一种亚甲基双氯化磷的制备方法与流程

1.本发明涉及生物制药合成技术领域，特别是涉及一种亚甲基双氯化磷的制备方法。

背景技术：

2.亚甲基双氯化磷作为重要的化学中间体，广泛应用于各种医药合成。亚甲基双氯化磷的结构为：
[0003][0004]
目前，现有技术中，亚甲基双氯化磷的制备方法主要有以下三种：
[0005]
(1)异丙基磷酸酯的氯代，该方法的原料难以获得，且反应条件苛刻，通常使用pcl5高活性氯代试剂在高温下反应，反应危险系数高，在工业放大时存在危险性。
[0006]
(2)在亚甲基二磷酸存在的条件下，将乙基或丁基磷酸酯氯代，从而得到产物亚甲基双氯化磷，然而，本反应起始原料复杂不易得，且反应受温度影响敏感，收率普遍偏低。
[0007]
(3)将双(二氯磷氢基)甲烷氧化，得到产物亚甲基双氯化磷，然而本方法的起始原料也复杂不易得，基于经济角度考量，难以实现规模化工业放大生产。
[0008]
因此，本领域需要一种亚甲基双氯化磷的制备方法，原料易得，低成本高收率，同时反应条件温和，危险系数较低，有利于规模化工业生产。

技术实现要素：

[0009]
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
[0010]
一种亚甲基双氯化磷的制备方法，在有机溶剂存在下，以化合物1作为底物，所述化合物1在三甲基卤硅烷的作用下，发生裂解反应，生成中间产物，所述中间产物再与氯代试剂发生氯代反应，最终生成产物亚甲基双氯化磷，所述化合物1为四乙基亚甲基二磷酸脂，所述化合物1的结构为：
[0011][0012]
具体地，所述制备方法的步骤如下：
[0013]
s1、向有机溶剂中加入四乙基亚甲基二磷酸脂，配制成溶液；
[0014]
s2、向s1中所得的溶液中加入三甲基卤硅烷，在20-25℃条件下，搅拌反应12-15h，减压浓缩，得到中间产物化合物2，所述化合物2的结构为：
[0015]
[0016]
s3、将s2中获得的化合物2加入有机溶剂中，再加入氯代试剂和n,n-二甲基甲酰胺dmf，混合后在15-25℃条件下，搅拌反应12-20h，过滤并减压浓缩，得到产物粗品；
[0017]
s4、将产物粗品与小极性溶剂混合，在15-25℃下进行打浆、过滤和干燥，得到纯产物亚甲基双氯化磷。
[0018]
具体地，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
[0019]
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷。
[0020]
具体地，所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三硅烷。
[0021]
优选地，所述三甲基卤硅烷为三甲基溴硅烷。
[0022]
具体地，所述氯代试剂为socl2、(cocl)2或pocl3。
[0023]
优选地，所述氯代试剂为(cocl)2。
[0024]
具体地，所述化合物1与三甲基卤硅烷的摩尔比为1:(4.5～5)。
[0025]
优选地，所述化合物1与三甲基卤硅烷的摩尔比为1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9或1:5。
[0026]
具体地，所述中间产物与氯代试剂的摩尔比为1:(5～6)。
[0027]
优选地，所述中间产物与氯代试剂的摩尔比为1:5.0、1:5.2、1:5.4、1:5.6、1:5.8、1:6.0。
[0028]
具体地，所述s1中，所述溶液中，所述四乙基亚甲基二磷酸脂的质量浓度0.14-0.15kg/l，优选为0.14kg/l。
[0029]
具体地，所述s4中，所述小极性溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、石油醚、正戊烷、正己烷和环己烷中的任意一种。
[0030]
优选地，所述s4中，所述小极性溶剂为甲基叔丁基醚。
[0031]
具体地，所述s4中，所述打浆的时间为10-18h，优选为12h。
[0032]
本发明的有益效果包括：
[0033]
(1)本发明反应工艺设计合理，采用四乙基亚甲基二磷酸脂作为反应底物，廉价易得，降低了生产成本。
[0034]
(2)本发明提供的反应方法，先用三甲基卤硅烷将四乙基亚甲基二磷酸脂裂解，反应条件温和，无需采用高温，提升了生产的安全性。
[0035]
(3)本发明提供的反应方法，中间产物与氯代试剂进行氯代反应时，无需高温反应条件，只需在15-25℃下进行即可，反应危险系数交底，生产安全性显著提升。
[0036]
(4)本发明提供的反应方法，通过一步裂解反应和一步氯代反应，在相对温和的反应条件下，制备得到亚甲基双氯化磷，且收率较高，达到70％以上，有利于工业放大生产。
附图说明
[0037]
图1为实施例1的亚甲基双氯化磷的合成路线图；
[0038]
图中，dcm为二氯甲烷，tmsbr为三甲基溴硅烷，(cocl)2为草酰氯，dmf为n,n-二甲基甲酰胺，mtbe为甲基叔丁基醚。
具体实施方式
[0039]
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0040]
实施例1
[0041]
如图1的合成路线图所示，具体操作如下：
[0042]
s1、向32.2l二氯甲烷dcm中加入四乙基亚甲基二磷酸脂4.60kg，配制成溶液；
[0043]
s2、向s1中所得的溶液中加入三甲基溴硅烷(11.7kg，9.94l)，在25℃条件下，搅拌反应12h，减压浓缩，得到中间产物化合物2的粗品，化合物2为黄油状物；
[0044]
s3、将s2中获得的化合物2取6kg，加入24l的二氯甲烷中，再加入(cocl)2(8.19kg，5.65l)和n,n-二甲基甲酰胺dmf(28.3g,29.8ml)，混合后在20℃条件下，搅拌反应12h，过滤并减压浓缩，得到产物粗品；
[0045]
s4、将产物粗品与甲基叔丁基醚mtbe混合，在20℃下进行打浆，研磨12h后过滤，干燥，得到白固状的化合物3，即产物亚甲基双氯化磷(3.40kg)，收率为74％。
[0046]
在具体实施中，工作人员可根据反应体系中的原料剩余情况，补加dmf或提升反应温度，来缩短反应的总时长，从而提高反应效率。
[0047]
综上所述，上述实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

技术特征：

1.一种亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，在有机溶剂存在下，以化合物1作为底物，所述化合物1在三甲基卤硅烷的作用下，发生裂解反应，生成中间产物，所述中间产物再与氯代试剂发生氯代反应，最终生成产物亚甲基双氯化磷，所述化合物1为四乙基亚甲基二磷酸脂，所述化合物1的结构为：2.如权利要求1所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：s1、向有机溶剂中加入四乙基亚甲基二磷酸脂，配制成溶液；s2、向s1中所得的溶液中加入三甲基卤硅烷，在20-25℃条件下，搅拌反应12-15h，减压浓缩，得到中间产物化合物2，所述化合物2的结构为：s3、将s2中获得的化合物2加入有机溶剂中，再加入氯代试剂和n,n-二甲基甲酰胺dmf，混合后在15-25℃条件下，搅拌反应12-20h，过滤并减压浓缩，得到产物粗品；s4、将产物粗品与小极性溶剂混合，在15-25℃下进行打浆、过滤和干燥，得到纯产物亚甲基双氯化磷。3.如权利要求1所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的任意一种或至少两种的组合。4.如权利要求1所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三硅烷。5.如权利要求1所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂为socl2、(cocl)2或pocl3。6.如权利要求1所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述化合物1与三甲基卤硅烷的摩尔比为1:(4.5～5)。7.如权利要求1所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述中间产物与氯代试剂的摩尔比为1:(5～6)。8.如权利要求2所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述s1中，所述溶液中，所述四乙基亚甲基二磷酸脂的质量浓度0.14-0.15kg/l。9.如权利要求2所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述s4中，所述小极性溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷、石油醚、正戊烷、正己烷和环己烷中的任意一种。10.如权利要求2所述的亚甲基双氯化磷的制备方法，其特征在于，所述s4中，所述打浆的时间为10-18h。

技术总结

本发明公开一种亚甲基双氯化磷的制备方法：在有机溶剂存在下，以化合物1作为底物，所述化合物1在三甲基卤硅烷的作用下，发生裂解反应，生成中间产物，所述中间产物再与氯代试剂发生氯代反应，最终生成产物亚甲基双氯化磷。相比现有技术，本发明提供的方法原料易得，低成本高收率，同时反应条件温和，危险系数较低，有利于规模化工业生产。有利于规模化工业生产。有利于规模化工业生产。