一种盐酸氟桂利嗪药物组合物的制作方法

1.本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪药物组合物及其制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。

背景技术：

2.盐酸氟桂利嗪是一种钙通道阻断剂，于1968年由janssen（杨森）研制成功，主要是防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。
3.盐酸氟桂利嗪的化学名称为(e)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-2(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪，化学式为c
26h26
f2n2·
2hcl，结构式如下：盐酸氟桂利嗪在欧洲有胶囊剂和片剂上市，商品名均为sibelium，没有在美日市场上市；国内约有56个文号，主要剂型有胶囊、片及分散片等，主要用于典型（有先兆）或非典型（无先兆）偏头痛的预防性、由前庭功能紊乱引起的眩晕的对症。
[0004]
2017年12月29日，国家食品药品监督管理总局发布了仿制药参比制剂目录（第十一批）的通告，其中公示了盐酸氟桂利嗪胶囊的参比制剂（序号11-5）持证商为西安杨森制药有限公司（原研地产化品种），商品名为西比灵，国内众多仿制药厂家以此开展了该品种的一致性评价工作。
[0005]
经查询，欧洲药典收载了盐酸氟桂利嗪原料药标准，对杂质a、b、c、d限度分别进行了规定，但未收载制剂标准。中国药典2020年版收载了盐酸氟桂利嗪原料药和制剂标准，其中原料药标准的有关物质项仅规定了总杂限度不超过1.0%，制剂标准未收载有关物质项。
[0006]
实际研究过程发现，在参比制剂和自研制剂的中间条件（30℃
±
2℃/65%rh
±
5%rh）放置过程中，均出现了增长较大的未知杂质，通过对该未知杂质进行分离纯化和定位解析，确定该杂质为杂质l。杂质l为盐酸氟桂利嗪的合成起始物料4,4-二氟二苯甲酮，理化性质稳定，其结构式如下：考虑到制剂稳定性样品中杂质l不断增长，参照ich指导原则q3b新药制剂降解产物限度要求，根据该品种最大日剂量（20mg），将杂质l限度定为0.5%。
[0007]
通过对市售制剂抽检发现，参比制剂和部分厂家的仿制制剂均存在杂质l超标问题，已不符合最新指导原则要求。鉴于此，通过大量的处方工艺摸索发现，引入适量的二丁
基羟基甲苯能够有效抑制制剂中杂质l的快速增长并符合ich指导原则要求，适量的聚乙二醇硬脂酸酯能够解决该品种在胶囊填充过程中出现的粘杆问题，避免了常规助流剂（如胶态二氧化硅等）带来的粉尘污染，工序简单，适合工业化生产。

技术实现要素：

[0008]
发明目的：提供一种稳定的盐酸氟桂利嗪药物组合物及制备工艺。
[0009]
实验发现，适量二丁基羟基甲苯（又称作bht）的加入，能够解决盐酸氟桂利嗪胶囊在储存过程中有关物质l超标的问题。
[0010]
本发明的技术方案是：一种盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，每1000粒中，含有盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯2-6g，二丁基羟基甲苯0.03-0.07g，乳糖114-126g，玉米淀粉24-32g，硬脂酸镁2g。
[0011]
优选的，本发明所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，每1000粒中，含有盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯3-5g，二丁基羟基甲苯0.04-0.06g，乳糖117-123g，玉米淀粉26-30g，硬脂酸镁2g。
[0012]
优选的，本发明所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，每1000粒中，含有盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯4g，二丁基羟基甲苯0.05g，乳糖120g，玉米淀粉28g，硬脂酸镁2g。
[0013]
本发明技术方案中，聚乙二醇硬脂酸酯的加入，解决胶囊填充过程中的粘杆问题。每1000粒中，聚乙二醇硬脂酸酯的用量低于2g，胶囊填充过程中会存在粘杆问题，所填充的胶囊装量差异不合格；每1000粒中，聚乙二醇硬脂酸酯的用量高于6g，影响胶囊的溶出行为。
[0014]
本发明技术方案中，二丁基羟基甲苯的加入，解决了盐酸氟桂利嗪胶囊在存放过程中的有关物质超标问题。二丁基羟基甲苯的用量高于0.07g或低于0.03g，均会影响存放过程中的稳定性。
[0015]
本发明所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1 将处方量的聚乙二醇硬脂酸酯和二丁基羟基甲苯溶于95%乙醇中，备用；步骤2 将乳糖、盐酸氟桂利嗪、玉米淀粉依次投至湿法制粒锅中，用步骤1所得润湿剂进行湿法制粒，50℃烘干后用1.0mm孔径的筛网进行整粒；步骤3 将步骤2所得颗粒投至总混机中，加入处方量硬脂酸镁，混合5min；步骤4 将步骤3所得总混物加至胶囊填充机上，用4#胶囊填充。
[0016]
本发明所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物的制备方法，聚乙二醇硬脂酸酯和二丁基羟基甲苯均以溶液的形式喷入，否则的话会影响胶囊填充效果和储存过程中的稳定性。
[0017]
有益效果本发明所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，通过合理的辅料配伍，解决了胶囊填充过程中的粘杆问题，以及存放过程中的有关物质超标问题，为临床提供了质量稳定的药品。
[0018]
实施例1 盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯4g，二丁基羟基甲苯0.05g，乳糖120g，玉米淀粉28g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒。
[0019]
实施例2 盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯6g，二丁基羟基甲苯0.03g，乳糖114g，玉米淀粉32g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒。
[0020]
实施例3 盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯2g，二丁基羟基甲苯0.07g，乳糖
126g，玉米淀粉24g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒。
[0021]
对比例1 参照实施例1处方，不加二丁基羟基甲苯盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯4g，乳糖120g，玉米淀粉28g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒。
[0022]
对比例2 参照实施例1处方，不加聚乙二醇硬脂酸酯盐酸氟桂利嗪5.9g，二丁基羟基甲苯0.05g，乳糖122g，玉米淀粉30g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒，填充胶囊过程中粘杆，部分胶囊装量不合格。
[0023]
对比例3 参照实施例1处方，二丁基羟基甲苯用量超上限盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯4g，二丁基羟基甲苯0.08g，乳糖120g，玉米淀粉28g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒。
[0024]
对比例4 参照实施例1处方，二丁基羟基甲苯用量超下限盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯4g，二丁基羟基甲苯0.02g，乳糖120g，玉米淀粉28g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒。
[0025]
对比例5 参照实施例1处方，聚乙二醇硬脂酸酯用量超上限盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯7g，二丁基羟基甲苯0.05g，乳糖118g，玉米淀粉27g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒。
[0026]
对比例6 参照实施例1处方，聚乙二醇硬脂酸酯用量超下限盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯1g，二丁基羟基甲苯0.05g，乳糖122g，玉米淀粉29g，硬脂酸镁2g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000粒，填充胶囊过程中粘杆，部分胶囊装量不合格。
[0027]
试验例1 有关物质考察照高效液相谱法（中国药典2020年版四部通则0512）分别测定参比（批号jkjoxan）、实施例1-3及对比例1、3-5样品在中间条件（30℃
±
2℃/65%rh
±
5%rh）放置12月的有关物质，数据记录于表1。因对比例2和6在填充胶囊过程存在粘杆问题，致使部分胶囊装量不合格，故不进行后续各项指标检测。
[0028]
谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（bds-hypersil-c18，4.6mm
×
100mm，3μm）；以每1000ml水中含四丁基硫酸氢铵23.8g与乙醇胺7.0g的溶液为流动相a，乙腈为流动相b，按下表进行梯度洗脱，流速为每分钟1.5ml；柱温为25℃；检测波长为230nm；进样体积10μl。
[0029]
限度：供试品溶液谱图中如有杂质峰，杂质a、杂质l校正后的峰面积（校正因子分别为1.5、1.4）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍（0.2%），杂质总量不得过1.5%。杂质b、杂质c以及小于对照溶液主峰面积0.04倍的峰忽略不计。
[0030]
表1 盐酸氟桂利嗪胶囊各样品在中间条件12月的有关物质考察结果表1数据说明：实施例1-3和对比例5各单杂及总杂含量符合有关物质限度要求。
[0031]
试验例2 溶出曲线考察照溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第一法），分别测定实施例1-3及对比例1、3-5样品在ph4.5介质中5min、10min和45min的释放度，计算与参比制剂的溶出相似因子f2，数据记录于表2。
[0032]
表2数据说明：实施例1-3和对比例1-3溶出相似因子大于50，与参比制剂溶出相似；对比例5溶出相似因子低于50，与参比制剂不相似。
[0033]
综上，本发明技术方案获得了工艺稳定、产品质量稳定的盐酸氟桂利嗪药物组合物。

技术特征：

1.一种盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，其特征在于，每1000粒中，含有盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯2-6g，二丁基羟基甲苯0.03-0.07g，乳糖114-126g，玉米淀粉24-32g，硬脂酸镁2g。2.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，其特征在于，每1000粒中，含有盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯3-5g，二丁基羟基甲苯0.04-0.06g，乳糖117-123g，玉米淀粉26-30g，硬脂酸镁2g。3.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，其特征在于，每1000粒中，含有盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯4g，二丁基羟基甲苯0.05g，乳糖120g，玉米淀粉28g，硬脂酸镁2g。4.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1 将处方量的聚乙二醇硬脂酸酯和二丁基羟基甲苯溶于95%乙醇中，备用；步骤2 将乳糖、盐酸氟桂利嗪、玉米淀粉依次投至湿法制粒锅中，用步骤1所得润湿剂进行湿法制粒，50℃烘干后用1.0mm孔径的筛网进行整粒；步骤3 将步骤2所得颗粒投至总混机中，加入处方量硬脂酸镁，混合5min；步骤4 将步骤3所得总混物加至胶囊填充机上，用4#胶囊填充。

技术总结

本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，属于药物制剂技术领域。本发明的技术方案是：一种盐酸氟桂利嗪胶囊组合物，每1000粒中，含有盐酸氟桂利嗪5.9g，聚乙二醇硬脂酸酯2-6g，二丁基羟基甲苯0.03-0.07g，乳糖114-126g，玉米淀粉24-32g，硬脂酸镁2g。本发明提供了一种质量稳定、适合工业化生产的盐酸氟桂利嗪胶囊组合物。组合物。