一种新的式I化合物及其制备方法和其用途与流程

一种新的式i化合物及其制备方法和其用途
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的式i化合物及其制备方法和其用途。

背景技术：

2.盐酸哌罗匹隆(n-{4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪]丁基}环己-1,2-二甲酰亚胺盐酸盐二水合物)为非典型抗精神病药，通过影响多巴胺代谢途径和阻断多巴胺-2、5-ht2受体而发挥作用，临床广泛将其用于精神分裂症。与氟醇相比，盐酸哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，较少引起锥体外系反应，具有更好地选择性和临床用药安全性。
[0003]
杂质的研究及控制是药品开发中风险控制的重要环节、药品安全性保障的关键要素，也是药品质量控制的核心内容之一，它贯穿于整个药品研究的始终。药品中的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。
[0004]
在制备盐酸哌罗匹隆过程中，不可避免会产生较多的杂质，为了提升盐酸哌罗匹隆的质量，需充分研究其制备中存在的高风险的工艺杂质和降解杂质以及残留量超过药品控制限度的关键杂质，并将其控制在安全限度范围内，实现药品质量可控，保障药品的有效性和安全性。

技术实现要素：

[0005]
本发明的目的之一在于提供一种式i化合物或其药学上可接受的盐，
[0006][0007]
本发明优选的技术方案，所述药学上可接受的盐为其酸加成盐。
[0008]
本发明优选的技术方案，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种。
[0009]
本发明优选的技术方案，所述有机酸选自甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸中的任一种或其组合。
[0010]
本发明优选的技术方案，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的任一种或其组合。
[0011]
本发明的另一目的是提供一种式i化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0012]
1)将化合物ⅱ和二甲胺置于溶剂中，在有机含氮化合物存在和搅拌条件下发生反应，将反应液减压浓缩至干，制得化合物ⅲ，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的任一种或其组合；
[0013][0014]
2)将化合物ⅲ与化合物iv置于溶剂中，在有机含氮化合物和缩合剂存在条件下，搅拌，发生反应，将反应液加水萃取，在收集的有机相中加入干燥剂，干燥，过滤，滤液减压浓缩至除尽有机相，制得式i化合物，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的任一种或其组合，所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂中的任一种或其组合，
[0015][0016]
本发明优选的技术方案，步骤1)中，化合物ⅱ与二甲胺的摩尔比为1:1-40，优选为1:15-30。
[0017]
本发明优选的技术方案，步骤1)中，化合物ⅱ与有机碱的摩尔比为1:0.01-0.5，优选为1:0.05-0.2。
[0018]
本发明优选的技术方案，步骤1)中，溶剂与化合物ⅱ的体积质量比为5-25:1ml/g，优选为10-20:1ml/g。
[0019]
本发明优选的技术方案，步骤1)的反应温度为-5℃-10℃，优选为0℃-5℃。
[0020]
本发明优选的技术方案，步骤1)的反应时间为2-24h，优选为5-10h。
[0021]
本发明优选的技术方案，所述酰胺类溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的任一种或其组合。
[0022]
本发明优选的技术方案，所述腈类溶剂选自乙腈。
[0023]
本发明优选的技术方案，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷中的任一种或其组合。
[0024]
本发明优选的技术方案，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基叔丁基醚中的任一种或其组合。
[0025]
本发明优选的技术方案，所述芳香烃类溶剂为甲苯。
[0026]
本发明优选的技术方案，所述碳二亚胺类缩合剂选自二环己基碳二亚胺、n,n'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐中的任一种或其组合。
[0027]
本发明优选的技术方案，所述鎓盐类缩合剂选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)、o-(1h-6-氯苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hctu)的任一种或其组合。
[0028]
本发明优选的技术方案，步骤2)中，溶剂与化合物ⅲ的体积质量比为1-15:1ml/g，优选为5-10:1ml/g。
[0029]
本发明优选的技术方案，步骤2)中，化合物ⅲ与化合物iv的摩尔比为1:0.5-2，优
选为1:1.0-1.2。
[0030]
本发明优选的技术方案，步骤2)中，化合物ⅲ与有机碱的摩尔比为1:1.5-6，优选为1:2.4-4。
[0031]
本发明优选的技术方案，步骤2)中，所述化合物ⅲ与缩合剂的摩尔比为1:0.5-2，优选为1:1.0-1.3。
[0032]
本发明优选的技术方案，步骤2)的反应温度为10℃-30℃，优选为15-20℃。
[0033]
本发明优选的技术方案，步骤2)的反应时间为2-24h，优选为5-15h。
[0034]
本发明优选的技术方案，将步骤2)制得的式i化合物经制备液相谱分离纯化，制得式i化合物纯化品。
[0035]
本发明优选的技术方案，所述制备液相谱中的谱柱为gl6000静态轴向压缩柱，检测波长为230nm，流速为30ml/min，流动相为浓度为5％-95％(v/v)的乙腈水溶液，梯度洗脱。
[0036]
本发明优选的技术方案，所述谱柱尺寸为450mm*254mm*450mm，内径25.4mm。
[0037]
本发明优选的技术方案，制得的式i化合物纯化品纯度≥98％，优选≥99％。
[0038]
本发明的另一目的在于提供一种高纯度的盐酸哌罗匹隆药物组合物，所述药物组合物中含有式i化合物或其药学上可接受盐的含量≤0.1％，优选≤0.05％，更优选为≤0.01％。
[0039]
本发明的另一目的在于提供式i化合物或其药学上可接受的盐用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品。
[0040]
本发明的目的在于提供一种检测盐酸哌罗匹隆质量的高效液相谱法，所述谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相由缓冲盐溶液与乙腈组成，其中，缓冲盐溶液与乙腈的体积比为64:36-68:32，等度洗脱，检测波长为210-240nm，流速为0.7-0.9ml/min，柱温为28-32℃，进样量为10-20μl。
[0041]
本发明优选的技术方案，流动相中缓冲盐溶液与乙腈的体积比为66:34。
[0042]
本发明优选的技术方案，检测器选自二极管阵列检测器或紫外检测器。
[0043]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液为磷酸盐溶液。
[0044]
本发明优选的技术方案，所述磷酸盐选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的任一种或其组合。
[0045]
本发明优选的技术方案，所述磷酸盐溶液的浓度为0.5-3mg/ml，优选为1-2.5mg/ml。
[0046]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中任选地含有离子对试剂。
[0047]
本发明优选的技术方案，所述离子对试剂选自庚烷磺酸钠、戊烷磺酸钠、己烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠中的任一种或其组合。
[0048]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中离子对试剂的浓度为0.5-3mg/ml，优选为1-2.5mg/ml。
[0049]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中任选地含有ph调节剂。
[0050]
本发明优选的技术方案，所述ph调节剂为盐酸、三氟乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾的任一种或其组合。
[0051]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液ph2-5，优选为ph3-4。
[0052]
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中含有0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠，用磷酸调节ph3.0。
[0053]
本发明优选的技术方案，所述稀释溶剂用于配置、溶解、稀释供试品溶液、对照品溶液。
[0054]
本发明优选的技术方案，所述稀释溶剂选自水、甲醇、乙腈、流动相的任一种。
[0055]
本发明优选的技术方案，所述谱柱的直径为3-5mm，谱柱的长度100-300mm，谱柱中的填料粒径为3-5μm。
[0056]
本发明优选的技术方案，所述谱柱选自waters symmetry c18，3.9
×
150mm，5μm。
[0057]
本发明优选的技术方案，柱温为30℃，流速为0.8ml/min，进样量为10μl。
[0058]
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
[0059]
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
[0060]
1、本发明提供了新的式i化合物(纯度≥98％)，并将其用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品，利于提高药品质量并实现药品质量可控，保障临床用药的有效性和安全性。
[0061]
2、本发明研究筛选了用于检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的高效液相谱法的谱条件及洗脱条件，该方法具有专属性强、分离度高、灵敏度好等优点，便于实现药品质量控制，保障临床用药的有效性和安全性。
附图说明
[0062]
图1实施例2制得的式i化合物的lc-ms谱图；
[0063]
图2实施例2制得的式i化合物的核磁共振氢谱图；
[0064]
图3实施例2制得的式i化合物的核磁共振碳谱图；
[0065]
图4式i化合物用作对照品检测盐酸哌罗匹隆质量的高效液相谱检测结果。
具体实施方式
[0066]
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
[0067]
实施例1式i化合物的制备
[0068]
式i化合物的制备，包括下述步骤：
[0069]
1)将3.10g化合物ⅱ溶解于50ml二氯甲烷中，再加入30ml二甲胺溶液和260mg n,n-二异丙基乙胺，将其置于0℃条件下，搅拌反应20h。将反应液浓缩至干，制得化合物ⅲ；
[0070]
2)将步骤1)制得的化合物ⅲ溶解于20ml二氯甲烷中，再加入5.84g化合物iv、6.28g n,n-二异丙基乙胺和8.36g hatu，将其置于20℃，在搅拌条件下，反应24h。
[0071]
将反应液加水萃取两次，在收集并合并的有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，收
集滤液，减压浓缩至干，得式i化合物。
[0072]
实施例2式i化合物的纯化
[0073]
实施例1制得的式i化合物经制备液相谱分离纯化：
[0074]
谱柱：gl6000静态轴向压缩柱，尺寸450mm*254mm*450mm，内径25.4mm
[0075]
检测波长：230nm
[0076]
流速：30ml/min
[0077]
流动相：浓度为5％-95％(v/v)的乙腈水溶液
[0078]
洗脱方式：梯度洗脱
[0079]
时间(min)水乙腈095％5％305％95％505％95％
[0080]
经制备液相谱分离纯化得到式i化合物6.80g。
[0081]
按照本发明所述方法检测，式i化合物纯化品的纯度为98.88％。
[0082]
式i化合物纯度检测条件如下：
[0083]
(1)谱条件
[0084]
仪器：高效液相谱仪agilent 1260
[0085]
检测器：紫外检测器
[0086]
谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(waters symmetry c18，3.9*150mm，5μm)
[0087]
流动相：缓冲液(含0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠，用磷酸调节ph3.0)-乙腈＝66:34
[0088]
检测波长：230nm
[0089]
柱温：30℃
[0090]
流速：0.8ml/min
[0091]
进样量：10μl
[0092]
空白溶液：流动相
[0093]
(2)溶液配制
[0094]
稀释剂：流动相。
[0095]
缓冲液：称取磷酸二氢钾1.0g与庚烷磺酸钠1.0g，将其溶于1000ml水中，用磷酸调节ph3.0，即得。
[0096]
供试品溶液：精密称定式i化合物纯化品10mg，将其置于20ml容量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0097]
精密量取空白溶液和供试品溶液，按照上述谱条件进行测定，记录谱图。
[0098]
利用离子谱-质谱联用系统(lc-ms)对式i化合物进行分析(图1)，得到准分子离子峰m/z：472[m+h]
+
。
[0099]
利用核磁共振波谱分析式i化合物，得到其核磁共振氢谱(图2)和碳谱(图3)：
[0100]1h nmr(400mhz，cdcl3)，δ＝12.192(t，1h)；7.827-7.849(d，2h)；7.486-7.525(t，1h)；7.376-7.415(t，1h)；；3.134-4.128(m，12h)；3.057(s，3h)；2.857(s，3h)；2.442-2.625(m，2h)；1.596-2.045(m，8h)；1.470-1.482(m，4h)。
[0101]
13
c nmr(100mhz，cdcl3)，δ＝174.98、174.91、161.65、152.94、128.00、127.34、124.49、123.34、120.74、56.99、50.80～50.75、46.63～46.58、44.76、38.75、37.67、35.70、27.19、26.50、26.30、24.36、22.56、20.31。
[0102]
实施例3式i化合物用作检测盐酸哌罗匹隆质量的对照品
[0103]
将实施例2制得的式i化合物纯化品用作检测盐酸哌罗匹隆质量的对照品。
[0104]
(1)谱条件
[0105]
仪器：高效液相谱仪agilent 1260
[0106]
检测器：紫外检测器
[0107]
谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(waters symmetry c18，3.9*150mm，5μm)
[0108]
流动相：缓冲液(含0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠，用磷酸调节ph3.0)-乙腈＝66:34
[0109]
检测波长：230nm
[0110]
柱温：30℃
[0111]
流速：0.8ml/min
[0112]
进样量：10μl
[0113]
空白溶液：流动相
[0114]
(2)溶液配制
[0115]
稀释剂：流动相。
[0116]
缓冲液：称取磷酸二氢钾1.0g与庚烷磺酸钠1.0g，将其溶于1000ml水中，用磷酸调节ph3.0，即得。
[0117]
对照品贮备溶液：取盐酸哌罗匹隆对照品50mg，精密称定，将其置100ml容量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0118]
对照溶液：精密量取对照品贮备溶液1.0ml，将其置于10ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液1.0ml，将其置于100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
[0119]
式i化合物的对照贮备溶液：精密称取实施例2制备得到的式i化合物纯化品2.5mg，将其置于100ml容量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0120]
式i化合物的对照溶液：精密量取式i化合物的对照贮备溶液1.0ml，将其置于50ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
[0121]
供试品溶液：精密称定待测的盐酸哌罗匹隆样品25mg，将其置于50ml容量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0122]
精密量取空白溶液，对照溶液，式i化合物的对照溶液及供试品溶液，按照上述谱条件进行测定，记录谱图。供试品溶液谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算。
[0123]
检测结果见图4，式i化合物保留时间为5.622min。盐酸哌罗匹隆的纯度为99.94％，所含式i化合物的含量为0.0045％。
[0124]
实施例4式i化合物的制备
[0125]
式i化合物的制备，包括下述步骤：
[0126]
1)将3.0g化合物ⅱ溶解于60ml二甲基叔丁基醚中，再加入29.5ml二甲胺溶液和77mg吡啶，将其置于5℃条件下，搅拌反应20h。将反应液浓缩至干，制得化合物ⅲ；
[0127]
2)将步骤1)制得的化合物ⅲ溶解于40ml二甲基叔丁基醚中，再加入5.65g化合物iv、4.62g吡啶和4.85g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，将其置于10℃，在搅拌条件下，反应24h。
[0128]
将反应液加水萃取两次，在收集并合并的有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩至干，得式i化合物。
[0129]
实施例5式i化合物的纯化
[0130]
将实施例4制得的式i化合物同实施例2的制备液相谱分离纯化，制得式i化合物纯化品5.30g。
[0131]
按照本发明所述方法检测，式i化合物纯化品的纯度为98.88％。
[0132]
实施例6式i化合物的制备
[0133]
式i化合物的制备，包括下述步骤：
[0134]
1)将3.0g化合物ⅱ溶解于45ml二氯甲烷中，再加入19.7ml二甲胺溶液和238mg 4-二甲氨基吡啶，将其置于-5℃条件下，搅拌反应15h。将反应液浓缩至干，制得化合物ⅲ；
[0135]
2)将步骤1)制得的化合物ⅲ溶解于40ml二氯甲烷中，再加入6.22g化合物iv、5.94g 4-二甲氨基吡啶和8.86g hbtu，将其置于20℃，在搅拌条件下，反应20h。
[0136]
将反应液加水萃取两次，在收集并合并的有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩至干，得式i化合物。
[0137]
实施例7式i化合物的纯化
[0138]
将实施例6制得的式i化合物同实施例2的制备液相谱分离纯化，制得式i化合物4.85g。
[0139]
按照本发明所述方法检测，式i化合物纯化品的纯度为98.57％。
[0140]
实施例8式i化合物的制备
[0141]
式i化合物的制备，包括下述步骤：
[0142]
1)将3.0g化合物ⅱ溶解于30ml甲苯中，再加入14.8ml二甲胺溶液和394mg三乙胺，将其置于10℃条件下，搅拌反应12h。将反应液浓缩至干，制得化合物ⅲ；
[0143]
2)将步骤1)制得的化合物ⅲ溶解于20ml甲苯中，再加入6.78g化合物iv、9.85g三乙胺和8.05g hctu，将其置于30℃，在搅拌条件下，反应15h。
[0144]
将反应液加水萃取两次，在收集并合并的有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩至干，得式i化合物。
[0145]
实施例9式i化合物的纯化
[0146]
将实施例8制得的式i化合物同实施例2的制备液相谱分离纯化，制得式i化合物5.50g。
[0147]
按照本发明所述方法检测，式i化合物纯化品的纯度为98.66％。
[0148]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：

1.一种式i化合物或其药学上可接受的盐，2.如权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：1)将化合物ⅱ和二甲胺置于溶剂中，在有机含氮化合物存在和搅拌条件下发生反应，将反应液减压浓缩至干，制得化合物ⅲ，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的任一种或其组合；2)将化合物ⅲ与化合物iv置于溶剂中，在有机含氮化合物和缩合剂存在条件下，搅拌，发生反应，将反应液加水萃取，在收集的有机相中加入干燥剂，干燥，过滤，滤液减压浓缩至除尽有机相，制得式i化合物，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的任一种或其组合，所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂中的任一种或其组合，3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将步骤2)制得的式i化合物经制备液相谱分离纯化，制得式i化合物纯化品。4.如权利要求2-3任一项所述的方法，其特征在于，所述制备液相谱中的谱柱为gl6000静态轴向压缩柱，检测波长为230nm，流速为30ml/min，流动相为浓度为5％-95％(v/v)的乙腈水溶液，梯度洗脱。5.如权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，制得的式i化合物纯化品纯度≥98％，优选≥99％。6.一种高纯度的盐酸哌罗匹隆药物组合物，所述药物组合物中含有如权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受盐的含量≤0.1％，优选≤0.05％，更优选为≤0.01％。7.如权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品。8.一种检测盐酸哌罗匹隆质量的高效液相谱法，所述谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相由缓冲盐溶液与乙腈组成，其中，缓冲盐溶液与乙腈的体积比为64:36-68:32，等度洗脱，检测波长为210-240nm，流速为0.7-0.9ml/min，柱温为28-32℃，进
样量为10-20μl。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述流动相中缓冲盐溶液与乙腈的体积比为66:34。10.如权利要求8-9任一项所述的方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液中含有0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠，用磷酸调节ph3.0。

技术总结

本发明提供了一种新的式I化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，并将其用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品，利于提高药品质量并实现药品质量可控，保障临床用药的有效性和安全性，保障临床用药的有效性和安全性，保障临床用药的有效性和安全性，保障临床用药的有效性和安全性，

技术研发人员：

刘小蜂 彭秀明 王恩兵 傅霖 陈刚

受保护的技术使用者：

四川科瑞德制药股份有限公司

技术研发日：

2021.09.29

技术公布日：

2023/2/20