一种恩格列净片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种恩格列净片及其制备方法。

背景技术：

2.恩格列净(empagliflozin)属于sglt2抑制剂类药物，化学名：(1s)-1,5-脱水-1-(4-氯
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3-{4-[(3s)-四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-d-葡萄糖醇，直接针对葡萄糖发挥靶向作用，其作用机制不依赖于b细胞功能和胰岛素抵抗。于2014年5月23日获得欧盟批准，用于饮食结合运动未能取得充分血糖控制的2型糖尿病成人患者的，以改善血糖控制。商品名： jardiance(欧糖静)。恩格列净(empagliflozin)为每日一次的片剂，获批剂量为10mg和25mg。 sglt-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制sglt-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄而达到降低血糖的目的，已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与安慰剂相比，钠葡萄糖共同转运蛋白2(sglt-2)抑制剂依帕列净(empagliflozin)除了能有效降低血糖外，还有助于减轻体重和降低血压。
[0003]
恩格列净于2014年5月22日获得欧洲ema批准上市，2014年8月获美国fda批准， 2014年12月获日本pmda批准上市，2017年获批在中国上市，恩格列净已获得60多个国家指南共同推荐。
[0004]
恩格列净原料为白至微黄的粉末；极微溶于水(ph1.0、ph4.0、ph7.4水介质中都是极微溶解)，微溶于乙腈、50％甲醇、乙醇，溶于50％乙腈，略溶于甲醇，几乎不溶于甲苯。显示恩格列净为难溶物，溶出速率慢，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，溶出度低造成生物利用度低，影响药物疗效恩格列净溶解度较低，通常采取将其微粉化的方法来提高其溶解度。但是，原料微粉化需要专门的气流粉碎设备，损耗大，且收率低，造成浪费和成本增加。
[0005]
基于此，现提出一种恩格列净片及其制备方法，能增强固体分散体的分散效果，减少分散体peg2000或peg4000或peg6000用量。

技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种恩格列净片及其制备方法，采用 peg2000或peg4000或peg6000为固体分散体的分散载体，二甲硅油起增强作用，能明显减少peg2000或peg4000或peg6000以及辅料用量，二甲硅油明显起到改善分散效果的作用，并提高了分散效果；能有效增加药物溶出的速度和程度。
[0007]
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0008]
一种恩格列净片，是由以下重量份原辅料制成：活性成分：恩格列净5份；辅料：固体分散体7～10份，消泡剂2.5～7.5份，填充剂30～60份，粘合剂1.5～5份，崩解剂2～5份，润滑剂1～2份；
[0009]
其中，所述消泡剂为二甲硅油。
[0010]
恩格列净高度分散于固体分散体液体中，冷却后恩格列净被固体分散体充分包裹形成亲水性固体分散体，从而使恩格列净在体内能充分快速溶出，有效提高生物利用度。
[0011]
进一步地，所述的固体分散体为peg2000、peg4000、peg6000中的至少一种。peg2000、 peg4000、peg6000作为固体分散剂，可以为固体分散物的载体，能提高药物的溶解度，促进药物吸收。
[0012]
且二甲硅油起到了改善分散效果的作用，并能消除搅拌分散过程中的泡沫，提高了分散效果。
[0013]
进一步地，所述的粘合剂为羟丙纤维素(ef)。
[0014]
优选的，所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种。
[0015]
进一步地优选的，所述的填充剂为乳糖、糊精、微晶纤维素中的至少一种。
[0016]
进一步地，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(ppvp)中的至少一种。
[0017]
一种用以制备恩格列净片的方法，包括以下步骤：
[0018]
a：将恩格列净、固体分散体、二甲硅油在60度熔融状态下充分搅拌混合均匀，冷却过 80目筛，得到过筛后的混合物；
[0019]
b：将过筛后的混合物与填充剂、崩解剂、粘合剂湿法混合制粒、干燥，干燥至水分含量《4.8％后加入润滑剂混合均匀压片得到恩格列净片。
[0020]
本发明的有益效果是：本发明中，采用peg2000或peg4000或peg6000为固体分散体的分散载体，二甲硅油起增强作用，明显减少peg2000或peg4000或peg6000以及辅料用量，二甲硅油用量少，但明显起到改善分散效果的作用，并能消除搅拌分散过程中的泡沫，提高了分散效果；同时，本发明通过制备工艺的改进，能有效增加药物溶出的速度和程度，有利于减小药物在体内的变异性，从而达到提高人体生物利用度和用药安全性的目的。
具体实施方式
[0021]
下面进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
[0022]
实施例1
[0023]
一种恩格列净片是由以下重量份成分制备而成：
[0024]
[0025]
一种恩格列净片的制备方法：
[0026]
步骤一、恩格列净、二甲硅油、peg2000在60度熔融状态下充分搅拌混合均匀，冷却过 80目筛，得到过筛后的混合物；
[0027]
步骤二、过筛后的混合物再与处方量乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、粘合剂(3％羟丙纤维素 (ef)水溶液)通过24筛湿法混合制粒，60℃以下干燥，干燥至水分含量《4.8％后用24目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀压制而成，片硬度60n～120n。
[0028]
实施例2
[0029]
一种恩格列净片是由以下重量份成分制备而成：
[0030][0031]
制备方法：
[0032]
先将恩格列净、二甲硅油、peg4000在60度熔融状态下充分搅拌混合均匀，冷却过80 目筛；
[0033]
再与处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、粘合剂(3％羟丙纤维素(ef)水溶液) 通过24筛湿法混合制粒，60℃以下干燥，干燥至水分含量《4.8％后用24目筛整粒，加入润滑剂微粉硅胶混合均匀压制而成，片硬度60n～120n。
[0034]
实施例3
[0035]
一种恩格列净片是由以下重量份成分制备而成：
[0036][0037]
制备方法：
[0038]
先将恩格列净、二甲硅油、peg6000在60度熔融状态下充分搅拌混合均匀，冷却过
80 目筛；
[0039]
再与处方量乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮(ppvp)、粘合剂(3％羟丙纤维素(ef)水溶液) 通过24筛湿法混合制粒，60℃以下干燥，干燥至水分含量《4.8％后用24目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀压制而成，片硬度60n～120n。
[0040]
对比例
[0041]
一种恩格列净片是由以下重量份成分制备而成：
[0042][0043]
制备方法：恩格列净、peg2000在60度熔融状态下充分搅拌混合均匀，冷却过80目筛；再与处方量乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、粘合剂(3％羟丙纤维素(ef)水溶液)通过24筛湿法混合制粒，60℃以下干燥，干燥至水分含量《4.8％后用24目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀压制而成，片硬度60n～120n。
[0044]
实验例
[0045]
发明效果：
[0046]
本发明效果以恩格列净片原研(欧糖净)为参比(批号：005261a，规格10mg，购买到货日期：2021年2月1日，购买数量100片(10片*10盒)，有效期至2022年11月。)，测试不同 ph溶出介质中原研与实施例、对比例的溶出度，测试结果如表1、表2、表3、表4所示，进行常规四条溶出曲线对比试验，结果本发明自制样品与原研溶出高度相似。
[0047]
表1：溶出介质ph1.2中原研与发明实施例溶出度结果
[0048][0049]
表2：溶出介质ph4.5中原研与发明实施例溶出度结果
[0050][0051]
表3：溶出介质ph6.8中原研与发明实施例溶出度结果
[0052][0053]
表4：水中原研与发明实施例溶出度结果
[0054][0055]
结论：从表1至表4中可看出，实施例1的peg2000及辅料乳糖糊精用量明显低于对比例，实施例2的peg4000及辅料乳糖、微晶纤维素用量明显低于对比例，实施例3的peg6000 及辅料乳糖、微晶纤维素用量也明显低于对比例，且实施例1、实施例2、实施例3的片重分别只有对比例的60％，但与对比例有一样的效果。因此，二甲硅油能明显起到改善分散效果的作用，提高分散效果，有效增加药物溶出的速度和程度。
[0056]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

技术特征：

1.一种恩格列净片，其特征在于：是由以下重量份原辅料制成：活性成分：恩格列净5份；辅料：固体分散体7～10份，消泡剂2.5～7.5份，填充剂30～60份，粘合剂1.5～5份，崩解剂2～5份，润滑剂1～2份；其中，所述消泡剂为二甲硅油。2.根据权利要求1所述的一种恩格列净片，其特征在于：所述的固体分散体为peg2000、peg4000、peg6000中的至少一种。3.根据权利要求2所述的一种恩格列净片，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙纤维素(ef)。4.根据权利要求3所述的一种恩格列净片，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种。5.根据权利要求4所述的一种恩格列净片，其特征在于：所述的填充剂为乳糖、糊精、微晶纤维素中的至少一种。6.根据权利要求5所述的一种恩格列净片，其特征在于：所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(ppvp)中的至少一种。7.一种用以制备权利要求1～6任一项所述恩格列净片的方法，其特征在于，包括以下步骤：a：将恩格列净、固体分散体、二甲硅油在60度熔融状态下充分搅拌混合均匀，冷却过80目筛，得到过筛后的混合物；b：将过筛后的混合物与填充剂、崩解剂、粘合剂湿法混合制粒、干燥，干燥至水分含量<4.8％后加入润滑剂混合均匀压片得到恩格列净片。

技术总结

本发明涉及一种恩格列净片及其制备方法，一种恩格列净片，是由以下重量份原辅料制成：活性成分：恩格列净5份；辅料：固体分散体7～10份，消泡剂2.5～7.5份，填充剂30～60份，粘合剂1.5～5份，崩解剂2～5份，润滑剂1～2份；其中，所述消泡剂为二甲硅油。本发明的有益效果是：能增强固体分散体的分散效果，减少分散体PEG2000或PEG4000或PEG6000用量。本发明的有益效果是：增强固体分散体的分散效果，减少分散体PEG2000或PEG4000或PEG6000用量，能增加药物溶出的速度和程度，有利于减小药物在体内的变异性，从而达到提高人体生物利用度和用药安全性的目的。安全性的目的。