拉帕替尼颗粒及其用途的制作方法

拉帕替尼颗粒及其用途
1.交叉引用
2.本技术要求2020年7月23日提交的序列号为63/055788的美国临时专利申请的优先权，并通过引用将其全部并入本文。

背景技术：

3.溶出速率是决定药物吸收速率和程度以及生物利用度的关键参数。水溶性差和体内溶解性差是许多药物体内生物利用度的限制因素。因此，体外溶出速率被认为是药物开发中的一个重要因素，需要用于提高难溶物溶出速率的方法和组合物。

技术实现要素：

4.在一个方面，本发明提供了组合物，其包含以重量计包含至少95％拉帕替尼或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒具有至少10m2/g的比表面积(ssa)，并且具有以体积分布计约0.7μm至约8μm的平均粒径。在各种实施方案中，所述颗粒具有至少15m2/g或至少18m2/g的ssa。在其他实施方案中，颗粒的ssa为10m2/g至50m2/g、15m2/g至50m2/g或18m2/g至50m2/g。在另一个实施方案中，颗粒具有以体积分布计约0.7μm至约8μm的平均颗粒尺寸。在一个实施方案中，颗粒包含至少96％、97％、98％、99％或100％的拉帕替尼或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，其中所述颗粒是未包衣的，并且不包括聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由单甘油酯、双甘油酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯。在一个实施方案中，所述组合物包含进一步包含药学上可接受的液体载体的悬浮液。在另一个实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种选自聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素的组分。在另一实施方案中，
5.(a)所述颗粒具有约0.005g/cm3至约0.100g/cm3、约0.010g/cm3至约0.075g/cm3、约0.010g/cm3至约0.050g/cm3或约0.015g/cm3至约0.040g/cm3的平均松密度(振实或未振实)；和/或
6.(b)所述颗粒的平均松密度小于约0.100g/cm3、0.090g/cm3、0.080g/cm3、0.070g/cm3、0.060g/cm3、0.050g/cm3、0.040g/cm3或0.030g/cm3(振实或未振实)。
7.在一个实施方案中，拉帕替尼的药学上可接受的盐包括拉帕替尼双糖基酯一水合物。
8.在另一方面，本发明提供了肿瘤的方法，包括向患有肿瘤的受试者施用有效肿瘤的本发明实施方案的组合物的量。在各种实施方案中，所述肿瘤是乳腺肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤或肾细胞肿瘤。在其他实施方案中，所述肿瘤是乳腺肿瘤，并且其中所述乳腺肿瘤是过度表达人表皮生长因子2(her2)的晚期或转移性乳腺肿瘤，或过度表达her2受体的激素受体阳性转移性乳腺瘤。在另一个实施方案中，该方法还包括向受试者施用卡培他滨和/或来曲唑。在其他实施方案中，受试者是人类受试者，包括但不限于女性受试者、包括但不局限于绝经后女性受试者。在一个实施方案中，该组合物通过瘤内注射、瘤周注射、腹膜内注射给药，或给药到乳房脂肪垫中。
9.在另一方面，本发明提供了制备拉帕替尼颗粒的方法，包括：
10.(a)将(i)包含至少一种选自丙酮和dcm或其组合的溶剂和至少一种包含拉帕替尼或其药学上可接受的盐的溶质的溶液引入喷嘴入口，以及(ii)将压缩流体引入限定可加压室的容器的入口；
11.(b)使所述溶液从喷嘴孔流出并进入所述可加压室以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔位于距位于所述输出流内的声波能量源2mm至20mm处，其中，所述声波能量源在通过期间产生振幅在10％至100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔的直径为20μm至125μm；
12.(c)使雾化液滴与压缩流体接触，以使溶剂从雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％拉帕替尼或其药学上可接受的盐的化合物颗粒，其中所述颗粒具有至少10m2/g的比表面积(ssa)，并且具有以体积分布计约0.7μm至约8μm的平均粒径，
13.其中步骤(a)、(b)和(c)在压缩流体的超临界温度和压力下进行。
14.在一个实施方案中，所述方法还包括：
15.(d)使步骤(c)中产生的化合物颗粒与反溶剂接触，以使溶剂从化合物颗粒中进一步耗尽，其中步骤(d)在反溶剂的超临界温度和压力下进行。
16.在一个实施方案中，溶液通过喷嘴的流速范围为约0.5ml/min至约30ml/min。在另一实施方案中，声波能量源包括声波喇叭、声波探头或声波板之一。在另一个实施方案中，声波能量源具有约18khz至约22khz或约20khz的频率。在一个实施方案中，所述方法还包括：
17.(e)通过所述可加压室的出口接收所述多个颗粒；和
18.(f)在收集装置中收集所述多个颗粒。
19.在另一实施方案中，压缩流体是超临界二氧化碳。在另一个实施方案中，反溶剂是超临界二氧化碳。在各种实施方案中，溶剂可包括但不限于丙酮、乙醇、甲醇或其组合。在一个实施方案中，溶剂包括丙酮。在另一个实施方案中，该方法在31.1℃至约60℃之间，并且在约1071psi至约1800psi之间进行。在另一个实施方案中，颗粒具有至少15m2/g或至少18m2/g的ssa。在另一个实施方案中，本发明提供了通过本发明的任何实施方案的方法制备的化合物颗粒。
附图说明
20.图1(a-d).扫描电子显微镜显微照片(a)原料拉帕替尼2500x，(b)原料拉帕替尼5000x，(c)使用丙酮作为溶剂处理的拉帕替尼10000x，(d)使用丙酮为溶剂处理的拉帕替尼20000x。
21.图2(a-b)扫描电子显微镜显微照片(a)使用dcm作为溶剂处理的拉帕替尼2500x，(b)使用dcm溶剂处理的拉帕替尼20000x。
22.图3.丙酮和dcm与拉帕替尼原料的粉末x射线衍射图。
23.图4.来自14天室温稳定性研究的粉末x射线衍射图，显示scp拉帕替尼的非晶形转化为晶形。
24.图5.拉帕替尼在ph＝7、50％乙醇水、50rpm和37℃下的溶出度显示，由于scp拉帕替尼的表面积增加，溶出度差异很大。
具体实施方式
25.引用的所有参考文献通过引用全部并入本文。如本文所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数含义，除非上下文另有明确规定。本发明的任何方面的所有实施方案都可以组合使用，除非上下文另有明确规定。
26.如本文所用，“约”表示所述值的+/-5％。
27.在一个方面，本发明提供了组合物，其包含以重量计包含至少95％拉帕替尼或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒具有至少10m2/g的比表面积(ssa)，并且具有以体积分布计约0.7μm至约8μm的平均粒径。
28.如本文所用，“拉帕替尼”包括拉帕替尼的任何电离状态，包括碱、酸和中性状态。
29.拉帕替尼的结构
[0030][0031]
拉帕替尼的化学名称：
[0032]
n-(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺
[0033]“拉帕替尼颗粒”是指不含添加赋形剂的拉帕替尼颗粒。拉帕替尼颗粒不同于“含有拉帕替尼布的颗粒”，后者是含有拉帕替尼和至少一种添加的赋形剂的颗粒。本发明的拉帕替尼颗粒不包括聚合物、蜡或蛋白质赋形剂，并且不嵌入、包含、封闭或封装在固体赋形剂中。然而，本发明的拉帕替尼颗粒可能含有通常在拉帕替尼制备过程中发现的杂质和副产物。即使如此，拉帕替尼颗粒包含至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％拉帕替尼或其药学上可接受的盐，这意味着拉帕替尼颗粒由基本上纯的拉帕替或拉帕替的药学上可接受的盐组成，或基本上由其组成。
[0034]
如本文所用，“比表面积”是通过brunauer
–
emmett
–
teller(“bet”)等温线(即：betssa)测量的每单位拉帕替尼质量的拉帕替尼颗粒总表面积。如本领域技术人员将理解的，ssa是以每克为基础测定的，并考虑了组合物中的团聚和非团聚拉帕替尼颗粒。bet比表面积测试程序是美国药典和欧洲药典中的药典方法。拉帕替尼颗粒具有至少10m2/g的比表面积(ssa)。在各种进一步的实施方案中，拉帕替尼颗粒具有至少11m2/g、12m2/g、13m2/g、14m2/g、15m2/g、16m2/g、17m2/g、18m2/g或19m2/g的ssa。在另一个实施方案中，拉帕替尼颗粒的ssa为10m2/g至约50m2/g、约12m2/g至约50m2/g、约15m2/g至约50m2/g、约17.5m2/g至约50m2/g、约18m2/g至50m2/g之间、约20m2/g至50m2/g、约17.5m2/g至约45m2/g、约17.5m2/g至约40m2/g、约17.5m2/g至约35m2/g、约17.5mg/g至约30m2/g、或在约17.5m2/g至约25m2/g、约19m2/g至约50m2/g、约19m2/g至约45m2/g、约19m2/g至约40m2/g、约19m2/g至约35m2/g、约19m2/g至约30m2/g、或约19m2/g至约25m2/g。
[0035]
在各种实施方案中，颗粒具有约0.005g/cm3至约0.100g/cm3、约0.010g/cm3至约0.075g/cm3、约0.010g/cm3至约0.050g/cm3、或约0.015g/cm3至约0.040g/cm3的平均松密度
(振实或未振实)。在各种其他实施方案中，颗粒具有小于约0.100g/cm3、0.090g/cm3、0.080g/cm3、0.070g/cm3、0.060g/cm3、0.050g/cm3、0.040g/cm3或0.030g/cm3的平均松密度(振实或未振实)。
[0036]
如本文所使用的，颗粒的松密度(未振实)是未振实粉末样品的质量与体积(包括颗粒间空隙体积)之比。
[0037]
如本文所用，通过机械敲击含有样品的刻度圆柱体直到观察到几乎没有进一步的体积变化来获得颗粒的振实密度。
[0038]
拉帕替尼颗粒以体积分布计的平均粒径为直径约0.7μm至约8μm。在一些实施方案中，拉帕替尼颗粒以体积分布计的平均粒径为直径约1μm至约8μm，或直径约1.5μm至约7μm。拉帕替尼颗粒的尺寸范围不太可能通过全身循环从肿瘤中排出，但其高比表面积可增强药物的溶解和释放。
[0039]
在这些不同的实施方案中的任何一个中，拉帕替尼颗粒可以包括，例如，每个拉帕替尼颗粒至少5
×
10-15
克的拉帕替尼或其药学上可接受的盐，或者每个拉帕替尼颗粒约1
×
10-8
至约5
×
10-15
克的拉帕替利或其药学可接受的盐。
[0040]
在一个实施方案中，颗粒是未包衣的，并且不包括聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由单甘油酯、双甘油酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯。
[0041]
在另一实施方案中，所述组合物包含进一步包含药学上可接受的液体载体的悬浮液。本发明的悬浮液包括拉帕替尼颗粒和液体载体。液体载体可以是水性或非水性的。即使拉帕替尼颗粒不包括添加的赋形剂，悬浮液的液体载体也可以包括水和任选的一种或多种赋形剂。例如，悬浮液可包含拉帕替尼颗粒、水、缓冲液和盐。其任选地进一步包含表面活性剂。在一些实施方案中，悬浮液基本上由水、悬浮在水中的拉帕替尼颗粒和缓冲液组成或由其组成。悬浮液还可以含有渗透盐。
[0042]
在一个实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种选自聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素的组分。
[0043]
悬浮液可包含一种或多种表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐、乙酰化单甘油酯、二乙酰化单甘酯和泊洛沙姆。
[0044]
悬浮液可以包括一种或多种张力调节剂。合适的张力调节剂例如但不限于一种或多种无机盐、电解质、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾以及碱土金属盐，例如碱土金属无机盐，例如钙盐和镁盐、甘露醇、右旋糖酐、甘油、丙二醇及其混合物。
[0045]
在一个特别适合于腹膜内(ip)给药的实施方案中，悬浮液可以配制成相对于ip腔的流体为高渗(高张力)、低渗(低张力)或等渗(等张力)的。在一些实施方案中，悬浮液可以相对于ip腔中的流体是等张力的。在这样的实施方案中，悬浮液的克分子渗透压浓度可以在约200至约380mosm/kg、约240至约340mosm/kg、约280至约300mosm/kg或约290mosm/kg的范围内。
[0046]
悬浮液可以包括一种或多种缓冲剂。合适的缓冲剂包括例如但不限于磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、碳酸氢钠和本领域普通技术人员已知的其他缓冲剂。缓冲液通常用
于将ph值调节至腹腔内使用所需的范围。通常，ph值约为5至9、5至8、6至7.4、6.5至7.5或6.9至7.4是理想的。
[0047]
悬浮液可以包括一种或多种镇痛剂。镇痛剂是一种在粘膜上形成舒缓膜的药物，如腹膜和腹膜内的器官。镇痛剂可以缓解轻微的疼痛和炎症，有时被称为粘膜保护剂。合适的镇痛剂包括范围约0.2至约2.5％的纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；约0.01％的明胶；约0.05％至约1％的多元醇，还包括约0.05％至约1％的例如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80和丙二醇；约0.1至约4％的聚乙烯醇；约0.1至约2％的聚维酮；和当与本文所述的另一种聚合物镇痛剂一起使用时约0.1％的右旋糖酐70。
[0048]
悬浮液可包含一种或多种碱化剂以调节ph。如本文所用，术语“碱化剂”是指用于提供碱性介质的化合物。这样的化合物例如但不限于氨溶液、碳酸铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠以及本领域普通技术人员已知的其他化合物。
[0049]
悬浮液可包含一种或多种酸化剂以调节ph。如本文所用，术语“酸化剂”是指用于提供酸性介质的化合物。这样的化合物例如但不限于乙酸、氨基酸、柠檬酸、硝酸、富马酸和其他α-羟基酸、盐酸、抗坏血酸和硝酸以及本领域普通技术人员已知的其他化合物。
[0050]
悬浮液可包含一种或多种消泡剂。如本文所用，术语“消泡剂”是指防止或减少填充组合物表面上形成的泡沫量的一种或多种化合物。合适的消泡剂包括但不限于二甲基硅氧烷、辛醇和本领域普通技术人员已知的其他消泡剂。
[0051]
悬浮液可以包括一种或多种粘度调节剂，其增加或降低悬浮液的粘度。合适的粘度调节剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮。
[0052]
悬浮液可包含一种或多种渗透剂，例如用于腹膜透析的渗透剂。合适的渗透剂包括二十糊精(葡萄糖聚合物)、氯化钠、氯化钾和也用作缓冲剂的盐。
[0053]
如本文所用，拉帕替尼的“药学上可接受的盐”在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触使用，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，符合合理的收益/风险比，且对其预期用途有效，并且为拉帕替尼的两性离子形式(如可能)。术语“盐”是指拉帕替尼的相对无毒的无机和有机酸加成盐。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。这些可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(例如，参见berges.m.等人，“pharmaceuticalsalts”，j.pharm.sci.，1977；66:119，其通过引用并入本文)。在一个实施方案中，拉帕替尼的药学上可接受的盐包括苹果酸拉帕替尼。
[0054]
在一个实施方案中，所述组合物包含拉帕替尼的混悬剂型(即：具有药学上可接受的载体和任何其他组分)，其剂量由主治医师认为适合预期用途的剂量。可以使用任何合适的剂型；在各种非限制性实施方案中，所述剂型足以每天提供约0.01mg/kg至约50mg/kg体重。在各种进一步的实施方案中，所述剂型足以提供约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约
0.01mg/kg至约5mg/kg、或每天约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。悬浮液可以原样给药，或者可以在给药之前用稀释剂稀释，例如用盐水注射，任选地包括缓冲剂和一种或多种其他赋形剂。例如，悬浮液与稀释剂的体积比可能在1:1
–
1:100(v/v)或其他合适的范围内。
[0055]
在另一方面，本发明提供了肿瘤的方法，包括向患有肿瘤的受试者施用有效肿瘤的量的本发明的任何实施方案的组合物或悬浮液或多个实施方案的组合。与目前可用的拉帕替尼相比，本发明的拉帕替尼颗粒的比表面积增加使颗粒的溶解速率显著增加。这为本发明的颗粒在例如肿瘤中的应用提供了显著的改进。此外，在一些实施方案中，本发明的方法可以减少拉帕替尼的给药频率和副作用。作为非限制性示例，与口服给药相比，通过直接肿瘤注射给药的拉帕替尼剂量将显著减少，给药频率也将减少，并且由于全身浓度将大大降低，因此副作用也将降低。
[0056]
如本文所用，“肿瘤”包括良性肿瘤、恶性前肿瘤、未转移的恶性肿瘤和已转移的恶性瘤。
[0057]
本发明的方法可用于易受拉帕替尼的肿瘤，包括但不限于乳腺肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤或肾细胞肿瘤。在一个实施方案中，肿瘤是乳腺肿瘤，并且乳腺肿瘤是过度表达人表皮生长因子2(her2)的晚期或转移性乳腺肿瘤，或过度表达her2受体的激素受体阳性转移性乳腺癌。在另一个实施方案中，该方法还包括向受试者施用卡培他滨和/或来曲唑。
[0058]
受试者可以是患有肿瘤的任何合适的受试者，包括但不限于人类、灵长类动物、狗、猫、马、牛等。
[0059]
如本文所用，“(treat)”或“(treating)”是指完成以下一项或多项：(a)降低疾病的严重程度；(b)限制或防止正在的病症的特征性症状的发展；(c)抑制所病症的症状恶化；(d)限制或预防先前患有疾病的患者的疾病复发；和(e)限制或预防先前有症状的患者的症状复发。
[0060]
这些用途的有效剂量取决于各种因素，包括但不限于拉帕替尼的性质(比活性等)、给药途径、疾病的阶段和严重程度、受试者的体重和一般健康状况以及处方医生的判断。应当理解，实际施用的本发明的悬浮剂组合物的量将由医生根据上述相关情况确定。在一个非限制性实施方案中，有效量是每天提供0.01mg/kg至约50mg/kg体重的量。
[0061]
所述组合物可以通过任何合适的途径给药，包括但不限于口服、肺部、腹膜内、瘤内、瘤周、皮下注射、肌肉注射、给药至乳房脂肪垫或任何其他形式的注射，如医务人员根据给定受试者的所有因素认为最合适的途径。
[0062]
给药期是指给药组合物或悬浮液中的拉帕替尼颗粒剂量的时间段。给药期可以是整个剂量给药的单个时间段，或者可以分为两个或多个时间段，每个时间段给药一部分剂量。
[0063]
后给药期是指在完成前一个给药期之后开始并在开始后续给药期后结束的一段时间。给药后的持续时间可根据受试者对拉帕替尼的临床反应而变化。在后给药期不施用悬浮液。后给药期可持续至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少60天或至少90天或更长。后给药期可以对受试者保持恒定，或者两个或多个不同的后给药期可以用于受试者。
[0064]
给药周期包括给药周期和后给药周期。因此，给药周期的持续时间将是给药周期
和后给药周期的总和。给药周期可以对受试者保持恒定，或者可以对受试者使用两个或多个不同的给药周期。
[0065]
在一个实施方案中，所述给药进行多次，并且其中每次给药在时间上间隔至少21天。
[0066]
在另一方面，本发明提供了制备化合物颗粒的方法，包括：
[0067]
(a)将(i)包含至少一种选自丙酮和dcm或其组合的溶剂和至少一种包含拉帕替尼或其药学上可接受的盐的溶质的溶液引入喷嘴入口，以及(ii)将压缩流体引入限定可加压室的容器的入口；
[0068]
(b)使所述溶液从喷嘴孔流出并进入所述可加压室以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔位于距位于所述输出流内的声波能量源2mm至20mm之间，其中，所述声波能量源在通过期间产生振幅在10％至100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔的直径在20μm和125μm之间；
[0069]
(c)使雾化液滴与压缩流体接触，以使溶剂从雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％拉帕替尼或其药学上可接受的盐的化合物颗粒，其中所述颗粒具有至少10m2/g的比表面积(ssa)，并且具有以体积分布计约0.7μm至约8μm的平均粒径，
[0070]
其中步骤(a)、(b)和(c)在压缩流体的超临界温度和压力下进行。
[0071]
所述方法利用直接位于溶解在溶剂中的溶质的输出流中的声波能量源。可以使用与本发明的方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种实施方案中，喷嘴孔位于距声波能量源约2mm至约20mm、约2mm至约18mm、约2mm至约16mm、约2mm至约14mm、约2mm至约12mm、约2mm至约10mm、约2mm至约8mm、约2mm至约6mm、约2mm至约4mm、约4mm至约20mm、约4mm至约18mm、约4mm至约16mm、约4mm至约14mm、约4mm至约12mm、约4mm至约10mm、约4mm至约8mm、约4mm至约6mm、约6mm至约20mm、约6mm至约18mm、约6mm至约16mm、约6mm至约14mm、约6mm至约12mm、约6mm至约10mm、约6mm至约8mm、约8mm至约20mm、约8mm至约18mm、约8mm至约16mm、约8mm至约14mm、约8mm至约12mm、约8mm至约10mm、约10mm至约20mm、约10mm至约18mm、约10mm至约16mm、约10mm至约14mm、约10mm至约12mm、约12mm至约20mm、约12mm至约18mm、约12mm至约16mm、约12mm至约14mm、约14mm至约20mm、约14mm至约18mm、约14mm至约16mm、约16mm至约20mm、约16mm至约18mm，以及约18mm至约20mm处。在其他实施方案中，可以使用wo2016/197091的任何实施方案的喷嘴组件。
[0072]
可以使用与本发明的方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种进一步的实施方案中，声波能量源产生的声波能量的幅度在使用声波能量源可产生的总功率的约10％至约100％。根据本文的教导，本领域技术人员可以确定具有要使用的特定总功率输出的适当的声波能量源。在一个实施方案中，声波能量源具有约500瓦至约900瓦的总功率输出；在各种进一步的实施方案中，约600瓦至约800瓦、约650-750瓦或约700瓦。
[0073]
在各种进一步的实施方案中，声波能量源产生的声波能量的功率输出在用声波能量源可产生的总功率的约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约90％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约80％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约
30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、约60％至约80％、约70％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、约50％至约70％、约60％至约70％、约10％至约60％、约20％至约60％、约30％至约60％、约40％至约60％、约50％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约30％至约50％、约40％至约50％、约10％至约40％、约20％至约40％、约30％至约40％、约10％至约30％、约20％至约30％、约10％至约20％、或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。根据本文的教导，本领域技术人员可以确定在声波能量源上使用的适当频率。在一个实施方案中，声波能量源上的频率在约18至约22khz之间。在各种其他实施方案中，利用声波能量源的约19至约21khz、约19.5至约20.5或约20khz的频率。
[0074]
在各种进一步的实施方案中，喷嘴孔的直径为约20μm至约125μm、约20μm至约115μm、约20μm至约100μm、约20μm至约90μm、约20μm至约80μm、约20μm至约70μm、约20μm至约60μm、约20μm至约50μm、约20μm至约40μm、约20μm至约30μm、约30μm至约125μm、约30μm至约115μm、约30μm至约100μm、约30μm至约90μm、约30μm至约80μm、约30μm至约70μm、约30μm至约60μm、约30μm至约50μm、约30μm至约40μm、约40μm至约125μm、约40μm至约115μm、约40μm至约100μm、约40μm至约90μm、约40μm至约80μm、约40μm至约70μm、约40μm至约60μm、约40μm至约50μm、约50μm至约125μm、约50μm至约115μm、约50μm至约100μm、约50μm至约90μm、约50μm至约80μm、约50μm至约70μm、约50μm至约60μm、约60μm至约125μm、约60μm至约115μm、约60μm至约100μm、约60μm至约90μm、约60μm至约80μm、约60μm至约70μm、约70μm至约125μm、约70μm至约115μm、约70μm至约100μm、约70μm至约90μm、约70μm至约80μm、约80μm至约125μm、约80μm至约115μm、约80μm至约100μm、约80μm至约90μm、约90μm至约125μm、约90μm至约115μm、约90μm至约100μm、约100μm至约125μm、约100μm至约115μm、约115μm至约125μm、约20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、115μm、或约120μm。喷嘴对溶剂和方法中使用的压缩流体都是惰性的。
[0075]
溶剂包括丙酮、dcm或其组合。溶剂应占总溶液以重量计的至少约80％、85％或90％。
[0076]
压缩流体能够在所使用的条件下形成超临界流体，并且形成颗粒的溶质在压缩流体中难溶或不溶。如本领域技术人员所知，超临界流体是温度和压力高于其临界点的任何物质，其中不存在不同的液相和气相。本发明方法的步骤(a)、(b)和(c)在压缩流体的超临界温度和压力下进行，使得压缩流体在这些处理步骤期间以超临界流体的形式存在。
[0077]
压缩流体可以用作溶剂，并且可以用于去除颗粒中不需要的组分。任何合适的压缩流体可用于本发明的方法中；美国专利no.5833891和no.5874029公开了示例性此类压缩流体。在一个非限制性实施方案中，合适的超临界流体形成压缩流体和/或反溶剂可以包含二氧化碳、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、一氧化二氮、氙、六氟化硫和三氟甲烷。步骤(d)中所述的引起进一步溶剂耗尽的反溶剂是如上所述的压缩流体，并且可以是步骤(a-c)中使用的相同压缩流体，或者可以不同。在一个实施方案中，步骤(d)中所用的反溶剂与步骤(a-c)中所使用的压缩流体相同。在优选实施方案中，压缩流体和反溶剂都是超临界二氧化碳。
[0078]
在所有情况下，压缩流体和反溶剂应基本上与溶剂混溶，而待沉淀的化合物应基本上不溶于压缩流体，即，在选定的溶剂/压缩流体接触条件下，该化合物在压缩流体或反溶剂中应不超过以重量计的约5％，并且优选基本上完全不溶。
[0079]
本发明方法中使用的超临界条件通常在超临界流体临界温度的1x至约1.4x或1x至约1.2x的范围内，以及压缩流体超临界压力的1x至约7x或1x至约2x的范围内。
[0080]
确定给定压缩流体或反溶剂的临界温度和压力完全在本领域技术人员的水平之内。在一个实施方案中，压缩流体和反溶剂都是超临界二氧化碳，临界温度为至少31.1℃至约60℃，临界压力为至少1071psi至约1800psi。在另一个实施方案中，压缩流体和反溶剂都是超临界二氧化碳，临界温度至少为35℃且高达约55℃，临界压力至少为1070psi且高达1500psi。本领域技术人员将理解，在处理过程中的不同步骤，特定临界温度和压力可能不同。
[0081]
可以使用任何合适的可加压室，包括但不限于wo2016/197091或美国专利no.5833891和no.5874029中披露的室。同样，将雾化液滴与压缩流体接触以使液滴中的溶剂耗尽的步骤；并且可以在任何合适的条件下，包括但不限于美国专利no.5833891和no.5874029中公开的条件，使液滴与反溶剂接触，以使液滴中的溶剂进一步耗尽，从而产生化合物颗粒。
[0082]
可以将流速调节得尽可能高，以优化输出，但低于设备(包括喷嘴孔)的压力限制。在一个实施方案中，溶液通过喷嘴的流速范围为约0.5ml/min至约30ml/min。在各种进一步的实施方案中，流速为约0.5ml/min至约25ml/min、0.5ml/min至约20ml/min、0.5ml/min至约15ml/min、0.5ml/min至约10ml/min、0.5ml/min至约4ml/min、约1ml/min至约30ml/min、约1ml/min至约25ml/min、约1ml/min至约20ml/min、1ml/min至约15ml/min、约1ml/min至约10ml/min、约2ml/min至约30ml/min、约2ml/min至约25ml/min、约2ml/min至约20ml/min、约2ml/min至约15ml/min、或约2ml/min至约10ml/min。受流速影响的药物溶液可以是任何合适的浓度，例如约1mg/ml至约80mg/ml。
[0083]
在一个实施方案中，所述方法还包括通过可加压室的出口接收多个颗粒；以及在诸如wo2016/197091中公开的收集装置中收集多个颗粒。
[0084]
在另一方面，本发明提供了通过本发明的任何实施方案的方法或实施方案的组合制备的化合物颗粒。
[0085]
实施例
[0086]
拉帕替尼游离碱(fb)从accelpharmtech或bocsciences获得。材料储存在温度和湿度监测柜中，避光。
[0087]
在一种特定的示例性方法中，在丙酮中制备12mg/ml拉帕替尼的溶液。喷嘴和声波探头位于可加压室中，相距约9mm。将具有约20nm孔的不锈钢网过滤器连接到加压室以收集沉淀的拉帕替尼纳米颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的加压室中，并在约38℃和4至12kg每小时的流速下达到约1200psi。在20khz的频率下，将声波探头调整到最大输出的60％的振幅。将含有拉帕替尼的丙酮溶液以2ml/min的流速泵送通过喷嘴约25分钟。然后，当混合物泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳中收集沉淀的拉帕替尼颗粒。打开含有拉帕替尼纳米颗粒的过滤器，从过滤器中收集所得产物。
[0088]
在另一特定示例性方法中，将6mg/ml拉帕替尼的溶液溶解在二氯甲烷中。喷嘴和声波探头位于可加压室中，相距约9mm。将具有约20nm孔的烧结不锈钢网过滤器连接到加压室以收集沉淀的拉帕替尼颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的加压室中，并在约37℃和4-12kg/小时的流速下达到约1200psi。在20khz的频率下，将声波探头调整到最大输出的
60％的振幅。将含有拉帕替尼的二氯甲烷溶液以2ml/min的流速泵送通过喷嘴约50分钟。然后，当混合物泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳中收集沉淀的拉帕替尼颗粒。打开含有拉帕替尼纳米颗粒的过滤器，从过滤器中收集所得产物。
[0089]
可行性研究
[0090]
评估了拉帕替尼游离碱在超临界流体二氧化碳(scco2)和多种有机溶剂中的溶解度。根据上述示例，在rc612b沉淀装置上进行了三次沉淀试验(约600
–
700mg)。溶剂是在每组三次沉淀之间改变的单一变量。通过激光衍射分析沉淀以确定psd，bet吸光光度法测定ssa，sem测定惯态并支持psd和ssa数据，pxrd测定结晶/非晶形。
[0091]
根据制造商的说明，使用aeros
tm
分散装置在malvernmastersizer
tm
3000上进行psd分析。
[0092]
根据制造商的说明，在porousmaterials股份有限公司的自动bet吸附仪bet-202a上进行ssa测定分析。
[0093]
pxrd分析在西门子d5000x射线衍射仪上进行。根据制造商的说明，pxrd以0.022θ度/秒和每秒1秒的速度从5到352θ度进行扫描。数据如图3和图4所示。
[0094]
sem在hitachi8130sem上进行。sem显微照片见图1和2。
[0095]
拉帕替尼从丙酮、六氟异丙醇(hfip)和二氯甲烷(dcm)三种溶剂中沉淀。sc1909-1和sc1909-3(丙酮和dcm)运行导致产率》78％；然而，sc1909-2(hfip)运行产生约31％。这种低收率可能归因于拉帕替尼在hfip中的高溶解度，导致与scco2的二元溶解度效应。沉淀后，使用分析测试部分中概述的技术分析生产的材料。
[0096]
在进行初步可行性研究后，拉帕替尼以9.9mg/ml的比例从丙酮中沉淀出来，每次7克。通过激光衍射分析放大后的沉淀，以确定psd，sem支持psd数据并确定惯态，pxrd确定晶体/非晶形式，以及松/振实b/t密度。这些材料也用于溶解，以与未加工/原材料进行比较。此外，在三个时间点(不包括t0)，即t1d、t7d和t14d，采用开放和封闭容器进行短期稳定性研究(14天)。在每个时间点进行pxrd和外观测试。
[0097]
在拉帕替尼的pxrd分析过程中观察到两种不同的粉末模式(图3)。第一种是结晶的原材料，第二种是来自所有溶剂的加工材料，表现出相同的无定形相。非晶态粉末通常是不稳定的，并转化为晶体形式。在室温下进行由psrd监测的14天稳定性研究，其显示7天后无定形粉末转化为结晶形式。结果如图4所示。由于转化时间短，且随后的表征测试在制备颗粒后的7天以上进行，因此对scp拉帕替尼的结晶形式进行了溶解测试。
[0098]
粒度分布结果如表1所示。
[0099]
表1.拉帕替尼
[0100][0101]
研究表明，使用丙酮和dcm作为溶剂生产的拉帕替尼颗粒具有显著增加的比表面积。
[0102]
溶解度研究
[0103]
评估fda溶出方法
[0104]
使用fda批准的拉帕替尼固体口服剂型的溶出方法进行评估，没有显示出具有不同比表面积的材料之间的区别。这些方法是在拉帕替尼溶解度相对较高的酸性介质中进行的。由于在酸性ph介质中的溶解度较高，与原料和scp拉帕替尼相比，观察到的差异很小(数据未示出)
[0105]
由于拉帕替尼可通过瘤间递送给药，因此需要在中性ph下开发一种鉴别溶出方法。在中性ph(6.8至7.4)下开发了一种鉴别溶出方法，这与药物的潜在肿瘤内递送有关。添加有机溶剂以增加化合物在中性ph下的溶解度。溶解度研究在以下条件下进行：
[0106]
·
甲醇/水比值为25/75、50/50和75/25(v/v)
[0107]
·
乙醇/水比值为25/75、50/50和75/25(v/v)
[0108]
使用摇瓶法测定溶解度。将过量的药物添加到一式两份制备的每种溶液中。将小瓶放置在20
–
25℃的机械振动器上24小时。摇动后，除去溶液并通过0.2μmptfe注射器过滤器过滤，并通过紫外/可见分光光度法进行分析。
[0109]
拉帕替尼的有机溶剂改性剂溶解度结果如表2所示。对于两种溶剂，拉帕替尼均显示出浓度依赖性溶解度。乙醇浓度较低时，总溶解度略高。
[0110][0111]
选择用于溶解测试的介质为500ml50％乙醇水，桨速为50rpm，37℃，ph值为7。为了满足下沉条件，将25mg药物直接添加到每个容器中。两个容器含有比表面积测量值为42.67m2/g的加工材料，两个容器包含比表面积为1.60m2/g的未加工材料。时间点分别为5、10、20、30、45、60和90分钟。在每个时间点，抽取5ml等分试样，立即用0.45μmptfe注射器过滤器过滤，丢弃第一个1ml滤液。然后通过波长为260nm的紫外/可见分光光度法分析溶液。溶出曲线如图5所示，并显示与未经处理的拉帕替尼相比，本发明的拉帕替尼颗粒显示出显著改善的溶解度。

技术特征：

1.一种组合物，其包含以重量计包含至少95％拉帕替尼或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒具有至少10m2/g的比表面积(ssa)，并且具有以体积分布计约0.7μm至约8μm的平均粒径。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒具有至少15m2/g的ssa。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒具有至少18m2/g的ssa。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的ssa为10m2/g至50m2/g、15m2/g至50m2/g或18m2/g至50m2/g。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有以体积分布计约1μm至约8μm的平均粒径。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含至少96％、97％、98％、99％或100％的拉帕替尼或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述颗粒是未包衣的，并且不包括聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和聚乙二醇甘油酯，所述聚乙二醇甘油酯由单甘油酯、双甘油酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成。8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的液体载体。9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，进一步包含一种或多种选自聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素的组分。10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中(a)所述颗粒具有介于约0.005g/cm3至约0.100g/cm3、介于约0.010g/cm3至约0.075g/cm3、介于0.010g/cm3至约0.050g/cm3之间或介于约0.015g/cm3至约0.040g/cm3之间的平均松密度，振实或未振实；和/或(b)所述颗粒的平均松密度小于约0.100g/cm3、0.090g/cm3、0.080g/cm3、0.070g/cm3、0.060g/cm3、0.050g/cm3、0.040g/cm3或0.030g/cm3，振实或未振实。11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中拉帕替尼的药学上可接受的盐包括拉帕替尼二糖基酯一水合物。12.一种肿瘤的方法，包括向患有肿瘤的受试者施用有效量的权利要求1-11中任一项所述的组合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤或肾细胞肿瘤。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺肿瘤，并且其中所述乳腺肿瘤是过度表达人表皮生长因子2(her2)的晚期或转移性乳腺肿瘤，或过度表达her2受体的激素受体阳性转移性乳腺瘤。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述方法还包括向受试者施用卡培他滨和/或来曲唑。16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者，包括但不限于女性受试者、包括但不局限于绝经后女性受试者。17.权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述组合物通过肿瘤内注射、肿瘤周围注射、腹膜内注射给药、或给药到乳房脂肪垫中。
18.一种制备拉帕替尼颗粒的方法，包括：(a)将(i)包含至少一种选自丙酮和dcm或其组合的溶剂和至少一种包含拉帕替尼或其药学上可接受的盐的溶质的溶液引入喷嘴入口，以及(ii)将压缩流体引入限定可加压室的容器的入口；(b)使所述溶液从喷嘴孔流出并进入所述可加压室以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔位于距位于所述输出流内的声波能量源2mm至20mm之间，其中，所述声波能量源在通过期间产生振幅在10％至100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔的直径在20μm和125μm之间；(c)使雾化液滴与压缩流体接触，以使溶剂从雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％拉帕替尼或其药学上可接受的盐的化合物颗粒，其中所述颗粒具有至少10m2/g的比表面积(ssa)，并且具有以体积计约0.7μm至8μm的平均粒径，其中步骤(a)、(b)和(c)在压缩流体的超临界温度和压力下进行。19.根据权利要求18所述的方法，其还包括：(d)使步骤(c)中产生的化合物颗粒与反溶剂接触，以使溶剂从化合物颗粒中进一步耗尽，其中步骤(d)在反溶剂的超临界温度和压力下进行。20.根据权利要求18-19中任一项所述的方法，其中所述溶液通过所述喷嘴的流速范围为约0.5ml/min至约30ml/min。21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中，所述声波能量源包括声波喇叭、声波探头或声波板之一。22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述声波能量源具有约18khz至约22khz或约20khz的频率。23.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，进一步包括：(e)通过所述可加压室的出口接收所述多个颗粒；和(f)在收集装置中收集所述多个颗粒。24.根据权利要求18-23中任一项所述的方法，其中所述压缩流体是超临界二氧化碳。25.根据权利要求19-24中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是超临界二氧化碳。26.根据权利要求18-25中任一项所述的方法，其中所述方法在31.1℃至约60℃之间且在约1071psi至约1800psi之间进行。27.根据权利要求18-26中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有至少15m2/g或至少18m2/g的ssa。28.通过权利要求18-27中任一项所述的方法制备的化合物颗粒。

技术总结

本发明提供了以重量计至少95％的拉帕替尼或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒比表面积(SSA)为至少10m/g，以体积分布计平均粒径为0.7至8μm。一种制备拉帕替尼颗粒的方法，包括：(A)将(i)包含至少一种选自丙酮和DCM或其组合的溶剂及包含拉帕替尼的至少一种溶质的溶液引入喷嘴入口，将(ii)压缩流体引入容器入口；(b)使溶液流出喷嘴孔并进入可加压室，以产生雾化液滴输出流，其中喷嘴孔位于距声波能量源2至20mm的位置，其中，声波能量源通过期间产生的振幅为10％至100％，其中喷嘴孔直径为20至125μm；(c)使雾化液滴与压缩流体接触，使溶剂从雾化液滴中耗尽，其中步骤(a)、(b)和(c)在压缩流体的超临界温度和压力下进行。(c)在压缩流体的超临界温度和压力下进行。(c)在压缩流体的超临界温度和压力下进行。