一种甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束及其制备方法与流程

1.本发明涉及纳米制药技术领域，具体涉及一种甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束及其制备方法。

背景技术：

2.癌症(即恶性肿瘤)是目前世界上致死率最高的疾病之一，化疗是癌症的主要手段。在肿瘤的化疗中，抗肿瘤药物存在着严重的副作用，由于缺乏对肿瘤的选择性及多药耐药性，容易导致疗效的下降及肿瘤的复发。肿瘤耐药是指肿瘤细胞对化疗药物不敏感，即肿瘤细胞接触某种化疗药物后，不仅对该药物产生耐药性，而且对另一些未曾接触与之化学结构和作用机制完全不同的药物也产生交叉耐药，表现为多药耐药(multidrugresistance,mdr)。
3.经典的理论认为abc(atp-binding cassette)转运蛋白是细胞膜上的一种生物泵，影响药物在细胞内的蓄积，其中表达最普遍且与肿瘤mdr的发生密切相关的为p-糖蛋白(p-gp)、多药耐药相关蛋白(mrp2)及乳腺癌耐药蛋白(bcrp)。这些转运蛋白的过度表达将会将抗癌药物转到细胞外，降低细胞内的药物浓度，导致mdr的发生；同时研究显示凋亡因子如bcl-2、survivin、nf-κb等的过度表达或促凋亡信号分子如bax、p53、capase-3、caspase-8、caspase-9等的缺失都将导致肿瘤细胞产生耐药性。克服肿瘤的mdr，提高化疗药物的疗效，是当今癌症的重要课题。目前克服肿瘤mdr的策略主要包括：(1)对肿瘤药物进行结构改造，研制不易产生耐药性的抗癌药物；(2)应用基因等生物技术逆转mdr；(3)开发具有p-gp抑制作用的化疗增敏剂。其中，基因药物体内不稳定，易被肝脏破坏，半衰期短，较难达到肿瘤而发挥药效；而大部分化疗增敏剂专属性差，过度抑制p-gp而阻断正常组织对化学药物的外排而产生较大的毒副作用，未能应用于临床。因此，研究者想到发展纳米技术用于癌症，其中主要集中于纳米药物传递系统的开发。纳米给药系统，能将化疗药物包裹于载体材料中而避免mdr相关外排转运蛋白的识别、结合和外排，增加药物在肿瘤细胞内的浓度，提高肿瘤对化疗药物的敏感性，降低化疗药物对正常组织的毒副作用，能作为一种新型的逆转mdr策略而被广泛的证明和认可。克服肿瘤mdr的纳米给药系统包括纳米粒脂质体、胶束等。
4.盐酸阿霉素(doxorubicin,dox)是蒽环类抗肿瘤抗生素，抗癌谱广，疗效好，是目前临床上应用最多也是最成功的一种高效、广谱的抗肿瘤药物之一。主要用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤。其主要作用机制是直接嵌入dna核碱基对之间，干扰转录过程，阻止mrna的形成而产生抗肿瘤作用。但阿霉素毒性较大，对正常组织和器官如心脏、肾脏、骨髓等具有明显的毒副作用。尤其心脏毒性作用随着用药剂量的增加，心肌损伤的临床症状逐渐加重，目前尚无有效的预防和手段。阿霉素的心脏毒性在一定程度上大大的限制了其抗肿瘤的作用的发挥，如何降低阿霉素毒性，开发抗肿瘤的策略是目前的当务之急。

技术实现要素：

5.本发明的目的是为了克服现有技术中阿霉素的毒性大、以及存在肿瘤mdr的问题，提供一种甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束及其制备方法，该混合胶束能通过靶向作用同步传递阿霉素和甲基莲心碱，从而达到抑制肿瘤和逆转肿瘤mdr的作用，同时降低了阿霉素的毒性。
6.为了实现上述目的，本发明一方面提供一种甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束的制备方法，该方法包括以下步骤：
7.(1)将两亲性聚合物与1,1-羰基二咪唑反应，得到第一产物；
8.(2)将所述第一产物与经氨基化修饰后的叶酸反应，得到中间物a；
9.(3)将所述第一产物进行氨基化修饰后，与盐酸阿霉素反应，得到中间物b；
10.(4)将所述甲基莲心碱、中间物a、中间物b与有机溶剂混合，得到混合液，将水与所述混合液混合并搅拌，得到胶束原液；
11.(5)将所述胶束原液用水进行透析。
12.优选地，步骤(1)中，所述两亲性聚合物为脂肪醇聚氧乙烯醚。
13.优选地，所述脂肪醇聚氧乙烯醚为十八烷醇聚氧乙烯醚。
14.优选地，所述十八烷醇聚氧乙烯醚的数均分子量为4000～5000。
15.优选地，步骤(2)中，所述氨基化修饰的叶酸按照以下工序制备：
16.叶酸溶液与n-羟基琥珀酰亚胺在缩合剂的存在下反应，得到混合物；
17.将所述混合物与乙二胺和吡啶反应，然后分离纯化。
18.优选地，所述叶酸溶液的溶剂为二甲基亚砜。
19.优选地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺。
20.优选地，步骤(3)中，所述第一产物进行氨基化修饰的过程包括：
21.将第一产物、肼、三乙胺和二氯甲烷混合，然后分离纯化。
22.优选地，步骤(4)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种，优选为二甲基亚砜。
23.优选地，步骤(4)中，所述甲基莲心碱、中间物a和中间物b的重量比为1～3：1～3：10。
24.优选地，步骤(4)中，所述搅拌的时间为1～4h。
25.优选地，步骤(5)中，所述透析所用的透析袋的截留分子量为3500da。
26.本发明第二方面提供一种如上所述的方法制得的甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束。
27.在本发明中，以第一产物(c
18-peg-cdi)作为键合材料的主体，分别键合叶酸和阿霉素，然后采用透析法将甲基莲心碱物理包封于混合胶束的疏水空腔中，得到甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束。本发明通过将甲基莲心碱和阿霉素这两种药物联用，同时结合纳米给药系统(胶束)，从而增强了阿霉素对肿瘤细胞的生长抑制作用，提高了肿瘤细胞对阿霉素的敏感性，降低了阿霉素的毒性，且能逆转肿瘤mdr作用。
附图说明
28.图1是甲基莲心碱逆转肿瘤mdr机制示意图；
29.图2是本发明实施例1制得的中间物a的1h nmr谱；
30.图3是本发明实施例1制得的中间物b的1h nmr谱；
31.图4是本发明实施例3和对比例1制得的混合胶束的dls图；
32.图5是本发明实施例3和对比例1制得的混合胶束的tem图；
33.图6为本发明实施例3制得的混合胶束的药物释放行为；
34.图7为不同药物对胃癌sgc-7901细胞的生长抑制率；
35.图8为不同药物对胃癌sgc-7901细胞凋亡率的影响；
36.图9为不同药物对胃癌sgc-7901细胞移植瘤的生长抑制作用；
37.图10为不同药物对荷瘤鼠的体重影响。
具体实施方式
38.以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
39.在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
40.在本文中，dmso指的是二甲基亚砜，dcm指的是二氯甲烷。
41.近些年来，聚合物胶束由于其特殊的核壳结构，载药能力高，稳定性好，选择性靶向等优势，成为纳米给药系统的核心，广泛用于抗肿瘤药物的研究。聚合物胶束具有特殊的核壳结构，载药能力高，稳定性好，选择性靶向等优势。其中，聚合物胶束能克服肿瘤mdr，其机制主要分为以下几点(1)胶束的粒径小和长循环特性，可通过实体瘤的高通透性和滞留效应而使胶束有效地在肿瘤部位的蓄积；(2)化疗药物包裹于胶束的疏水性内核中，能避免被耐药细胞的p-gp所识别；(3)共聚物胶束在肿瘤组织周围缓慢降解，产生两亲性的聚合物，这些两亲性的聚合物片段与低分子量的表面活性剂相似，能作用于细胞膜表面，增加膜的流动性，有利于药物通过被动扩散进入肿瘤细胞。
42.鉴于此，本发明提供了一种甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束的制备方法，该方法包括以下步骤：
43.(1)将两亲性聚合物与1,1-羰基二咪唑反应，得到第一产物；
44.(2)将所述第一产物与经氨基化修饰后的叶酸反应，得到中间物a；
45.(3)将所述第一产物进行氨基化修饰后，与盐酸阿霉素反应，得到中间物b；
46.(4)将所述甲基莲心碱、中间物a、中间物b与有机溶剂混合，得到混合液，将水与所述混合液混合并搅拌，得到胶束原液；
47.(5)将所述胶束原液用水进行透析。
48.需要说明的是，在本发明的其他实施方式中，步骤(2)也可以在步骤(3)之后进行，或者是步骤(2)和步骤(3)同步进行，只要在步骤(4)之前，分别完成中间物a和中间物b的制备即可。
49.甲基莲心碱(neferine，nef)是从睡莲科植物莲成熟种子的芽胚中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱(分子式c
38h44
n2o6)，甲基莲心碱具有心血管药理作用，同时能够抑制
肿瘤细胞的增殖，增加肿瘤细胞对药物敏感性，逆转肿瘤多药耐药性。请结合参阅图1，甲基莲心碱不仅可以抑制p糖蛋白(p-gp)的表达，还可以与p糖蛋白的基质结合区域结合，从而阻断其对药物的外排功能而发挥对抗肿瘤mdr的作用。另外，甲基莲心碱还可以通过激活ros系统(活性氧系统)，调节下游凋亡相关细胞通路，上调促凋亡因子p53的表达，下调抗细胞凋亡因子bcl-2和nf-κb等的表达，从而增强肿瘤细胞对化疗药物诱导凋亡的敏感性，发挥逆转肿瘤mdr的作用。在对谷胱甘肽及其酶系统的研究中，还发现甲基莲心碱能显著降低多药耐药肿瘤细胞内的gsh的水平，并抑制gst-π酶的表达，从而发挥逆转肿瘤mdr的作用。因此，甲基莲心碱能逆转肿瘤mdr细胞对阿霉素的耐药性，发挥协同作用。
50.化学键合法是利用聚合物链上的活性基团发生反应，将药物共价结合在聚合物上，这样所制得的载药胶束可以有效避免肾排泄和网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。在本发明中，通过将甲基莲心碱以键合的方式载于胶束的亲水层中，将阿霉素物理包埋于胶束的疏水空腔中，可以提高混合胶束的载药量，并同时发挥阿霉素和甲基莲心碱的药效。本发明提供的混合胶束同时含有阿霉素和甲基莲心碱，两者能发挥协同作用，增加药效，还能减少每种药物的用药剂量，降低不良反应。
51.叶酸受体(frs)在恶性肿瘤组织如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌中均有高表达，且肿瘤恶化程度越高，其叶酸受体表达量也越高。同时，经叶酸受体介导的细胞对纳米载药系统的内吞可以逃脱p-糖蛋白(p-gp)的药泵作用，增加靶组织的药物摄取量，对抗肿瘤多药耐药。本发明发现阿霉素纳米制剂能通过叶酸受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞，发挥主动靶向性。因此，本发明还将叶酸以键合的方式与第一产物连接，从而使混合胶束能通过靶向作用同步传递阿霉素和甲基莲心碱。
52.在具体的实施方式中，在步骤(1)中，所述两亲性聚合物为脂肪醇聚氧乙烯醚。
53.进一步优选地，所述脂肪醇聚氧乙烯醚为十八烷醇聚氧乙烯醚(s100)。更优选地，所述十八烷醇聚氧乙烯醚的数均分子量为4000～5000。
54.为了便于描述，在本文中，将其简称为c
18-peg-oh。具体地，步骤(1)的目的是通过1,1-羰基二咪唑(cdi)对c
18-peg-oh进行活化，得到了第一产物(c
18-peg-cdi)，其主要发生了以下化学反应：
[0055][0056]
在具体的实施方式中，步骤(2)中，所述氨基化修饰的叶酸按照以下工序制备：
[0057]
步骤s10、叶酸溶液与n-羟基琥珀酰亚胺在缩合剂的存在下反应，得到混合物；
[0058]
步骤s20、将所述混合物与乙二胺和吡啶反应，然后分离纯化。
[0059]
在本发明中，步骤s10中，所述叶酸溶液的溶剂为二甲基亚砜(dmso)。此外，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(dcc)。n-羟基琥珀酰亚胺即nhs。
[0060]
其中，步骤s10中主要发生以下化学反应：
[0061]
[0062]
步骤s20中，主要发生以下化学反应：
[0063][0064]
在本发明中，步骤(2)中合成中间物a(c
18-peg-folate)的化学反应如下：
[0065][0066]
具体地，所述中间物a具有以下结构式(ⅰ)所示的结构：
[0067][0068]
由式(ⅰ)可以看出，第一产物(c
18-peg-cdi)通过酰胺键与叶酸键合。
[0069]
在具体的实施方式中，步骤(3)中，所述第一产物进行氨基化修饰的过程包括：将第一产物、肼、三乙胺(et3n)和二氯甲烷混合，然后分离纯化。其中，第一产物进行氨基化修饰的化学反应如下：
[0070][0071]
进一步地，步骤(3)中，氨基化修饰后的第一产物与盐酸阿霉素(dox-hcl)合成中间物b的化学反应如下(其中，menthol指的是无水薄荷醇)：
[0072][0073]
具体地，所述中间物b具有以下结构式(ⅱ)所示的结构：
[0074]
[0075]
由式(ⅱ)可以看出，氨基化修饰后的第一产物通过酰胺键与阿霉素键合。
[0076]
在具体的实施方式中，步骤(4)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种，优选为二甲基亚砜。
[0077]
在优选的实施方式中，步骤(4)中，所述甲基莲心碱、中间物a和中间物b的重量比为1～3：1～3：10。
[0078]
在优选的实施方式中，步骤(4)中，所述搅拌的时间为1～4h。
[0079]
在本发明中，步骤(5)中，所述透析所用的透析袋的截留分子量为3500da。
[0080]
本发明还提出了一种由如上所述的方法制得的甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束。
[0081]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
[0082]
实施例1
[0083]
(1)第一产物的制备：
[0084]
将1mmol数均分子量为4670的十八烷醇聚氧乙烯醚(c
18-peg-oh)和10mmol的1,1-羰基二咪唑(cdi)溶解在50ml的dcm中，然后在室温下反应24h，蒸发大部分溶剂，将残余物倒入过量的无水乙醚，离心，收集白沉淀，然后用乙醚洗涤并真空干燥，得到第一产物(c
18-peg-cdi)；
[0085]
(2)中间物a的制备：
[0086]
将1mmol叶酸溶解在20ml的dmso中，然后加入1.2mmol的dcc和2.0mmol的nhs，将得到的混合溶液在50℃搅拌6h，得到folate-nhs；将folate-nhs与乙二胺和吡啶在室温下反应过夜，然后将得到的混合体系倒入过量的乙腈中，收集沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到黄粉末folate-nh2；
[0087]
取0.1mmol步骤(1)制得的c
18-peg-cdi、0.5mmol的folate-nh2和2.1mmol的三乙胺溶解在10ml的dmso中，然后在室温下搅拌反应48h，再用去离子水透析72h，透析袋的截留分子量为3500da，得到中间物a(c
18-peg-folate)，其核磁共振氢谱如图2所示；
[0088]
(3)中间物b的制备：
[0089]
取0.1mmol步骤(1)制得的c
18-peg-cdi、0.5mmol肼和1mmol三乙胺溶解在10ml的dcm中，通过旋转蒸发浓缩混合物并将残余物倒入过量的无水乙醚中以形成沉淀，通过离心收集白沉淀，然后用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到氨基化修饰的第一产物(c
18-peg-nh2nh2)；将0.15mmol盐酸阿霉素和0.1mmol的c
18-peg-nh2nh2溶解在15ml无水薄荷醇中，并加入一滴tfa，然后在黑暗中回流48h，冷却至室温，真空蒸发溶剂并将残余物溶解在10ml无水dmso中，接着将得到的溶液用dmso透析48h，透析袋的截留分子量为3500da，然后用去离子水透析移出去3有机溶剂和其他杂质，冷冻干燥，得到深红固体c
18-peg-nh-n＝dox，即中间物b，其核磁共振氢谱如图3所示；
[0090]
(4)胶束原液的制备：
[0091]
在搅拌状态下，将1mg甲基莲心碱(nef)、2mg中间物a和10mg中间物b加入200ml的dmso中，得到第一溶液，然后将2ml去离子水滴加到第一溶液中，继续搅拌2h，得到胶束原液；
[0092]
(5)纳米混合胶束的制备：
[0093]
将所述胶束原液用去离子水透析，透析袋的截留分子量为3500da，得到甲基莲心
碱/阿霉素纳米混合胶束。
[0094]
实施例2
[0095]
按照实施例1所述的方法进行实施，与之不同的是，将甲基莲心碱(nef)、的添加量为2mg。
[0096]
实施例3
[0097]
按照实施例1所述的方法进行实施，与之不同的是，将甲基莲心碱(nef)、的添加量为3mg，得到甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束(cp-folate/cpn＝dox/nef)。
[0098]
对比例1
[0099]
按照实施例1所述的方法进行实施，与之不同的是，不添加甲基莲心碱。
[0100]
对比例2
[0101]
按照实施例3所述的方法进行实施，与之不同的是，省略步骤(2)，即不键合叶酸，得到甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束(cpn＝dox/nef)。
[0102]
实施例1-3的原料添加量及结果(nef载药量和药物含量)如下表1所示。
[0103]
表1
[0104][0105][0106]
由表1可以看出，实施例3制得的纳米混合胶束中的药物总浓度最高，为23.9％，说明当nef、中间物a和中间物b的重量比为3:2:10时，得到最佳纳米混合胶束。
[0107]
此外，本发明还检测了实施例3制得的纳米混合胶束的粒径、电位、包封率等参数，其结果均比较理想。
[0108]
测试例1
[0109]
将实施例3和对比例1制得的纳米混合胶束动态光散射(dls)和透射电子显微镜(tem)来估计混合胶束的粒径和形态，其中，dls结果如图4所示，透射电镜结果如图5所示，图5a对应对比例1的结果，图5b对应实施例3的结果。
[0110]
由图4和图5可以看出，当nef加载到混合胶束中时，尺寸增加，这可能是因为疏水核的尺寸增大导致整个粒径增大。
[0111]
测试例2
[0112]
检测实施例3制得的混合胶束的药物释放行为，其结果如图6所示，图6a为dox释放度，图6b为nef释放度。
[0113]
由图6可以看出，在ph 7.4的pbs缓冲液中，96小时后从混合胶束中释放的dox为
80％左右(图6a)，释放的nef为70％左右(图6b)，。当ph设置为5.4(类似于内体酸性条件)时，96小时后，释放的nef和dox均为40％左右。
[0114]
测试例3
[0115]
采用mtt法评价阿霉素(dox)、阿霉素+甲基莲心碱(dox+nef)、对比例2制得的cpn＝dox/nef和实施例3制得的cp-folate/cpn＝dox/nef对胃癌sgc-7901细胞的杀伤能力。通过hoechst染法、流式细胞术分析细胞周期、流式细胞术测定细胞凋亡率来评价混合胶束对肿瘤细胞及其耐药细胞的凋亡能力，结果如图7-10所示。
[0116]
图7为不同药物对胃癌sgc-7901细胞的生长抑制率，由图7可以看出，本发明实施例制得的纳米混合胶束对肿瘤细胞的抑制能力最好。
[0117]
图8为不同药物对胃癌sgc-7901细胞凋亡率的影响(dox＝20ng/ml)，由图8可以看出，本发明实施例制得的纳米混合胶束能促进肿瘤细胞凋亡。
[0118]
图9为不同药物对胃癌sgc-7901细胞移植瘤的生长抑制作用，图10为不同药物对荷瘤鼠的体重影响，由图9-10可以看出，本发明实施例制得的纳米混合胶束对移植瘤的生长抑制作用最好，且对小鼠体重的影响最小，说明其对小鼠的毒副作用最小。
[0119]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将两亲性聚合物与1,1-羰基二咪唑反应，得到第一产物；(2)将所述第一产物与经氨基化修饰后的叶酸反应，得到中间物a；(3)将所述第一产物进行氨基化修饰后，与盐酸阿霉素反应，得到中间物b；(4)将所述甲基莲心碱、中间物a、中间物b与有机溶剂混合，得到混合液，将水与所述混合液混合并搅拌，得到胶束原液；(5)将所述胶束原液用水进行透析。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述两亲性聚合物为脂肪醇聚氧乙烯醚。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脂肪醇聚氧乙烯醚为十八烷醇聚氧乙烯醚；优选地，所述十八烷醇聚氧乙烯醚的数均分子量为4000～5000。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氨基化修饰的叶酸按照以下工序制备：叶酸溶液与n-羟基琥珀酰亚胺在缩合剂的存在下反应，得到混合物；将所述混合物与乙二胺和吡啶反应，然后分离纯化。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述叶酸溶液的溶剂为二甲基亚砜；优选地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第一产物进行氨基化修饰的过程包括：将第一产物、肼、三乙胺和二氯甲烷混合，然后分离纯化。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜中的至少一种，优选为二甲基亚砜。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述甲基莲心碱、中间物a和中间物b的重量比为1～3：1～3：10；优选地，步骤(4)中，所述搅拌的时间为1～4h。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述透析所用的透析袋的截留分子量为3500da。10.权利要求1-9任意一项所述的方法制得的甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束。

技术总结

本发明涉及纳米制药技术领域，公开了一种甲基莲心碱/阿霉素纳米混合胶束及其制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将两亲性聚合物与1,1-羰基二咪唑反应，得到第一产物；(2)将第一产物与经氨基化修饰后的叶酸反应，得到中间物A；(3)将第一产物进行氨基化修饰后，与盐酸阿霉素反应，得到中间物B；(4)将甲基莲心碱、中间物A、中间物B与有机溶剂混合，得到混合液，将水与混合液混合并搅拌，得到胶束原液；(5)将胶束原液用水进行透析。通过将甲基莲心碱和阿霉素联用，同时结合纳米给药系统(胶束)，从而增强了阿霉素对肿瘤细胞的生长抑制作用，提高了肿瘤细胞对阿霉素的敏感性，降低了阿霉素的毒性，且能逆转肿瘤MDR作用。且能逆转肿瘤MDR作用。且能逆转肿瘤MDR作用。