架的主要方法，它依赖于预先合成的酰基苯乙胺的分子内亲电芳香取代。尽管已开发出替代方法来获得3，4-二氢异喹啉，但使用温和的反应条件和更稳定的起始原料的实例仍然很少(adv.synth.catal.2020,362,4896-4990)。

技术实现要素：

5.本发明首次利用原料易得的酮肟、不饱和羧酸和碘代含氟烷烃为作用对象通过光照等方案合成一系列重要的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物；该方案不仅具有反应底物酮肟和不饱和羧酸可兼容多种取代基，底物范围广，简便可行的特点，还具有反应条件温和、操作简便、无氧化剂、无金属、区域选择性和立体选择性高、可与萜类、多肽和甾体兼容等优点。本发明同时提供一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架合成中的新应用，属于异喹啉类化合物的合成技术领域。本发明的合成方案所制备的化合物结构新颖，具有同时兼容多个并环、螺环结构且具有较高的非对应选择性等特点，预期这些化合物可为开发抗肺动脉高压及pde-3/4抑制剂提供更多的候选分子；
6.一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物的制备方法,合成路线
如下式所示，
[0007][0008]
将肟酯、碱-2，溶剂-2和r
8-i加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，在白炽灯或者蓝光灯照射作用一定时间待原料消耗完全后，通过后处理提纯产物。
[0009]
其中，当r1、r2、r3、r4任选自h、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氟烷基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、酰氧基中的任意一种时，r任选自h、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氟烷基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、酰氧基取代的芳烃或者是氧杂、硫杂、氮杂的芳烃或含氟烷基、酰胺、氨基酸、多肽、甾体、萜类、生物碱的取代基团其中任意一种，r8为多氟取代的烷基或者含氟的基团，r5、r6、r7为h、烷基、芳基中任意一种或者r7为烷基，r5,r6构成环烷基、氧杂环烷基、硫杂环烷基和氮杂环烷基中任意一种或者r5为烷基、醚、腈，r6、r7为构成环烷基、氧杂环烷基、硫杂环烷基和氮杂环烷基中任意一种。
[0010]
所述的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物的制备方法，也可以使用如下公式表达：
[0011][0012]
以上描述的反应是在一个带有支口的schlenk管中装入磁子，将不饱和羧酸、酮肟、缩合剂、碱-1、溶剂-1加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，于-80～100℃下搅拌反应，原料完全反应生成相应的肟酯通过后处理,2)将肟酯、碱-2，溶剂-2和r
8-i加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，在白炽灯或者蓝光灯照射作用一定时间待原料消耗完通过后处理提纯产物。
[0013]
所述氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物均以上述方法制备获得。
[0014]
本发明的特点是化合物制备方法：首次利用原料易得的酮肟、不饱和羧酸和碘代含氟烷烃为作用对象通过光照等方案合成一系列重要的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物。该方案不仅具有反应底物酮肟和不饱和羧酸可兼容多种取代基，底物范围广，简便可行的特点，还具有反应条件温和、操作简便、无氧化剂、无金属、区域选择性和立体选择性高、可与萜类、多肽和甾体兼容等优点。
[0015]
本发明提供了含有所述的具有iii—v所示的结构，预期这些化合物可为开发抗肺动脉高压提供更多的候选分子等药物提供更多的候选分子或其药学上可接受的盐的药物，所述药物包括药学上可接受的辅助剂；所属药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂等。
[0016]
所述的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类化合物或其药学上可接受的盐单独或以组合物形式在制备抗肺动脉高压提供更多的候选分子等的药物的应用。
[0017]
本发明提供一种药物，包括有效量的所述的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
[0018]
本发明的iii—v所示骨架类化合物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成药物，用于抗肿瘤等疾病的。
[0019]
本发明的目的是提供一种新的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类化合物的合成方法，预期这类化合物可为开发抗肺动脉高压等药物提供更多的候选分子，本发明提供的这类化合物，及其在制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的萜类药物以及具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的多肽类药物以及具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的甾体类药物中的用途。
[0020]
一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，其特征在于：所述的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类化合物具有如下所示的结构，
[0021][0022]
具体实施方式
[0023]
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例述及的实际均为本技术领域常规使用的试剂。
[0024]
化合物的制备：
[0025]
实施例1：
[0026]
cis-10b-methyl-6-phenyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine的制备
[0027]
如合成路线所示，在一个带有支口的schlenk管中装入磁子，将i-{1-methyl-2-methylenecyclohexane-1-carboxylicacid(0.1m)}、ii-{diphenylmethanoneoxime(0.1m)}、缩合剂(0.3m)、碱-1(0.1m)、溶剂-1(0.1m)加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，在室温下搅拌反应，原料完全反应生成相应的肟酯通过后处理,2)将肟酯(0.1m)、碱-2(0.1m)，溶剂-2(0.1m)和cf
3-i(0.2m)加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，在白炽灯或者蓝光灯照射作用一定时间待原料消耗完通过后处理提纯产物。反应结束后减压旋转蒸发浓缩，粗品通过柱层析分离提纯得到86.7mg，产率为81％。
[0028][0029]
whitesolid；(86.7mg,81％)；mp99.2-99.5℃；1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.58
–
7.57(m,2h),7.47
–
7.25(m,5h),7.24-7.22(m,2h),2.53(brs,1h),2.15(brs,2h),1.92
–
1.87(m,1h),1.75(brs,1h),1.65(brs,2h),1.56-1.42(m,5h),1.38(brs,1h)；
13
c nmr(150.6mhz,
cdcl3):δ164.4,146.1,139.4,131.6,129.0,128.6,128.5,128.2,126.9(q,1j
c-f
＝277.0hz),126.7,126.2,124.6,59.5,38.3,37.7,37.1(q,2j
c-f
＝25.5hz),33.0,21.7,20.4,19.1；
19
f nmr(566mhz,cdcl3):δ-57.14(s,3f)；esi-hrms:calcd forc
22h23
f3n
+
[m+h]
+
358.1777,found358.1777.
[0030]
实施例2：
[0031]
cis-9-methoxy-6-(4-methoxyphenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0032]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为bis(4-methoxyphenyl)methanoneoxime，得到目标产物88mg，产率为70％。
[0033][0034]
colorlessoil；(88mg,70％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.96
–
6.92(m,3h),6.70(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),3.85(s,6h),2.49(m,1h),2.17
–
2.00(m,2h),1.89
–
1.82(m,1h),1.64(m,3h),1.47
–
1.45(m,5h),1.38
–
1.31(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.1,161.9,160.3,148.7,132.2,131.1,130.5,130.1,124.2(q,1j
c-f
＝278.6hz),113.4,111.5,109.6,59.1,55.31,55.27,38.5,37.5,37.1(q,2j
c-f
＝26.2hz),32.9,21.7,20.4,19.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.15(s,3f)；esi-hrms:calcdforc
24h27
f3no
2+
[m+h]
+
418.1988,found418.1990.
[0035]
实施例3：
[0036]
cis-n-(4-(-9-acetamido-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl)phenyl)acetamide
[0037]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为n,n'-(((hydroxyimino)methylene)bis(4,1-phenylene))diacetamide，得到目标产物118.8mg，产率为84％。
[0038][0039]
white solid；(118.8mg,84％)；mp166.4-167.0℃；1h nmr(600mhz,cd3od):δ7.76-7.68(m,3h),7.44-7.43(m,3h),7.11-7.10(m,1h),2.43(brs,1h),2.16-2.15(m,8h),1.94(brs,1h),1.64-1.26(m,9h)；
13
c nmr(150.9mhz,cd3od):δ172.0,171.9,168.6,148.9,143.8,141.2,135.4,131.0,130.4,128.3(q,1j
c-f
＝277.2hz),123.7,120.5,118.1,117.1,60.8,39.8,38.7,37.9(q,2j
c-f
＝26.2hz),33.4,24.1,24.0,22.7,21.3,19.4；
19
f nmr(564mhz,cd3od):δ-58.39(s,3f)；esi-hrms:calcd forc
26h29
f3n3o
2+
[m+h]
+
472.2206,
found472.2203.
[0040]
实施例4：
[0041]
cis-9,10b-dimethyl-6-(p-tolyl)-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0042]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为di-p-tolylmethanoneoxime，得到目标产物74.0mg，产率为64％。
[0043][0044]
colorless oil；(74.0mg,64％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.23
–
7.19(m,3h),7.14
–
7.12(m,1h),7.02
–
7.00(m,1h),2.40
–
2.39(m,6h),2.23
–
2.02(m,2h),1.90
–
1.83(m,2h),1.67
–
162(m,2h),1.52
–
1.40(m,5h),1.35
–
1.22(m,2h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.1,146.2,141.8,138.8,136.7,128.7,128.6,128.5,126.9(q,1j
c-f
＝278.6hz),126.6,125.3,124.4,59.3,38.2,37.6,37.1(q,2j
c-f
＝26.2hz),32.8,21.8,21.7,21.3,20.4,19.2；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.11(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
24h27
f3n
+
[m+h]
+
386.2090,found 386.2091.
[0045]
实施例5：
[0046]
cis-9-chloro-6-(4-chlorophenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0047]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为bis(4-chlorophenyl)methanoneoxime，得到目标产物76.7mg，产率为60％。
[0048][0049]
colorless oil；(76.7mg,60％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.52
–
7.50(m,2h),7.42
–
7.38(m,3h),7.23
–
7.21(m,1h),7.16
–
7.14(m,1h),2.49(m,1h),2.21
–
2.04(m,2h),1.91
–
1.84(m,1h),1.67
–
1.58(m,3h),1.55
–
1.42(m,5h),1.38
–
1.31(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.4,148.3,137.7,137.2,135.4,130.0,129.5,128.5,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),126.5,125.4,124.7,59.6,38.5,37.3,37.1(q,2j
c-f
＝26.2hz),32.8,21.5,20.2,19.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.25(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
22h21
cl2f3n
+
[m+h]
+
426.0998,found 426.0999.
[0050]
实施例6：
[0051]
cis-9-bromo-6-(4-bromophenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophen anthridine
[0052]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为bis(4-bromophenyl)methanoneoxime，得到目标产物120.0mg，产率为78％。
[0053][0054]
colorless oil；(120.0mg,78％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.58
–
7.53(m,3h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),7.39(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.08(d,j＝8.2hz,1h),2.50(m,1h),2.10(m,2h),1.91
–
1.84(m,1h),1.72
–
1.60(m,3h),1.55
–
1.46(m,5h),1.38
–
1.35(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.6,148.5,137.6,131.5,130.3,129.6,129.5,128.3,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),126.3,125.0,123.8,62.4,59.7,38.5,37.5,37.1(q,2j
c-f
＝25.2hz),32.7,21.5,20.2；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.27(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
22h21
br2f3n
+
[m+h]
+
513.9987,found 513.9987.
[0055]
实施例7：
[0056]
cis-9-fluoro-6-(4-fluorophenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0057]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为bis(4-fluorophenyl)methanoneoxime，得到目标产物70.8mg，产率为60％。
[0058][0059]
colorless oil；(70.8mg,60％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.57-7.54(m,2h),7.26-7.21(m,1h),7.14-7.09(m,3h),6.93-6.89(m,1h),2.50(brs,1h),2.11(brs,2h),1.91-1.84(m,1h),1.75-1.36(m,9h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.7(d,1j
c-f
＝252.3hz),164.2,163.5(d,1j
c-f
＝248.6hz),149.7,135.2(d,4j
c-f
＝3.1hz),132.5(d,3j
c-f
＝9.1hz),130.7(d,3j
c-f
＝8.7hz),130.6(d,3j
c-f
＝8.1hz),126.7(q,1j
c-f
＝278.7hz),123.2(d,4j
c-f
＝3.0hz),115.3(d,2j
c-f
＝21.5hz),113.0(d,2j
c-f
＝21.5hz),112.4(d,2j
c-f
＝22.8hz),59.4,38.6,37.3,37.2(q,2j
c-f
＝26.4hz),32.8,21.6,20.3,19.2；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.29(s,3f),-106.56(s,1f),-112.00(s,1f)；esi-hrms:calcd for c
22h21
f5n
+
[m+h]
+
394.1589,found394.1590.
[0060]
实施例8：
[0061]
cis-6-(4-cyanophenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-9-carbonitrile
[0062]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为4,4'-((hydroxyimino)methylene)dibenzonitrile，得到目标产物63.5mg，产率为52％。
[0063][0064]
colorless oil；(63.5mg,52％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.79
–
7.77(m,2h),7.73
–
7.68(m,3h),7.60(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.30
–
7.28(m,1h),2.50(m,1h),2.11(m,2h),1.97
–
1.90(m,1h),1.70(m,2h),1.58
–
1.41(m,7h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ163.6,147.4,142.2,132.3,130.5,129.3,129.0,128.6,128.0,126.3(q,1j
c-f
＝278.6hz),118.3,118.1,115.5,113.4,60.1,38.4,37.2,37.2(q,2j
c-f
＝26.2hz),32.6,21.3,20.0,19.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.38(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
24h21
f3n
3+
[m+h]
+
408.1682,found408.1685.
[0065]
实施例9：
[0066]
methylcis-6-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-9-carboxylate
[0067]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为dimethyl4,4'-((hydroxyimino)methylene)dibenzoate，得到目标产物72.0mg，产率为51％。
[0068][0069]
colorless oil；(72.0mg,51％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14
–
8.09(m,3h),7.92(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.65(dd,j＝8.4hz,2h),7.25(m,1h),3.96(s,3h),3.95(s,3h),2.53(m,1h),2.12(m,2h),1.95
–
1.89(m,1h),1.75
–
1.67(m,2h),1.62
–
1.52(m,5h),1.47
–
1.44(m,2h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.7,166.3,165.0,146.4,143.0,132.9,130.9,129.6,129.4,128.6,128.0,127.8,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),126.2,60.0,52.4,52.2,38.4,37.4,37.2(q,2j
c-f
＝28.2hz),32.6,21.6,20.2,19.2；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.27(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
26h27
f3no
4+
[m+h]
+
474.1887,found474.1885.
[0070]
实施例10：
[0071]
cis-7-chloro-6-(2-chlorophenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0072]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为bis(2-chlorophenyl)methanoneoxime，得到目标产物71.6mg，产率为56％。
[0073][0074]
colorless oil；(71.6mg,56％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.61-7.59(m,1h),7.39-7.29(m,5h),7.27-7.23(m,1h),2.57-2.53(m,1h),2.20-2.02(m,3h),1.91-1.83(m,1h),1.65-1.63(m,2h),1.52(s,3h),1.50-1.49(m,1h),1.31-1.26(m,2h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ163.3,148.0,140.7,132.3,132.1,131.4,131.2,129.6,129.5,128.7,127.7,126.6(q,1j
c-f
＝278.8hz),125.2,123.9,58.8,39.1,37.2(q,2j
c-f
＝26.7hz),35.3,33.1,21.5,20,0,19.9；
19
f nmr(564mhz,cdcl3):δ-57.08(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
22h21
cl2f3n
+
[m+h]
+
426.0998,found426.0999.
[0075]
实施例11：
[0076]
cis-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-8-(trifluoromethyl)-6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0077]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)methanoneoxime，得到目标产物45.9mg，产率为31％。
[0078][0079]
colorless oil；(45.9mg,31％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.83-7.75(m,4h),7.63-7.56(m,2h),7.42(s,1h),2.50(brs,1h),2.14(m,2h),1.96-1.88(m,1h),1.76-1.41(m,9h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ163.8,150.2,139.1,132.0,130.9(q,2j
c-f
＝32.4hz),129.1,129.0(q,2j
c-f
＝33.0hz),128.6(q,3j
c-f
＝3.7hz),126.6(q,1j
c-f
＝277.7hz),126.5,126.4(q,3j
c-f
＝3.7hz),125.8,125.4(q,3j
c-f
＝3.6hz),124.5(q,3j
c-f
＝3.7hz),123.9(q,1j
c-f
＝272.4hz),123.6(q,1j
c-f
＝272.2hz),59.9,38.7,37.5,37.3(q,2j
c-f
＝27.2hz),32.5,21.5,20.2,19.3；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.36(s,3f),-62.69(s,3f),-62.72(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
24h21
f9n
+
[m+h]
+
494.1525,found494.1525
[0080]
实施例12：
[0081]
cis-6-(3,5-dimethylphenyl)-8,10,10b-trimethyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0082]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为bis(3,5-dimethylphenyl)methanoneoxime，得到目标产物37.2mg，产率为30％。
[0083][0084]
whitesolid；(60.8mg,49％)；mp144.5-145.3℃；1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.04(s,4h),6.81(s,1h),2.51
–
2.48(m,4h),2.34(s,6h),2.26-2.20(m,4h),2.05
–
1.93(m,2h),1.68
–
1.63(m,7h),1.48-1.45(m,2h)；
13
c nmr(150.9mhz,cdcl3):δ168.3,140.8,140.5.,137.4,136.9,135.6,135.4,130.4,128.8,128.1,127.0(q,1j
c-f
＝278.6hz),126.2,60.3,40.3,37.3(q,2j
c-f
＝26.1hz),34.2,33.3,24.0,22.0,21.5,21.4,20.5,19.8；
19
f nmr(564mhz,cdcl3):δ-56.89(t,10.7hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
26h31
f3n
+
[m+h]
+
414.2403,found414.2403.
[0085]
实施例13：
[0086]
cis-9-methoxy-10b-methyl-6-phenyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0087]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为(4-methoxyphenyl)(phenyl)methanoneoxime，得到目标产物39.5mg，产率为34％。
[0088][0089]
colorless oil；(39.5mg,34％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.57
–
7.54(m,2h),7.43
–
7.41(m,3h),7.17(d,j＝8.5hz,1h),6.93(d,j＝2.4hz,1h),6.69(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),3.85(s,3h),2.50(m,1h),2.21
–
2.02(m,2h),1.91
–
1.83(m,1h),1.79(m,1h),1.65
–
1.64(m,2h),1.48(m,5h),1.36
–
1.33(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.8,162.1,148.6,139.6,130.5,128.9,128.6,128.1,126.9(q,1j
c-f
＝277.6hz),120.5,111.5,109.7,59.3,55.3,38.6,37.6,37.2(q,2j
c-f
＝27.2hz),32.8,21.7,20.4,19.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.10(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
23h25
f3no
+
[m+h]
+
388.1883,found388.1885.
[0090]
实施例14：
[0091]
cis-6-(4-methoxyphenyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0092]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为(4-methoxyphenyl)(phenyl)methanoneoxime，得到目标产物39.5mg，产率为34％。
[0093][0094]
colorless oil；(39.5mg,34％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55(d,j＝8.7hz,2h),7.47
–
7.43(m,1h),7.40
–
7.38(m,1h),7.29
–
7.27(m,1h),7.25
–
7.21(m,1h),6.96(d,j＝8.4hz,2h),3.86(s,3h),2.50(m,1h),2.10(m,2h),1.90
–
1.86(m,1h),1.65
–
1.64(m,3h),1.50
–
1.43(m,5h),1.37
–
1.34(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.7,160.4,146.2,131.9,131.5,130.2,128.5,126.9(q,1j
c-f
＝277.6hz),126.7,126.1,124.6,113.5,59.2,55.3,38.2,37.5,37.1(q,2j
c-f
＝26.2hz),32.8,21.7,20.4,19.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.16(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
23h25
f3no
+
[m+h]
+
388.1883,found388.1885.
[0095]
实施例15：
[0096]
cis-10b-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0097]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为phenyl(pyridin-2-yl)methanoneoxime，得到目标产物32.3mg，产率为30％。
[0098][0099]
colorless oil；(32.3mg,30％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(d,j＝4.3hz,1h),7.93-7.91(m,1h),7.86-7.82(m,1h),7.47-7.43(m,1h),7.39-7.35(m,3h),7.27-7.23(m,1h),2.24-2.04(m,2h),1.95-1.79(m,2h),1.68-1.58(m,2h),1.50-1.26(m,7h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.7,157.6,148.1,145.8,137.1,131.7,128.7,126.3,125.9,126.9(q,1j
c-f
＝278.3hz),124.5,124.2,123.8,59.9,38.3,37.4,37.0(q,2j
c-f
＝26.5hz),32.6,21.7,20.3,19.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.24(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
21h22
f3n
2+
[m+h]
+
359.1730,found359.1732.
[0100]
实施例16：
[0101]
cis-6-(furan-2-yl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0102]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为furan-2-yl(phenyl)methanoneoxime，得到目标产物40.0mg，产率为38％。
[0103][0104]
yellow oil；(40.0mg,38％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.60(d,j＝1.6hz,1h),7.48(dd,j＝7.6hz,1h),7.39(d,j＝7.6hz,1h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),6.88(d,j＝3.2hz,1h),6.52(dd,j＝3.2,1.2hz,1h),2.54(brs,1h),2.09
–
2.04(brs,2h),1.92
–
1.85(m,1h),1.67(m,3h),1.51
–
1.40(m,5h),1.34
–
1.32(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ156.1,151.9,146.0,144.0,131.8,127.4,126.7(q,1j
c-f
＝278.6hz),126.4,125.5,124.8,113.2,111.1,59.0,38.1,37.2(q,2j
c-f
＝26.2hz),36.9,32.7,21.6,20.3,19.2；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.54(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
20h21
f3no
+
[m+h]
+
348.1570,found348.1570.
[0105]
实施例17：
[0106]
cis-10b-methyl-6-(thiophen-2-yl)-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0107]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为phenyl(thiophen-2-yl)methanoneoxime，得到目标产物47mg，产率为43％。
[0108][0109]
colorless oil；(47mg,43％)；rf＝0.42(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.71(d,j＝7.6.0hz,1h),7.51
–
7.47(m,1h),7.44
–
7.37(m,3h),7.34
–
7.30(m,1h),7.11
–
7.09(m,1h),2.50(brs,1h),2.02(brs,2h),1.89
–
1.82(m,1h),1.65(m,3h),1.51
–
1.26(m,6h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ159.5,146.2,143.4,131.6,128.4,128.2,127.6,126.8,126.3,126.0,124.9,59.2,38.3,37.2(q,2j
c-f
＝26.2hz),37.0,32.7,21.6,20.4,18.9；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.47(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
20h21
f3ns
+
[m+h]
+
364.1341,found364.1342.
[0110]
实施例18：
[0111]
cis-10b-methyl-6-(naphthalen-1-yl)-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0112]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为naphthalen-1-yl(phenyl)methanoneoxime，得到目标产物37mg，产率为30％。
[0113][0114]
colorless oil；(37mg,30％)；rf＝0.38(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.04(s,1h),7.90-7.87(m,3h),7.73-7.71(m,1h),7.53-7.50(m,2h),7.49-7.46(m,1h),7.43-7.42(m,1h),7.28-7.27(m,1h),7.24-7.21(m,1h),2.57(brs,1h),2.21-2.11(m,2h),1.95-1.90(m,1h),1.83(s,1h),1.68(t,j＝2.2hz,3h),1.54-1.42(m,5h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.4,146.3,136.8,133.7,132.9,131.7,128.58,128.56,128.2,127.9,127.7,126.8,126.5,126.3,126.24,126.17,124.7,59.6,38.3,37.7,37.2(q,2j
c-f
＝17.1hz),32.9,21.7,20.4,19.2；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.00(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
26h25
f3n
+
[m+h]
+
408.1934,found408.1933.
[0115]
实施例19：
[0116]
cis-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0117]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为2,2,2-trifluoro-1-phenylethan-1-oneoxime，得到目标产物71mg，产率为68％。
[0118][0119]
colorless oil；(71mg,68％)；rf＝0.42(40:1petroleumether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.66
–
7.64(m,1h),7.55
–
7.51(m,1h),7.41
–
7.34(m,2h),2.24
–
2.19(m,3h),1.91
–
1.84(m,1h),1.73
–
1.53(m,3h),1.51
–
1.43(m,5h),1.35
–
1.32(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.1,145.8,133.1,126.9,126.7(q,1j
c-f
＝278.7hz),125.9(q,3j
c-f
＝3.0hz),125.1,121.4,120.0(q,1j
c-f
＝278.7hz),60.0,38.5,36.8(q,2j
c-f
＝26.2hz),36.6,31.8,21.5,20.2,20.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.81(s,3f),-67.96(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
17h18
f6n
+
[m+h]
+
350.1338,found350.1339.
[0120]
实施例20：
[0121]
cis-n-butyl-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-6-carboxamide
[0122]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为n-butyl-2-(hydroxyimino)-2-phenylacetamide，得到目标产物63mg，产率为55％。
[0123][0124]
colorless oil；(63mg,55％)；rf＝0.40(3:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.33(d,j＝7.6hz,1h),7.51-7.45(m,2h),7.41(s,1h),7.36-7.32(m,1h),3.48-3.31(m,2h),2.82(d,j＝14.3hz,1h),2.39-2.25(m,1h),2.13-2.00(m,1h),1.82-1.74(m,1h),1.63-1.58(m,6h),1.50-1.39(m,5h),1.34-1.31(m,1h),1.16-1.08(m,1h),0.97(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.3,156.4,138.3,131.3,129.0,127.1,126.9,126.6(q,1j
c-f
＝278.7hz),125.0,60.2,39.6,39.1,38.9(q,2j
c-f
＝26.2hz),31.8,31.6,28.8,22.5,21.1,20.9,20.2,13.8；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.04(t,j＝10.9hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
21h28
f3n2o
+
[m+h]
+
381.2148,found381.2147.
[0125]
实施例21：
[0126]
cis-n-cyclohexyl-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-6-carboxamide
[0127]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为n-cyclohexyl-2-(hydroxyimino)-2-phenylacetamide，得到目标产物52mg，产率为43％。
[0128][0129]
colorless oil；(52mg,43％)；rf＝0.42(5:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.32
–
8.30(m,1h),7.47
–
7.44(m,2h),7.37
–
7.29(m,2h),3.89
–
3.82(m,1h),2.71(d,j＝14.8hz,1h),2.42
–
2.35(m,1h),2.15
–
2.08(m,1h),2.04
–
2.00(m,2h),1.79
–
1.72(m,3h),1.69
–
1.62(m,2h),1.56(s,3h),1.50
–
1.37(m,4h),1.34
–
1.19(m,5h),1.12
–
1.04(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ163.4,156.3,138.4,131.2,129.1,127.1,126.9,126.7(q,1j
c-f
＝278.6hz),125.1,60.2,48.2,39.6,38.9(q,2j
c-f
＝25.2hz),33.1,32.9,31.9,28.8,25.7,25.0,24.9,22.6,21.2,21.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.00(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
23h30
f3n2o
+
[m+h]
+
407.2305,found407.2304.
[0130]
实施例22：
[0131]
(cis-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl)(pyrrolidin-1-yl)methanone
[0132]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为2-(hydroxyimino)-2-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)ethan-1-one，得到目标产物38mg，产率为33％。
[0133][0134]
colorless oil；(38mg,33％)；rf＝0.36(20:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.49-7.44(m,2h),7.38-7.36(m,1h),7.31-7.28(m,1h),3.72-3.68(m,2h),3.61-3.57(m,1h),3.51-3.45(m,1h),2.28(brs,2h),1.95-1.87(m,6h),1.66-1.59(m,2h),1.52-1.41(m,6h),1.26(s,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.1,162.5,144.9,132.5,126.9126.7(q,1j
c-f
＝271.6hz),126.8,124.7,123.9,60.0,47.3,45.6,38.5,37.5(q,2j
c-f
＝26.2hz),31.3,26.1,24.1,21.8,20.4；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.32(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
21h26
f3n2o
+
[m+h]
+
379.1992,found379.1993.
[0135]
实施例23：
[0136]
cis-9b-methyl-5-phenyl-3a-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro-1h-cyclopenta[c]isoquinoline
[0137]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-methyl-2-methylenecyclopentane-1-carboxylicacid，得到目标产物72mg，产率为70％。
[0138][0139]
colorless oil；(72mg,70％)；rf＝0.42(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55
–
7.52(m,2h),7.50
–
7.47(m,1h),7.47-7.45(m,1h),7.43
–
7.41(m,3h),7.25-7.20(m,2h),2.76(t,j＝11.2hz,1h),2.35
–
2.29(m,1h),2.27
–
2.19(m,1h),2.17
–
2.08(m,1h),1.98
–
1.90(m,1h),1.89
–
1.81(m,1h),1.78
–
1.65(m,2h),1.43(s,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.4,144.1,139.4,131.3,129.1,128.9,128.7,128.2,126.8(q,1j
c-f
＝277.0hz),126.2,125.7,125.2,68.0,44.8,40.9,38.0,37.3(q,2j
c-f
＝27.2hz),21.2,20.9,
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.75(t,j＝11.3hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
21h21
f3n
+
[m+h]
+
344.1621,found344.1621.
[0140]
实施例24：
[0141]
cis-11a-methyl-5-phenyl-6a-(2,2,2-trifluoroethyl)-6a,8,9,10,11,11a-hexahydro-7h-cyclohepta[c]isoquinoline
[0142]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-methyl-2-methylenecycloheptane-1-carboxylicacid，得到目标产物69mg，产率为62％。
[0143]
[0144]
colorless oil；(69mg,62％)；rf＝0.40(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):7.62
–
7.57(m,2h),7.46
–
7.42(m,4h),7.34
–
7.32(m,1h),7.24
–
7.18(m,2h),2.67
–
2.62(m,1h),2.31
–
2.08(m,3h),1.91
–
1.81(m,2h),1.77-1.53(m,5h),1.46(s,3h),1.29-1.23(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.4,147.2,139.3,131.7,129.0,128.7,128.08,128.07,126.8(q,1j
c-f
＝278.7hz),126.7,126.1,124.0,62.7,43.0,37.5(q,2j
c-f
＝25.2hz),36.8,35.8,26.5,21.2,21.0,19.2；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.00(t,j＝7.9hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
23h25
f3n
+
[m+h]
+
372.1934,found372.1933.
[0145]
实施例25：
[0146]
cis-10b-methyl-6-phenyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-pyrano[4,3-c]isoquinoline
[0147]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为3-methyl-4-methylenetetrahydro-2h-pyran-3-carboxylicacid，得到目标产物62mg，产率为58％。
[0148][0149]
colorless oil；(62mg,58％)；rf＝0.35(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.59
–
7.56(m,2h),7.50
–
7.47(m,5h),7.31
–
7.25(m,2h),3.95
–
3.91(m,1h),3.81(td,j＝12.4,2.8hz,1h),3.62(d,j＝11.2hz,1h),3.32(d,j＝12.0hz,1h),2.43
–
2.40(m,1h),2.31(td,j＝12.0,5.2hz,1h),2.16(d,j＝11.2hz,2h),1.67(s,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ167.4,140.3,138.9,132.0,129.3,128.7,128.6,128.3,127.4,127.2,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),125.8,74.0,64.7,57.6,39.0,37.2(q,2j
c-f
＝27.2hz),33.3,18.4；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.29(t,j＝10.9hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
21h21
f3no
+
[m+h]
+
360.1570,found360.1571.
[0150]
实施例26：
[0151]
cis-10b-methyl-6-phenyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c]isoquinoline
[0152]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为3-methyl-4-methylenetetrahydro-2h-thiopyran-3-carboxylicacid，得到目标产物56mg，产率为50％。
[0153][0154]
colorless oil；(56mg,50％)；rf＝0.37(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.60
–
7.58(m,2h),7.52
–
7.44(m,5h),7.31
–
7.26(m,2h),3.19
–
3.13(m,2h),2.80
–
2.77(m,1h),2.48
–
2.45(m,1h),2.31
–
2.24(m,1h),2.20
–
2.05(m,3h),1.74(s,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ167.2,144.4,138.8,132.1,129.4,128.69,
hexahydrophenanthridine其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-butyl-2-methylenecyclohexane-1-carboxylicacid，得到目标产物97mg，产率为81％。
[0167][0168]
colorless oil；(97mg,81％)；rf＝0.42(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.60
–
7.58(m,2h),7.47
–
7.35(m,5h),7.29
–
7.20(m,2h),2.85(brs,2h),2.45(brs,1h),1.90(d,j＝13.6hz,1h),1.72
–
1.39(m,7h),1.19
–
1.10(m,4h),0.83
–
0.74(m,4h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ163.7,141.5,139.2,130.7,129.2,129.0,128.4,128.1,127.3,127.1,125.8,61.3,42.8,36.6(q,2j
c-f
＝25.2hz),36.1,29.9,28.4,26.7,23.4,21.9,21.1,13.9；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.73(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
25h29
f3n
+
[m+h]
+
400.2247,found400.2246.
[0169]
实施例30：
[0170]
cis-10b-(3-methoxypropyl)-6-phenyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
[0171]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-(3-methoxypropyl)-2-methylenecyclohexane-1-carboxylicacid，得到目标产物66mg，产率为53％。
[0172][0173]
colorless oil；(66mg,53％)；rf＝0.38(20:1petroleum ether/ethylacetate)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.61
–
7.59(m,2h),7.46
–
7.38(m,5h),7.3(brs,1h),7.25
–
7.20(m,1h),3.20
–
3.14(m,5h),2.84(brs,2h)；2.45(brs,1h),1.92
–
1.88(m,1h),1.72(brs,1h),1.64
–
1.47(brs,9h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ163.6,141.0,139.1,130.8,129.3,129.1,128.9,128.5,128.1,127.2,126.0,73.1,61.3,58.5,42.4,36.6(q,2j
c-f
＝25.2hz),32.3,29.7,28.3,24.8,21.9,21.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.70(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
25h29
f3no
+
[m+h]
+
416.2196,found416.2196.
[0174]
实施例31：
[0175]
cis-2-(6-phenyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,4a-tetrahydrophenanthridin-10b(1h)yl)acetonitrile
[0176]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-(cyanomethyl)-2-methylenecyclohexane-1-carboxylic acid，得到目标产物77mg，产率为67％。
[0177][0178]
colorless oil；(77mg,67％)；rf＝0.32(40:1petroleum ether/ethylacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.64
–
7.54(m,4h),7.47
–
7.42(m,3h),7.36-7.34(m,2h),2.73(br,5h),1.86(br,3h),1.64
–
1.55(br,4h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.5,138.4,132.1,129.7,129.2,129.0,128.5,128.3,127.6,126.5,117.8,60.2,41.2,37.1,37.0(q,2j
c-f
＝27.2hz),29.7,29.3,21.4,20.6；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.87(d,j＝7.9hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
23h22
f3n
2+
[m+h]
+
383.1730,found383.1729.
[0179]
实施例32：
[0180]
3'-methyl-1'-phenyl-3'-(2,2,2-trifluoroethyl)-3'h-spiro[cyclopentane-1,4'-isoquinoline
[0181]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-(prop-1-en-2-yl)cyclopentane-1-carboxylic acid，得到目标产物64mg，产率为60％。
[0182][0183]
colorless oil；(64mg,60％)；rf＝0.40(40:1petroleum ether/ethy lacetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.61
–
7.56(m,2h),7.43
–
7.41(m,4h),7.29
–
7.25(m,1h),7.24
–
7.21(m,2h),2.32
–
2.25(m,1h),2.22
–
2.15(m,1h),2.12
–
2.06(m,1h),2.03
–
1.88(m,4h),1.78(s,3h),1.64
–
1.61(m,2h),1.44
–
1.38(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.6,147.1,139.0,131.3,129.3,128.8,128.7,128.2,127.1,126.7(q,1j
c-f
＝278.7hz),126.2,124.7,60.1,51.9,38.1(q,2j
c-f
＝26.2hz),34.5,31.3,26.5,25.7,21.9；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.82(t,j＝10.2hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
22h23
f3n
+
[m+h]
+
358.1777,found358.1777.
[0184]
实施例33：
[0185]
3'-methyl-1'-phenyl-3'-(2,2,2-trifluoroethyl)-3'h-spiro[cyclohexane-1,4'-isoquinoline
[0186]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-(prop-1-en-2-yl)cyclohexane-1-carboxylic acid，得到目标产物75mg，产率为67％。
[0187][0188]
colorless oil；(75mg,67％)；rf＝0.36(40:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.65
–
7.62(m,2h),7.47
–
7.41(m,5h),7.27
–
7.21(m,
2h),2.80
–
2.67(m,1h),2.37
–
2.27(m,1h),2.24
–
2.14(m,1h),2.04
–
1.96(m,1h),1.80
–
1.65(m,3h),1.61(s,3h),1.53
–
1.45(m,1h),1.38
–
1.35(m,1h),1.27
–
1.24(m,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.3,141.2,139.3,130.9,129.5,128.9,128.2,127.8,127.6,127.2(q,1j
c-f
＝278.7hz),126.6,126.5,61.4,39.7,36.7(q,2j
c-f
＝25.2hz),30.5,28.9,26.3,22.7,21.5,18.5；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.87(t,j
c-f
＝11.3hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
23h25
f3n
+
[m+h]
+
372.1934,found372.1935.
[0189]
实施例34：
[0190]
3-methyl-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-2',3',5',6'-tetrahydro-3h-spiro[isoquinoline-4,4'-pyran
[0191]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为4-(prop-1-en-2-yl)tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid，得到目标产物60mg，产率为54％。
[0192][0193]
colorless oil；(60mg,54％)；rf＝0.35(40:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.66
–
7.64(m,2h),7.50
–
7.45(m,5h),7.31
–
7.24(m,2h),4.45(td,j＝11.2,1.6hz,1h)4.05
–
4.01(m,1h),3.74
–
3.62(m,2h),2.78
–
2.65(m,1h),2.23
–
2.11(m,2h),1.81
–
1.78(m,1h),1.75
–
1.71(m,1h),1.65(s,3h),1.02(d,j＝3.3hz,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.3,140.4,138.8,131.4,129.8,128.9,128.4,127.80,127.75,126.99(q,1j
c-f
＝277.7hz),126.95,126.8,64.4,63.6,59.3,39.3,36.3(q,2j
c-f
＝25.2hz),30.8,29.7,18.5；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.85(t,j＝10.9hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
22h23
f3no
+
[m+h]
+
374.1726,found374.1725.
[0194]
实施例35：
[0195]
cis-4-benzyl-3,4-dimethyl-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinoline
[0196]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为2-benzyl-2,3-dimethylbut-3-enoicacid，得到目标产物49mg，产率为40％。
[0197][0198]
white solid；mp132.9-133.2℃；(49mg,40％)；rf＝0.42(40:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.72
–
7.70(m,2h),7.49-7.47(m,3h),7.31(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.20(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.15-7.04(m,4h),6.57(d,j＝7.2hz,1h),6.51(d,j＝7.2hz,2h),3.09(d,j＝12.8hz,1h),3.05-2.98(m,1h),2.77-2.65(m,1h),2.57(d,j＝12.8hz,1h),1.36(s,3h),1.10(s,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.1,141.4,138.8,138.6,131.7,130.8,129.5,128.9,128.1,127.5,127.43,127.41,127.0(q,1j
c-f
＝
278.6hz),126.7,126.5,126.1,63.1,41.1,39.8,37.1(q,2j
c-f
＝27.2hz),19.1,16.3；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.69(t,j＝11.3hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
26h25
f3n
+
[m+h]
+
408.1934,found408.1935.
[0199]
实施例36：
[0200]
cis-4-ethyl-3,4-dimethyl-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinoline
[0201]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为2-ethyl-2,3-dimethylbut-3-enoicacid，得到目标产物53mg，产率为51％。
[0202][0203]
colorless oil；(53mg,51％)；rf＝0.45(40:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.59-7.56(m,2h),7.47-7.41(m,4h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.26-7.20(m,2h),2.13(q,j＝11.6hz,2h),1.87
–
1.80(m,1h),1.75(s,3h),1.52-1.43(m,1h),1.34(s,3h),0.58(t,j＝7.6hz3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.4,143.1,138.9,130.9,129.3,128.8,128.3,128.2,127.8(q,1j
c-f
＝276.0hz),127.4,126.6,126.4,60.4,42.8,37.3(q,2j
c-f
＝26.2hz),25.9,21.8,17.5,9.6；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.48(t,j＝10.5hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
21h23
f3n
+
[m+h]
+
346.1777,found346.1777.
[0204]
实施例37：
[0205]
4,4-dimethyl-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinoline
[0206]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为2,2,3-trimethylbut-3-enoic acid，得到目标产物78mg，产率为82％。
[0207][0208]
colorless oil；(78mg,82％)；rf＝0.43(40:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.62
–
7.60(m,2h),7.50
–
7.43(m,5h),7.31
–
7.24(m,2h),3.97
–
3.94(m,1h),2.53
–
2.43(m,1h),2.41
–
2.29(m,1h),1.39(s,3h),1.24(s,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ166.8,146.1,138.7,131.7,129.5,128.9,128.5,128.2,127.3(q,1j
c-f
＝278.7hz),126.9,126.4,123.9,60.8,35.0(q,2j
c-f
＝26.0hz),34.6,26.3,21.9；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-62.68(t,j＝10.5hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
19h19
f3n
+
[m+h]
+
318.1464,found318.1463.
[0209]
实施例38：
[0210]
cis-10b-methyl-4a-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl)-6-phenyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine
121.82(m,8f),-122.75(m,2f),-123.22(m,2f),-126.17(m,2f)；esi-hrms:calcd for c
30h21f21n+
[m+h]
+
794.1333,found794.1335.
[0259]
实施例48：
[0260]
4-((1,1,2,2-tetrafluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoro-3-(cis-9b-methyl-5-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-3ah-cyclopenta[c]isoquinolin-3a-yl)propoxy)ethyl)sulfonyl)morpholine
[0261]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为1-methyl-2-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid，cf
3-i(trifluoroiodomethane)替换为4-((1,1,2,2-tetrafluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoro-2-iodoethoxy)ethyl)sulfonyl)morpholine，得到目标产物121mg，产率为63％。
[0262][0263]
colorless oil；(121mg,63％)；rf＝0.32(10:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55
–
7.49(m,3h),7.46
–
7.41(m,4h),7.25
–
7.21(m,2h),3.73(brs,4h),3.48(m,4h),2.84
–
2.79(m,1h),2.37
–
2.31(m,1h),2.29
–
2.17(m,1h),2.08
–
2.03(m,2h),1.94
–
1.89(m,1h),1.76
–
1.73(m,1h),1.70
–
1.64(m,1h),1.43(s,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.1,144.2,139.4,131.2,128.94,128.87,128.6,128.2,126.0,125.6,125.2,68.8,66.5,46.8,45.1,40.7,38.3,32.8(t,2j
c-f
＝20.0hz),21.1,21.0,carbons corresponding to thec8f
17
group cannot be identified due to c-f coupling；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-81.89
‑‑
82.88(m,2f),-82.02
‑‑
88.45(m,1f),-90.00
‑‑
90.46(m,1f),-110.68
‑‑
111.34(m,1f),-115.89
‑‑
115.92(m,2f),-116.54
‑‑
117.26(m,1f)；esi-hrms:calcd for c
28h29
f8n2o4s
+
[m+h]
+
641.1715,found641.1714.
[0264]
实施例49：
[0265]
cis-ethyl
[0266]
(10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-6-carbonyl)glycinate(d48)
[0267]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为ethyl(2-(hydroxyimino)-2-phenylacetyl)glycinate，得到目标产物49mg，产率为40％。
[0268][0269]
colorless oil；(49mg,40％)；rf＝0.32(5:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.28-8.26(m,1h),7.92-7.90(m,1h),7.49-7.43(m,2h),7.36-7.32(m,1h),4.28-4.20(m,3h),4.14-4.08(m,1h),2.74-2.70(m,1h),2.45-2.32(m,1h),2.18-2.06(m,1h),1.77-1.69(m,1h),1.58(s,3h),1.54-1.37(m,4h),1.31(t,j＝7.2hz,
3h),1.26(m,1h),1.15-1.07(m,1h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ169.7,164.3,155.7,138.2,131.4,128.8,127.1,126.9,126.5(q,1j
c-f
＝278.7hz),124.8,61.5,60.4,41.3,39.6,39.1(q,2j
c-f
＝25.9hz),31.7,28.7,22.4,21.1,20.9,14.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.09(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
21h26
f3n2o
3+
[m+h]
+
411.1890,found411.1891.
[0270]
实施例50：
[0271]
cis-methyl
[0272]
(10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-6-carbonyl)-l-valinate
[0273]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为methyl(2-(hydroxyimino)-2-phenylacetyl)-l-valinate，得到目标产物49mg，产率为40％。
[0274][0275]
colorless oil；(58mg,44％)；rf＝0.37(3:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.26
–
8.24(m,1h),8.00(d,j＝8.8hz,1h),7.49
–
7.43(m,2h),7.35
–
7.31(m,1h),4.62(dd,j＝8.8,5.2hz,1h),3.78(s,3h),2.72(d,j＝14.8hz,1h),2.42
–
2.35(m,1h),2.27
–
2.26(m,1h),2.15
–
2.08(m,1h),1.77
–
1.69(m,2h),1.59(s,3h),1.49
–
1.35(m,4h),1.15
–
1.07(m,1h),1.03(d,j＝6.8hz,3h),0.98(d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ172.3,164.0,155.5,138.4,131.4,128.8,127.2,126.9,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),124.9,60.4,57.2,52.1,39.6,38.9(q,2j
c-f
＝25.0hz),31.7,31.5,28.8,22.4,21.1,21.0,19.1,18.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.04(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
23h30
f3n2o
3+
[m+h]
+
439.2203,found439.2206.
[0276]
rf＝0.35(3:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.28
–
8.25(m,1h),7.90(d,j＝8.8hz,1h),7.46
–
7.42(m,2h),7.34
–
7.30(m,1h),4.62(dd,j＝8.8,5.2hz,1h),3.78(s,3h),2.71(d,j＝14.8hz,1h),2.36
–
2.26(m,2h),2.15
–
2.12(m,1h),1.74
–
1.69(m,2h),1.59(s,3h),1.47
–
1.35(m,4h),1.14
–
1.06(m,1h),1.00(dd,j＝6.8,5.6hz,6h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ172.4,163.9,155.6,138.3,131.4,128.9,127.1,126.9,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),125.0,60.3,57.2,52.1,39.6,39.0(q,2j
c-f
＝26.2hz),31.8,31.5,28.9,22.5,21.1,21.0,19.1,18.0；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.07(s,3f)；esi-hrms:esi-hrms:calcd for c
23h30
f3n2o
3+
[m+h]
+
439.2203,found439.2206.
[0277]
实施例51：
[0278]
cis-methyl-((4ar,10bs)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-6-carbonyl)-l-isoleucyl-l-prolinate
[0279]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为methyl(2-(hydroxyimino)-2-phenylacetyl)-l-isoleucyl-l-prolinate，得到目标产物49mg，产率为30％。
[0280][0281]
colorless oil；(49mg,30％)；rf＝0.32(3:1petroleum ether/ethyl acetate)1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.20(d,j＝7.6hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.48
–
7.43(m,2h),7.35
–
7.31(m,1h),4.77
–
4.73(m,1h),4.58
–
4.54(m,1h),3.98
–
3.92(m,1h),3.74(s,3h),2.72(d,j＝14.4hz,1h),2.43
–
2.33(m,1h),2.28
–
2.21(m,1h),2.13
–
1.95(m,6h),1.76
–
1.61(m,3h),1.56(s,3h),1.50
–
1.41(m,3h),1.26
–
1.18(m,3h),1.10(d,j＝6.8hz,3h),0.96
–
0.92(m,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ172.5,170.6,163.9,155.6,138.4,131.3,128.6,127.3,126.9,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),124.9,60.5,58.9,54.7,52.1,47.4,39.5,38.8(q,2j
c-f
＝25.2hz),37.9,31.7,29.1,28.6,24.9,24.6,22.3,21.1,20.9,15.2,11.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-57.99(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
29h39
f3n3o
4+
[m+h]
+
550.2887,found550.2888.
[0282]
rf＝0.30(3:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.21(d,j＝7.6hz,1h),7.92(d,j＝9.2hz,1h),7.47
–
7.43(m,2h),7.33
–
7.28(m,1h),4.76
–
4.72(m,1h),4.57
–
4.54(m,1h),4.01
–
3.96(m,1h),3.84
–
3.77(m,1h),3.74(s,3h),2.70(d,j＝14.8hz,1h),2.39
–
2.23(m,2h),2.15
–
1.94(m,6h),1.76
–
1.68(m,1h),1.56(s,3h),1.52
–
1.40(m,3h),1.37
–
1.31(m,2h),1.26
–
1.19(m,2h),1.08(d,j＝6.8hz,3h),0.97
–
0.93(m,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ172.4,170.6,163.8,155.6,138.3,131.2,128.7,127.1,126.8,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),125.0,60.3,58.9,54.8,52.1,47.4,39.6,38.9(q,2j
c-f
＝26.2hz),38.0,31.6,29.1,28.9,25.0,24.5,22.4,21.1,20.9,15.3,11.1；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-58.08(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
29h39
f3n3o
4+
[m+h]
+
550.2887,found550.2888.
[0283]
实施例52：
[0284]
cis-n-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-6-carboxamide
[0285]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为2-(hydroxyimino)-n-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)-2-phenylacetamide，得到目标产物80mg，产率为45％。
[0286][0287]
colorless oil；(80mg,45％,dr＝1:1)；rf＝0.42(3:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(d,j＝7.6hz,1h),7.53
–
7.42(m,3h),7.34
–
7.29(m,1h),7.17(d,j＝8hz,1h),6.99(d,j＝8hz,1h),6.89(d,j＝17.6hz,1h),3.44
–
3.32(m,1h),3.28
–
3.16(m,1h),2.95
–
2.79(m,3h),2.69(d,j＝14.4hz,1h),2.35
–
2.28(m,2h),2.09
–
2.02(m,2h),1.81
–
1.64(m,4h),1.60
–
1.54(m,2h),1.52(s,3h),1.46(s,3h),1.44
–
1.34(m,2h),1.33
–
1.26(m,2h),1.24
–
1.20(m,9h),1.09
–
1.06(m,1h),1.00(d,j＝5.2hz,3h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ164.5,164.4,156.5,156.4,147.3,147.2,145.60,145.57,138.4,134.9,134.7,131.4,131.3,129.1,129.0,127.2,127.1,127.00,126.96,126.9,126.6(q,1j
c-f
＝278.6hz),125.10,125.06,124.3,124.2,123.83,123.81,60.3,50.1,45.9,45.6,39.7,39.0(q,2j
c-f
＝25.9hz),38.5,38.4,37.9,37.8,37.6,37.53,36.49,36.45,33.5,31.9,30.4,28.9,28.8,25.5,25.4,24.03,24.00,23.95,22.5,22.4,21.2,21.0,19.2,19.1,18.7,18.6；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-65.65(s,3f),-65.66(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
37h48
f3n2o
+
[m+h]
+
593.3713,found593.3715.
[0288]
实施例53：
[0289]
(4ar,10bs)-n-((3r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-((r)-6-methylheptan-2-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)-10b-methyl-4a-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine-6-carboxamide
[0290]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料ii替换为n-((3r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-((r)-6-methylheptan-2-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)-2-(hydroxyimino)-2-phenylacetamide，得到目标产物75mg，产率为40％。
[0291][0292]
white solid；(75mg,40％,dr＝1:1)；rf＝0.42(40:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(600mhz,cdcl3):δ8.32(t,j＝5.6hz,1h),7.77
–
7.74(m,1h),7.47
–
7.43(m,2h),7.34
–
7.32(m,1h),4.21(s,1h),2.72(d,j＝9.6hz,1h),2.45
–
2.35(m,1h),2.17
–
2.09(m,1h),2.00
–
1.97(m,1h),1.81
–
1.67(m,4h),1.62(s,2h),1.59
–
1.51(m,5h),1.59
–
1.43(m,5h),1.38
–
1.33(m,6h),1.29
–
1.21(m,7h),1.14
–
0.99(m,10h),0.91
–
0.90(m,4h),0.87
–
0.86(m,6h),0.84(s,3h),0.66(s,3h)；
13
c nmr(150.9mhz,cdcl3):δ163.5,163.4,156.3,138.4,131.2,129.11,129.08,127.1,126.91,126.89,126.7(q,1j
c-f
＝278.6hz),125.2,125.15,125.14,60.18,60.15,56.5,56.3,54.64,54.62,44.8,44.7,42.6,41.13,41.10,40.0,39.6,39.5,39.04(q,2j
c-f
＝25.9hz),38.99(q,2j
c-f
＝26.1hz),36.2,36.0,35.8,35.4,33.5,33.4,32.9,32.7,32.00,31.96,31.84,31.81,29.7,28.8,28.5,28.4,28.2,28.0,26.0,25.9,24.1,23.8,22.8,22.6,22.5,21.2,21.0,20.8,18.7,12.1,11.53,11.50；
19
f nmr(564mhz,cdcl3):δ-57.96(s,3f),-57.98(s,3f)；esi-hrms:calcd for c
44h66
f3n2o
+
[m+h]
+
695.5122,found695.5120.
[0293]
实施例54：
[0294]
cis-tert-butyl
[0295]
(6ar,8s,11r,11ar)-11a-methyl-5-phenyl-6a-(2,2,2-trifluoroethyl)-6a,8,9,10,11,11a-hexahydro-7h-8,11-epiminocyclohepta[c]isoquinoline-12-carboxylate
[0296]
其具体制备过程同实施例1，只需将原料i替换为(1r,2r,5s)-8-(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-3-methylene-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylicacid，得到目标产物57mg，产率为40％。
[0297][0298]
white solid；(57mg,40％,dr＝1:1.25)；rf＝0.45(10:1petroleum ether/ethyl acetate)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55
–
7.51(m,4h),7.49
–
7.43(m,3h),7.27
–
7.26(m,2h),4.49
–
4.38(m,1h),4.07
–
3.90(m,1h),2.70(d,j＝13.5hz,1h),2.36
–
2.31(m,1h),2.16
–
2.14(m,2h),1.92
–
1.89(m,1h),1.72(m,2h),1.60(s,3h),1.50(m,10h)；
13
c nmr(100.6mhz,cdcl3):δ165.0,164.7,153.3,152.9,140.6,139.2,139.1,132.2,132.0,129.1,128.4,128.3,127.30,127.28,126.9,126.5(q,1j
c-f
＝278.6hz),126.3,126.0,125.2,79.4,65.7,64.4,58.8,53.5,52.2,42.0,41.8,41.1,40.8,40.0(q,2j
c-f
＝27.2hz),28.5,26.8,26.2,26.1,25.5,23.3；
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-56.59(t,j＝7.3hz,3.75f),-56.67(t,j＝7.3hz,3f)；esi-hrms:calcd for c
28h32
f3n2o
2+
[m+h]
+
485.2410,found485.2410.
[0299]
本发明化合物可单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
[0300]
本发明化合物的药物组合物可以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如：皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
[0301]
当口服给药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可
加入润滑剂如：硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着剂。
[0302]
但皮肤局部施用时，本发明可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或几种载体中。软膏剂使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳2-辛基十二烷醇、卞醇和水。
[0303]
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质。如：单甘油酯或二甘油酯。
[0304]
另外，需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素。包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。
[0305]
本发明所述制备方法兼容性强，可以应用于具有烯键的萜类药物先导分子或萜类药物的修饰和改造，因此本发明所述制备方法可以应用于制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的萜类药物。
[0306]
本发明所述制备方法兼容性强，可以应用于具有氨酸的多肽类药物的修饰和改造，因此本发明所述制备方法可以应用于制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的多肽药物。
[0307]
本发明所述制备方法兼容性强，可以应用于具有烯键的甾体类药物先导分子或甾体药物的修饰和改造，因此本发明所述制备方法可以应用于制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的甾体类药物。
[0308]
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的内容和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：合成路线如下式所示，其中，当r1、r2、r3、r4任选自h、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氟烷基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、酰氧基中的任意一种时，r任选自h、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氟烷基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、酰氧基取代的芳烃或者是氧杂、硫杂、氮杂的芳烃或含氟烷基、酰胺、氨基酸、多肽、甾体、萜类、生物碱的取代基团其中任意一种，r8为多氟取代的烷基或者含氟的基团，r5、r6、r7为h、烷基、芳基中任意一种或者r7为烷基，r5,r6构成环烷基、氧杂环烷基、硫杂环烷基和氮杂环烷基中任意一种或者r5为烷基、醚、腈，r6、r7为构成环烷基、氧杂环烷基、硫杂环烷基和氮杂环烷基中任意一种。2.一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：合成路线如下式所示，其中，当r1、r2、r3、r4任选自h、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氟烷基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、酰氧基中的任意一种时，r任选自h、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氟烷基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、酰氧基取代的芳烃或者是氧杂、硫杂、氮杂的芳烃或含氟烷基、酰胺、氨基酸、多肽、甾体、萜类、生物碱的取代基团其中任意一种，r8为多氟取代的烷基或者含氟的基团，r5、r6、r7为h、烷基、芳基中任意一种或者r7为烷基，r5,r6构成环烷基、氧杂环烷基、硫杂环烷基和氮杂环烷基中任意一种或者r5为烷基、醚、腈，r6、r7为构成环烷基、氧杂环烷基、硫杂环烷基和氮杂环烷基中任意一种。3.根据权利要求1所述的一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：制备方法为：将肟酯、碱-2，溶剂-2和r
8-i加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，在白炽灯或者蓝光灯照射作用一定时间待原料消耗完全后，通过后处理提纯产物。4.根据权利要求2所述的一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：制备方法为：以上描述的反应是在一个反应管中装入磁子，将不饱和羧酸、酮肟、缩合剂、碱-1、溶剂-1加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，于-80～100℃下搅拌反应，原料完全转化生成相应的肟酯,在一锅条件下将肟酯、碱-2，溶剂-2和r
8-i加入反应管后密封，置换保护气体或空气条件下，在光照射作用一定时间待原料消耗完毕后，通过后处理提纯产物。5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述不饱和羧酸i加入量为0.1m、酮肟ii加入量为0.1m、缩合剂加入量为0.3m、碱-1加入量为0.1m、碱-2加入量为0.1m。r
8-i
的加入量0.2m，肟酯的加入量0.1m。6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)中的任意一种。7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述碱-1或者碱-2选自li2co3、k2co3、na2co3、cs2co3、k3po4、k2hpo4、kh2po4、dbu、et3n、奎宁环、三乙烯二胺(dabco)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n,n,n',n'-四甲基乙二胺(tmeda)、吡啶、2,4二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶(4-ppy)中的任意一种。8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂-1、溶剂-2选自乙腈、苯甲腈、氯苯、三氟甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种的任意比例混合，所述保护气选自氮气、氩气中的任意一种。9.权利要求1所述氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类化合物或其药学上可接受的盐在制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉类结构单元药物方面的用途。10.一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，其特征在于：通过权利要求1或2所述方法制备所得，所述的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类化合物具有如下所示的结构，其中r9为烷基、芳基或酰基11.根据权利要求10所述的一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，其特征在于：所述的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物或其药学上可接受的盐单独或以混合物形式在制备药物的应用。12.根据权利要求10所述的一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，其特征在于：包括有效量的氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。13.根据权利要求10所述的一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，其特征在于：在制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的萜类药物的应用。14.根据权利要求10所述的一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，其特征在于：在制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的多肽类药物的应用。15.根据权利要求10所述的一种氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉骨架类新化合物，其特征在于：在制备具有氟烷基化的3,4-多取代的二氢异喹啉结构单元的甾体类药物
的应用。

技术总结

本发明利用原料易得的不饱和肟酯(或酮肟与不饱和羧酸)和碘代含氟烷烃作为原料，通过光照等方案合成了一系列氟烷基化的3,4-(多)取代二氢异喹啉骨架类新化合物；该方案不仅具有反应底物不饱和肟酯(或酮肟与不饱和羧酸)和碘代含氟烷烃结构范围广泛，获取简便容易，还具有反应条件温和、操作简便、无须额外氧化剂、无金属、区域选择性和立体选择性高、取代基和官能团兼容性好，并且可与萜类、多肽、甾体以及生物碱等生物活性分子相兼容等优点。及生物碱等生物活性分子相兼容等优点。