使用包含GDC-9545和CDK4/6抑制剂的组合疗法乳腺癌的制作方法

使用包含gdc-9545和cdk4/6抑制剂的组合疗法乳腺癌
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年5月12日提交的美国临时专利申请号63/023,501的权益，其通过引用以其全文并入本文并用于实现所有目的。
技术领域
3.本文提供了包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和cdk4/6抑制剂(例如帕博西尼)，供乳腺癌的组合疗法。

背景技术：

4.尽管内分泌疗法对er阳性(er+)乳腺癌有效，但许多患者最终复发或产生抗性。一种这样的抗性机制涉及esr1中的突变，在没有雌激素的情况下驱动er依赖性转录和增殖。
5.因此，迫切需要用于复发性或抗性er阳性乳腺癌的临床活性剂。

技术实现要素：

6.本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。
7.通过参考具体实施方式和实例可以更全面地理解本发明的实施例，这些具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
附图说明
8.图1描绘了用gdc-9545和帕博西尼的组合疗法本文所述的患者的研究时间图。upr＝未确认的部分应答；cpr＝确认的部分应答。
9.图2描绘了用gdc-9545以及gdc-9545和帕博西尼的患者的肿瘤应答。
具体实施方式
10.除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：singleton等人，dictionary of microbiology and molecular biology，第2版，j.wiley&sons(new york,ny 1994)；sambrook等人，molecular cloning,a laboratory manual，cold springs harbor press(cold springs harbor,ny 1989)。与本文所述的方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。
11.提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的一些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
12.如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在指组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，意指本领域普通技术人员公认的提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。等效剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少的范围内。
[0013]“gdc-9545”是指具有以下结构的化合物：
[0014][0015]
具有化学名称3-((1r,3r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇。gdc-9545也称为giredestrant。在一个实施例中，gdc-9545为酒石酸盐。
[0016]“帕博西尼”是指具有以下结构的化合物：
[0017][0018]
其化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮。帕博西尼以商标名出售。帕博西尼是示例性“cdk4/6抑制剂
”‑
一类靶向细胞周期素依赖性蛋白激酶4和6(分别为cdk4和cdk6)的药剂。
[0019]
其他示例性cdk4/6抑制剂包括但不限于：瑞博西尼(丁二酸—7-环戊基-n,n-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1/1)；以出售)；阿贝西利，(2-嘧啶胺,n-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1h-苯并咪唑-6-基]，以出售)；和trilaciclib(2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'h-螺(环己烷-1,9'-吡嗪并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)。
[0020]“至疼痛程度恶化的时间”是指首次记录到自基线测量值增加至少2个点的时间(例如，通过使用简明疼痛调查表-简表(bpi-sf)问卷)。
[0021]“至疼痛存在情况和干扰恶化的时间”是指首次记录到自基线测量值增加至少10个点的时间(例如，通过使用欧洲癌症研究组织生活质量问卷(eortc qlq-c30)线性变换疼痛量表)。
[0022]“至身体功能恶化的时间”是指首次记录到自基线测量值降低至少10个点的时间(例如，通过使用eortc qlq-c30线性变换身体机能量表评分)。
[0023]“至角功能恶化的时间”是指首次记录到自基线测量值降低至少10个点的时间(例如，通过使用eortc qlq-c30线性变换角功能量表评分)。
[0024]“至全球健康状况和生活质量恶化的时间”或“ghs/qol”是指首次记录到自基线测量值降低10个点的时间(例如，通过使用eortc qlq-c30线性变换ghs/qol量表评分)。
[0025]“总生存期”或“os”是指从入组到因任何原因死亡的时间。
[0026]“客观应答率”或“orr”是指研究者根据recist v1.1确定的在两个连续的≥4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者百分比。
[0027]“至进展的时间”或“ttp”是指从随机化到客观肿瘤进展的时间。
[0028]“应答持续时间”或“dor”是指研究者根据recist v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
[0029]“无进展生存期”或“pfs”是指研究者根据recist v1.1确定的从入组到首次记录的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
[0030]“临床获益率”或“cbr”是指研究者根据recist v1.1确定的疾病稳定至少24周或具有确认的完全应答或部分应答的患者百分比。
[0031]“完全应答”或“cr”是指所有靶病灶和非-靶病灶的消失以及(如果适用)肿瘤标志物水平的正常化。
[0032]“部分应答”或“非-cr/非-pd”是指一个或多个非-靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平保持在正常限值以上。pr也可以指靶病灶直径之和减小≥30％，在不存在cr的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。
[0033]“进行性疾病”或“pd”是指靶病灶直径之和增加≥20％，非靶病灶发生明确进展，和/或出现新病灶。
[0034]“稳定疾病”或“sd”是指既未充分缩小以达到cr或pr的要求，也未发生充分的肿瘤增加生长以达到pd的要求。
[0035]
术语“局部晚期乳腺癌”是指从乳房开始扩散到附近组织或淋巴结，但未扩散到身体其他部位的癌症。
[0036]
术语“转移性乳腺癌”是指已经从乳房扩散到身体的其他部位的癌症，诸如骨、肝、肺或脑。转移性乳腺癌也可以称为iv期乳腺癌。
[0037]
术语“”是指旨在于临床病理学的进程期间改变所的患者或细胞的自然进程的临床干预。理想的效果包括降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与本文所述的乳腺癌相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的生存期，则该患者成功得到“”。
[0038]
术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的乳腺癌的发展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于癌症病史和/或待的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。
[0039]“有效量”至少是实现本文所述的乳腺癌的可测量的改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是有益作用超过的任何毒性或有害作用的量。有益或期望的临床结果包括以下结果，诸如：消除或降低风险、减轻严重程度、延缓疾病(包括疾病发展期间出现的疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和中间病理表型)发作、减少由疾病引起的一种或多种症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少疾病
所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的作用(诸如通过靶向来实现)、延迟疾病进展和/或延长生存期。在一些实施例中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾患相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是足以直接或间接地进行的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物或组合疗法结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。
[0040]
如本文所用，“e2抑制评分”是指反映预定基因组的聚集表达水平的数值，该预定基因组的抑制反映了雌激素受体(er)通路活性。
[0041]
如本文所用，“e2诱导评分”是指反映预定基因组的聚集表达水平的数值，该预定基因组的诱导反映了雌激素受体(er)通路活性。
[0042]
如本文所用，“er通路活性评分”是指反映e2诱导评分和e2抑制评分之间数学差别的数值。
[0043]“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种药剂(即，gdc-9545或其药学上可接受的盐或帕博西尼)的时间段以及不包括施用本文所述的药剂中的一种或多种的任选的时间段。例如，一个周期的总长度可为28天，并且包括施用一种或多种药剂21天以及7天的休息期。“休息期”是指不施用本文所述的药剂(例如，gdc-9545或其药学上可接受的盐或帕博西尼)中的至少一种的时间段。在一个实施例中，休息期是指不施用本文所述的任何药剂(例如，gdc-9545或其药学上可接受的盐或帕博西尼)的时间段。在一些情况下，本文所提供的休息期可包括施用另一种并非gdc-9545或其药学上可接受的盐或帕博西尼的药剂。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的药剂的施用。
[0044]“给药方案”是指本文所述的药剂的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的药剂。
[0045]“每天一次”(qd)是指每天施用一次化合物。
[0046]“po”是指口服施用本文所述的药剂。
[0047]
分级的不良事件是指通过nci ctcae确定的严重程度分级等级。在一个实施例中，不良事件根据下表进行分级。
[0048][0049]
联合疗法
[0050]
本文提供了包含gdc-9545或其药学上可接受的盐(例如gdc-9545酒石酸盐)和
cdk4/6抑制剂的组合疗法。在一个实施例中，组合疗法可用于本文所述的某些类型的乳腺癌。例如，在一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于雌激素受体阳性(er+)、人表皮生长因子受体2阴性(her2-)乳腺癌。在另一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于er+、her2-局部晚期乳腺癌(labc)或er+、her2-转移性乳腺癌(mbc)。在一个这样的实施例中，本文所述的组合疗法可用于er+、her2-labc。在一个这样的实施例中，本文所述的组合疗法可用于er+、her2-mbc。
[0051]
在另一方面，本文提供了包含gdc-9545或其药学上可接受的盐(例如gdc-9545酒石酸盐)和帕博西尼的组合疗法。如本文所用，“帕博西尼”是指帕博西尼的游离碱和任何药学上可接受的盐。
[0052]
本文所述的组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括用于施用的药剂中的一种或多种。在一个实施例中，试剂盒包括gdc-9545或其药学上可接受的盐，用于与本文所述的帕博西尼组合施用。在另一个实施例中，试剂盒包括与帕博西尼一起包装的gdc-9545或其药学上可接受的盐，其中该试剂盒包含每种药剂的单独配制剂量。在又一个实施例中，试剂盒包括与帕博西尼共同配制的gdc-9545或其药学上可接受的盐。
[0053]
方法
[0054]
本文提供了患有er+、her2-labc或mbc的患者的这样的癌症的方法。在一个实施例中，方法包括通过历经28天的周期向患者施用本文所述的组合疗法来患有er+、her2-labc或mbc的患者的这样的癌症。
[0055]
本文进一步提供了患有er+、her2-labc或mbc的患者的这样的癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法，其中历经一个或多个28天周期施用所述组合疗法。
[0056]
本文还进一步提供了患有er+、her2-labc或mbc的患者的这样的癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含给药方案的本文所述的组合疗法，所述给药方案包含：(i)在第一个28天周期的第1-28天每天一次施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；和(ii)在第一个28天周期的第1-21天每天一次施用帕博西尼。
[0057]
在一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以固定剂量或每天一次施用的方式施用。在一个实施例中，通过口服(po)施用，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、10mg-100mg、10mg-50mg或10mg-30mg的量每天一次施用。在另一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约1、5、10、15、20、25、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约10、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，gdc-9545或其药学上可接受的盐以约30mg的量施用。
[0058]
在一个实施例中，帕博西尼根据包装插页施用。在优选的实施例中，以125mg的量施用帕博西尼。
[0059]
本文还进一步提供了患有er+、her2-labc或mbc的患者的这样的癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含给药方案的本文所述的组合疗法，所述给药方案包含：(i)在第一个28天周期的第1-28天每天一次施用30mg gdc-9545或其药学上可接受的盐；和(ii)在第一个28天周期的第1-21天每天一次施用125mg帕博西尼。在一个这样的实施例中，给药方案包括本文所述的2个或更多个周期。
[0060]
本文提供的乳腺癌的方法可以包括施用本文所述的组合疗法作为给药方案的一部分。在一个实施例中，给药方案包含一个或多个周期。在另一个实施例中，给药方案包含至少2个周期。在另一方面，本文提供了包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期的给药方案。在又一个实施例中，给药方案包含约2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18或2-12个周期。在一个实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用本文所述的组合疗法，直到预期应答(例如pfs、os、orr、dor、cbr)达到预期结果(例如与本文所述的对照相比pfs、os、orr、dor、cbr的增加)。在另一个实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用本文所述的组合疗法，直到出现毒性或患者另外经历一个或多个阻止进一步施用的不良事件(ae)。在又一个实施例中，给药方案包括以任意数量的周期施用本文所述的组合疗法直到疾病进展。
[0061]
在一个实施例中，患者为绝经后的女性。在一个这样的实施例中，患者(i)≥60岁；(ii)年龄《60岁且闭经≥12个月，加上在没有口服、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的情况下，通过当地实验室评估的绝经后范围内的促卵泡激素(fsh)和血浆雌二醇水平；或(iii)已进行有记录的双侧卵巢切除术。
[0062]
在另一个实施例中，患者是绝经前或围绝经期(即，非绝经后)女性。在一个这样的实施例中，患者用lhrh激动剂与本文所述的组合疗法组合。lhrh激动剂疗法可在第1周期第1天前28天开始。在一个实施例中，lhrh激动剂在每个周期的第1天施用。
[0063]
在另一个实施例中，患者为男性。在一个这样的实施例中，患者用lhrh激动剂与本文所述的组合疗法组合。
[0064]
在一个实施例中，本文所述的患者已经测试了雌激素受体、前列腺素受体或ki67的存在。在一个实施例中，本文所述的患者患有有记录的根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会指南的er阳性肿瘤。在一个这样的实施例中，本文所述的患者患有有记录的her2阴性肿瘤。在一个实施例中，本文所述的患者先前已用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、依西美坦或来曲唑)或cdk4/6抑制剂(例如帕博西尼)或其组合进行。在一个这样的实施例中，患者在完成使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂)的这样的期间或12个月内没有疾病复发。
[0065]
在一个实施例中，本文所述的患者未接受过。在另一个实施例中，本文所述的患者在施用组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。在另一个实施例中，本文所述的患者既往未使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行。在一个这样的实施例中，cdk4/6抑制剂是帕博西尼。在另一个这样的实施例中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。在一个实施例中，本文所述的患者既往未使用来曲唑或帕博西尼。在又一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前至少14天未接受手术、化学疗法或放射疗法。在又一个实施例中，本文所述的患者既往未使用serd(例如氟维司)或使用他莫昔芬。在另一个实施例中，患者可能既往使用他莫昔芬进行，条件是患者在使用他莫昔芬的前24个月内未表现出疾病复发。
[0066]
在本文所述的方法的一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法之前，患者已经用一种或多种癌症疗法。在本文所述的方法的一个实施例中，患有如本文所述的乳腺癌的患者对一种或多种癌症疗法有抗性。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法
的抗性包括癌症的再发或难治性癌症。复发可以是指后在原始部位或新部位再次出现癌症。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括在用抗癌疗法期间发生癌症进展。在本文所述的方法的一些实施例中，对癌症疗法的抗性包括对无应答的癌症。癌症可能在开始时具有抗性，或者在期间具有抗性。在本文所述的方法的一些实施例中，癌症处于早期或晚期。
[0067]
全身化学疗法被认为是mbc患者的一种标准护理(soc)，尽管不存在标准的方案或顺序。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前既往已用一者或多者选自由以下项组成的组的疗法进行：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司、它莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟西酮、炔雌醇多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-fu)、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡铂、顺铂、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗、或其组合。
[0068]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者可患有对选自由以下项组成的组的一者或多者单一药剂疗法有抗性的本文所述的labc或mbc：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司、它莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟西酮、炔雌醇多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-fu)、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡铂、顺铂、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗、或其组合。
[0069]
在本文所述的方法的一个实施例中，如本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前，可已经经历外科手术，诸如保乳手术(即，集中于切除原发性肿瘤与边缘的肿块切除术)或更宽范围的手术(即，目的在于完全切除所有乳腺组织的乳房切除术)。在另一个实施例中，本文所述的患者可以在用本文所述的组合疗法后经受手术。
[0070]
放射疗法还在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域淋巴结，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域淋巴结(包括腋淋巴结)。在乳房切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。在本文所提供的方法的一些实施例中，如本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之前接受过放射疗法。在本文所提供的方法的其他实施例中，如本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之后接受过放射疗法。
[0071]
在一些实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前5年内物其他恶性肿瘤的病史。在一些实施例中，本文所述的患者无活动性炎性肠病、慢性腹泻、短肠综合征或包括胃切除在内的上消化道大手术。在一些实施例中，本文所述的患者不具有心脏疾病或心脏功能障碍。
[0072]
在一个实施例中，与对照(例如非、标准护理(soc)或帕博西尼和来曲唑的组合)相比，根据本文提供的方法用组合疗法进行的使患者的os增加。在一个实施例中，与对照(例如非、标准护理(soc)或帕博西尼和来曲唑的组合)相比，根据本文提供的方法用组合疗法进行的使患者的os与对照相比增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月。
[0073]
在一个实施例中，根据本文所提供的方法使用组合疗法进行，增加了患者的orr量。在一个这样的实施例中，根据本文提供的方法用组合疗法进行的导致比对照更多的患者完全应答(cr)或部分应答(pr)。在另一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行后，患者的ttp升高。在又一个实施例中，与对照(例如非、护理标准(soc)或帕博西尼和来曲唑的组合)相比，对组合疗法的应答持续时间增加。在一个这样的实施例中，应答持续时间增加至少1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20或1-24个月。在又一个实施例中，与对照(例如非、护理标准(soc)或帕博西尼和来曲唑的组合)相比，本文所述的患者具有增加的临床获益率。在又一个实施例中，与对照(例如非、护理标准(soc)或帕博西尼和来曲唑的组合)相比，患者具有增加的无进展生存期。
[0074]
在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行后，患者被诊断发生cr。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行后，患者被诊断发生pr。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行后，患者被诊断出发生sd。
[0075]
本文进一步提供了包含本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的本文所述的组合疗法供本文所述的labc或mbc的用途。
[0076]
本文进一步提供了包含本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的本文所述的组合疗法供本文所述的mbc的用途。本文还进一步提供了包含本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的本文所述的组合疗法供本文所述的labc的用途。
[0077]
本文进一步提供了包含本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的本文所述的组合疗法用于制备供本文所述的labc或mbc的药物中的用途。本文还进一步提供了包含本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的本文所述的组合疗法用于制备供本文所述的mbc的药物中的用途。本文进一步提供了包含本文所述的gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的本文所述的组合疗法用于制备供本文所述的labc的药物中的用途。
[0078]
本文还提供了在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来实现。在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述labc的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个28天周期内施用包含施用gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述mbc的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个28天周期内施用包含施用gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。
[0079]
在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的mbc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个28天周期内施用包含施用gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述labc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个28天周期内施用包含施用gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。
[0080]
组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一个特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的
一个实施例中，本文所述的组合疗法(例如gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼)以包含交错给药计划的给药方案施用。在一个这样的实施例中，与对照(例如soc疗法或帕博西尼和来曲唑)相比，患者不良事件(ae)的数量或频率减少。
[0081]
在本文所述的方法的一个实施例中，该给药方案与施用帕博西尼和来曲唑相比，减少了2级或3级或更高级别不良事件的数量或频率。在一个这样的实施例中，该给药方案消除了3级或更高级别ae的数量或频率。
[0082]
在本文所述的方法的另一个实施例中，该给药与单独施用任何药剂相比，减少了2级或3级或更高级别不良事件的数量或频率。
[0083]
如普遍所知，当发生不良事件时，存在四种选择：(1)用任选的伴随疗法继续原来的；(2)调整一种或多种药剂在给药方案中的剂量；(3)暂停该给药方案中的一种或多种药剂的施用；或(4)中止该给药方案中的一种或多种药剂的施用。
[0084]
在本文所述方法的一个实施例中，本文所述的患者经历包括以下的一种或多种不良事件：疲乏、咳嗽、疼痛、关节痛、中性粒细胞减少、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、虚弱、血小板减少或瘙痒。在一个这样的实施例中，本文所述的患者出现相同水平或降低的水平/严重程度的一者或多者此类ae。在另一个实施例中，本文所述的患者出现降低的严重程度的一者或多者此类ae。在一个实施例中，与对照相比，本文所述的患者具有降低的严重程度的中性粒细胞减少、腹泻或心动过缓。在一个这样的实施例中，对照是(i)任一药剂单独；(ii)帕博西尼和来曲唑；或(iii)soc疗法。
[0085]
在一个实施例中，与对照相比，在施用组合疗法后，本文所述的患者具有相同水平或降低水平的中性粒细胞减少。在一个这样的实施例中，对照是单独的帕博西尼；单独的gdc-9545或其药学上可接受的盐；帕博西尼和来曲唑；或soc疗法。在另一个实施例中，对照是单独的帕博西尼或帕博西尼和来曲唑。在又一个实施例中，与对照相比，在施用组合疗法后，本文所述的患者具有相同水平或降低水平的心动过缓。在另一个实施例中，对照是单独的gdc-9545或其药学上可接受的盐或帕博西尼和来曲唑。
[0086]
在一个实施例中，经受用本文所述的组合疗法的本文所述的患者所经历的一例或多例不良事件相对减少，如本文所述。
[0087]
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者经历不良事件，该不良事件包括腹泻。在本文所述的方法的一个实施例中，经的所有患者的少于75％、60％、50％、40％、33％、25％、20％、12％或5％的患者在用本文所述的组合疗法后经历中性粒细胞减少、腹泻或心动过缓的一者或多者。在本文所述的方法的一个实施例中，经的所有患者的少于85％、75％、60％、50％、40％、33％、25％、20％、17％、10％或5％的患者在用本文所述的组合疗法后经历本文所述的腹泻。在本文所述的方法的一个实施例中，经的所有患者的少于60％、50％、45％、33％、25％、10％或5％的患者在用本文所述的组合疗法后经历中性粒细胞减少。在本文所述的方法的一个实施例中，经的所有患者的少于75％、60％、50％、40％、33％、25％、20％、15％、10％或8％的患者在用本文所述的组合疗法后经历本文所述的心动过缓。在一些实施例中，当患者因用本文所述的组合疗法而经历一种或多种选自由中性粒细胞减少、腹泻和心动过缓组成的组的ae时，该ae的严重程度为2级或更低。在一个实施例中，本文所述的患者未因用本文所述的组合疗法而经历一种或多种选自由中性粒细胞减少、腹泻和心动过缓组成的组的ae，该ae的严重程
度高于2级。
[0088]
生物标志物
[0089]
乳腺癌是一种异质性疾病，具有许多不同的亚型，这些亚型通过分子标记和各种不同的突变特征进行定义。可以使用诊断方法或试剂盒测试本文所述的患者的er+her2-labc或mbc，以告知或预测患者对本文所述的组合疗法的应答性。在一个实施例中，可以通过确定er通路活性评分来测试患者，例如美国专利申请公开20200082944中描述的那些。在一些实施例中，采集并测试患者样品以确定er通路活性评分。可以使用41基因签名通过从e2诱导评分(如agr3、amz1、areg、c5ar2、celsr2、ct62、fkbp4、fmn1、greb1、igfbp4、nos1ap、nxph3、olfm1、pgr、ppm1j、rapgefl1、rbm24、rerg、ret、sgk3、slc9a3r1、tff1和znf703中所列基因的平均z评分表达确定)中减去e2抑制评分(如包含bambi、bcas1、ccng2、ddit4、egln3、fam171b、grm4、il1r1、liph、nbea、pnpla7、psca、sema3e、sspo、ston1、tgfb3、tp53inp1和tp53inp2的基因的平均z评分表达确定)来计算评分。
[0090]
在一个实施例中，用于确定er通路活性评分的来自患者的样品是肿瘤组织样品(例如福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)、新鲜冷冻的(ff)、存档的、新鲜的、或冷冻的肿瘤组织样本)。
[0091]
在一些情况下，向本文所述的患者施用本文所述组合疗法，其中测量的er通路活性评分在约-1.0至约-0.2之间(例如在约-0.9至约-0.2之间，例如在约-0.8至约-0.2之间，例如在约-0.7至约-0.2之间，例如在约-0.6至约-0.2之间，例如在约-0.5至约-0.2之间，例如在约-0.4至约-0.2之间，或例如在约-0.3至约-0.2之间)。在一些情况下，来自样品的er活性评分可以小于-1.0。
[0092]
在一些实施例中，可对本文所述的患者的样品进行其他生物标志物评估，以确定可能与研究的安全性和功效相关的因素。
[0093]
在本文所述的方法的一个实施例中，可使用ngs、全基因组测序(wgs)、其他方法或它们的组合从本文所述的患者的血液样品和肿瘤组织获得dna。可分析此类样品以鉴定种系(例如，brca1/2)和体细胞改变，这些改变可预测对研究药物的应答、与进展至更严重的疾病状态相关联、与对研究药物的获得性抗性相关联或者可增加对疾病生物学的知识和理解。
[0094]
实施例：
[0095]
下文提供了本发明的示例性实施例。
[0096]
实施例编号1.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和cdk4/6抑制剂的组合疗法，其中历经28天周期施用所述组合疗法。
[0097]
实施例编号2.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法，其中历经一个或多个28天周期施用所述组合疗法。
[0098]
实施例编号3.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向
所述患者施用包含给药方案的组合疗法，所述给药方案包含：
[0099]
(i)在第一个28天周期的第1-28天每天一次施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；和
[0100]
(ii)在所述第一个28天周期的第1-21天每天一次施用帕博西尼。
[0101]
实施例编号4.如实施例1所述的方法，其中所述cdk4/6抑制剂为帕博西尼。
[0102]
实施例编号5.如实施例1至4中任一项所述的方法，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐以约10mg至约100mg的量施用。
[0103]
实施例编号6.如实施例5所述的方法，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐以约10、30、50或100mg的量施用。
[0104]
实施例编号7.如实施例5所述的方法，其中gdc-9545或其药学上可接受的盐以约30mg的量施用。
[0105]
实施例编号8.如实施例2至7中任一项所述的方法，其中帕博西尼以约125mg的量施用。
[0106]
实施例编号9.如实施例3至8中任一项所述的方法，其中所述给药方案包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。
[0107]
实施例编号10.如实施例3至8中任一项所述的方法，其中所述给药方案包含约2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18或2-12个周期。
[0108]
实施例编号11.如实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前的。
[0109]
实施例编号12.如实施例1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为男性。
[0110]
实施例编号13.如实施例11或12所述的方法，其中进一步向所述患者施用促黄体激素释放激素(lhrh)。
[0111]
实施例编号14.如实施例13所述的方法，其中在每个周期的第一天向所述患者施用lhrh。
[0112]
实施例编号15.如实施例1至14中任一项所述的方法，其中测试所述患者是否存在雌激素受体、前列腺素受体或ki67中的一者或多者的突变。
[0113]
实施例编号16.如实施例1至15中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者不良事件(ae)减少。
[0114]
实施例编号17.如实施例16所述的方法，其中所述对照是与帕博西尼组合施用的来曲唑。
[0115]
实施例编号18.如实施例16至17中任一项所述的方法，其中3级或更高级别的ae的数量或频率减少。
[0116]
实施例编号19.如实施例16至18中任一项所述的方法，其中与所述对照相比，所述患者的一种或多种ae的严重程度降低，所述一种或多种ae选自由以下项组成的组：疲乏、咳嗽、疼痛、关节痛、中性粒细胞减少、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、虚弱、血小板减少或瘙痒。
[0117]
实施例编号20.如实施例1至19中任一项所述的方法，其中与所述对照相比，在施用所述组合疗法后，所述患者具有相同水平或降低水平的中性粒细胞减少。
[0118]
实施例编号21.如实施例1至20中任一项所述的方法，其中与所述对照相比，在施
用所述组合疗法后，所述患者具有相同水平或降低水平的心动过缓。
[0119]
实施例编号22.如实施例1至21中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的总生存期(os)增加。
[0120]
实施例编号23.如实施例22所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月的增加。
[0121]
实施例编号24.如实施例1至23中任一项所述的方法，其中所述患者对所述组合疗法的客观应答率导致比对照更多的患者具有完全应答(cr)或部分应答(pr)。
[0122]
实施例编号25.如实施例1至24中任一项所述的方法，其中与对照相比，对所述组合疗法的应答持续时间增加。
[0123]
实施例编号26.如实施例25所述的方法，其中所述应答持续时间增加至少1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20或1-24个月。
[0124]
实施例编号27.如实施例1至26中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的临床获益率。
[0125]
实施例编号28.如实施例1至27中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的无进展生存期。
[0126]
实施例编号29.如实施例28所述的方法，其中所述增加为至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72个月。
[0127]
实施例编号30.如实施例1至29中任一项所述的方法，其中所述患者在以下方面的恶化时间减少：(i)疼痛程度；(ii)疼痛存在情况和干扰；(iii)身体功能；(iv)角功能；(v)全球健康状况和生活质量；或(vi)其组合。
[0128]
实施例编号31.如实施例22至30中任一项所述的方法，其中所述对照是单独的帕博西尼或与来曲唑组合施用的帕博西尼。
[0129]
实施例编号32.如实施例1至31中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经后的。
[0130]
实施例编号33.如实施例32所述的方法，其中所述患者已进行双侧卵巢切除术。
[0131]
实施例编号34.如实施例1至33中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。
[0132]
实施例编号35.如实施例1至33中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用他莫昔芬进行。
[0133]
实施例编号36.如实施例1至33中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行。
[0134]
实施例编号37.如实施例1至33中任一项所述的方法，其中所述患者既往未使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行。
[0135]
实施例编号38.如实施例1至33中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前至少14天未接受过手术、化学疗法或放射疗法。
[0136]
实施例编号39.如实施例1至33中任一项所述的方法，其中所述患者不具有心脏疾病或心脏功能障碍。
[0137]
实施例编号40.包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法用于如本文所描述的labc或mbc的用途。
[0138]
实施例编号41.包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法在制
备用于labc或mbc的药物中的用途。
[0139]
实施例编号42.一种在患有labc或mbc的患者中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期内施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。
[0140]
实施例编号43.一种在患有labc或mbc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期内施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。
[0141]
以下实例仅以说明而非限制的方式提供。
[0142]
实例：
[0143]
患者：符合条件的患者患有er+(her2-)转移性乳腺癌，在晚期或转移条件中接受过≤2线先前疗法，并且在接受辅助内分泌疗法持续时间≥24个月和/或无法治愈、局部晚期或转移条件中接受内分泌疗法复发或进展并从疗法中获得临床益处(即肿瘤应答或疾病稳定至少6个月)。接受帕博西尼的患者之前不允许使用cdk4/6i进行。
[0144]
表1：患者基本信息和疾病表征。
[0145][0146][0147]
安全性.在队列a和b接受的患者中，分别有78％和96％的患者报告了中出现的ae(teae)。在队列a中，58％的患者出现与gdc-9545相关的ae；这些通常是1-2级，除了三例3级事件：疲乏、转氨酶升高和腹泻。无患者因ae而停止研究。在队列b中，58％的患者出现与gdc-9545相关的ae；ae为1级或2级严重程度，除了一例69岁女性报告的3级qt延长和t波倒置的sae。该患者的基线qtcf为441ms，在第6周期第1天访问时，她的qtcf为506ms，但无症状。该病例因患者既往存在冠状动脉疾病(冠状动脉狭窄30％-50％)、右束支传导阻滞以及可能同时使用普瑞巴林的病史而混淆。应答于qt延长而停止使用帕博西尼和
gdc-9545的疗法，qt延长在发病后约16天缓解。
[0148]
队列a中的三例患者(8％)和队列b中的15例患者(31％)报告了心动过缓ae；所有患者均为1级且无症状，除了一例患者(队列b)出现2级心动过缓，该患者也出现2级头晕。ecg数据显示，队列a和b的心率变化相似，加用帕博西尼后心率没有进一步变化。完成后，心率(hr)变化恢复到基线。对于基线hr≥60bpm的患者，两个队列的平均最大hr变化分别为19和20次每分钟(bpm)，对于基线hr《60bpm的患者，队列a和b的平均最大心率变化分别为13bpm。
[0149]
表2：在≥10％的患者中发生的所有不良事件
[0150][0151]
药代动力学.gdc-9545与帕博西尼组合的暴露通常与单独药剂gdc-9545观察到的暴露相当。帕博西尼在与gdc-9545一起给药时其pk没有改变，并且与报告的值一致。
[0152]
药效动力学作用.在可评估的成对前和中活检(n＝12)中观察到降低的er(10/12，83％)、pr(7/8，88％)和ki67(9/12，75％)蛋白质水平，以及er通路特征评分(8/12，67％)(guan等人,cell,2019)。
[0153]
在两个队列(n＝26)的所有患者中观察到的ctdna esr1突变等位基因频率自基线降低。
[0154]
临床活性.在队列a中，22/40(55％)的患者获得了临床益处，定义为在24周或之后观察到的cr、pr或首次出现进行性疾病的患者。在基线时有4/31(13％)的患有可测量疾病的患者观察到部分应答。在队列b中，35/48(81％)的患者获得了临床益处，14/45(33％)的患者获得了pr。在两个队列中，在接受过先前氟维司的患者中观察到临床获益[队列a和b分别为2/7(29％)和2/3(67％)]，以及在入组时伴有可检测到的esr1突变的患者中观察到临床获益[8/13(62％)和11/11(100％)]。
[0155]
表3：功效结果
[0156][0157]
在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文描述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。
[0158]
若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。
[0159]
对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

技术特征：

1.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和cdk4/6抑制剂的组合疗法，其中历经28天周期施用所述组合疗法。2.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法，其中历经一个或多个28天周期施用所述组合疗法。3.一种在患有受体阳性和her2阴性局部晚期乳腺癌(labc)或转移性乳腺癌(mbc)的患者中雌激素受体阳性和her2阴性labc或mbc的方法，所述方法包括向所述患者施用包含给药方案的组合疗法，所述给药方案包含：(i)在第一个28天周期的第1-28天qd施用gdc-9545或其药学上可接受的盐；和(ii)在所述第一个28天周期的第1-21天qd施用帕博西尼。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述cdk4/6抑制剂为帕博西尼。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中以约10mg至约100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的方法，其中以约10、30、50或100mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求5所述的方法，其中以约30mg的量施用gdc-9545或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中以约125mg的量施用帕博西尼。9.根据权利要求3至8中任一项所述的方法，其中所述给药方案包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。10.根据权利要求3至8中任一项所述的方法，其中所述给药方案包含约2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18或2-12个周期。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前的。12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述患者为男性。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中进一步向所述患者施用促黄体激素释放激素(lhrh)。14.根据权利要求13所述的方法，其中在每个周期的第一天向所述患者施用lhrh。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中对所述患者测试雌激素受体、前列腺素受体或ki67的一者或多者中突变的存在。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者不良事件(ae)减少。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述对照是与帕博西尼组合施用的来曲唑。18.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其中3级或更高级别的ae的数量或频率减少。19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中与所述对照相比，所述患者的一种或多种ae的严重程度降低，所述一种或多种ae选自由以下项组成的组：疲乏、咳嗽、疼痛、关
节痛、中性粒细胞减少、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、虚弱、血小板减少或瘙痒。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中与所述对照相比，在施用所述组合疗法后，所述患者具有相同水平或降低水平的中性粒细胞减少。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中与所述对照相比，在施用所述组合疗法后，所述患者具有相同水平或降低水平的心动过缓。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者的总生存期(os)增加。23.根据权利要求22所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月的增加。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述患者对所述组合疗法的客观应答率导致比对照更多的患者具有完全应答(cr)或部分应答(pr)。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中与对照相比，对所述组合疗法的应答持续时间增加。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述应答持续时间增加至少1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20或1-24个月。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的临床获益率。28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的无进展生存期。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述增加为至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72个月。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述患者在以下方面的恶化时间减少：(i)疼痛程度；(ii)疼痛存在情况和干扰；(iii)身体功能；(iv)角功能；(v)总体健康状况和生活质量；或(vi)其组合。31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法，其中所述对照是单独的帕博西尼或与来曲唑组合施用的帕博西尼。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经后的。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者已进行双侧卵巢切除术。34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。35.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用他莫昔芬进行。36.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行。37.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述患者既往未使用芳香酶抑制剂或cdk4/6抑制剂或其组合进行。38.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前至少14天未接受过手术、化学疗法或放射疗法。39.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述患者不具有心脏疾病或心脏功
能障碍。40.包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法用于如本文所描述的labc或mbc的用途。41.包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法在制备用于labc或mbc的药物中的用途。42.一种在患有labc或mbc的患者中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期内施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。43.一种在患有labc或mbc的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期内施用包含gdc-9545或其药学上可接受的盐和帕博西尼的组合疗法。

技术总结

本文提供了包含GDC-9545和CDK4/6抑制剂的组合疗法，其用于局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。性乳腺癌。性乳腺癌。

技术研发人员：

J

受保护的技术使用者：

基因泰克公司

技术研发日：

2021.05.10

技术公布日：

2022/12/30