表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制作方法

类化合物进行表面处理来提高类视黄醇的负载效率，改善缓释性释放效率，从而用作 稳定性和安全性得到改善的功能性化妆品的有效成分。
附图说明
15.图1示出本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备工艺。
16.图2显示利用弗朗兹扩散池(franze diffusion cell)的本发明的表面改性的类视黄 醇负载多孔二氧化硅在o/w(水包油型，oil in water type)剂型中的类视黄醇释放行为 实验结果，是剂型体外皮肤吸收实验结果。
17.图3和图4显示利用弗朗兹扩散池(franze diffusion cell)的本发明的表面改性的类 视黄醇负载多孔二氧化硅在o/w剂型中的类视黄醇释放行为实验结果，是按剂型应 用时间的皮肤吸收量结果。
18.图5是本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的体内消费者品评测试 结果。
19.图6是示出将硅烷类化合物投入到负载有聚乙氧基化类视黄醇的多孔二氧化硅 (实施例3)中，利用亨舍尔混合机均匀分散，然后在热处理温度条件下反应4小时后 获得的粉末的图。
具体实施方式
20.以下，具体说明本发明的构成。
21.本发明涉及一种类视黄醇负载多孔二氧化硅，其负载有聚乙氧基化类视黄醇并且 由硅烷类化合物进行了表面改性。
22.本发明的特征在于，对于维生素a衍生物即类视黄醇，1)为了改善类视黄醇的稳 定性，使用具有不易因化妆品剂型内的其他成分而发生分解/变性，并且可以通过减 少类视黄醇类的光/氧的暴露来提高稳定性，并且与其他药物递送载体相比可以负载 高含量的类视黄醇的优点的多孔二氧化硅作为载体，并且2)为了改善类视黄醇安全 性，通过用硅烷类化合物对多孔二氧化硅表面进行表面处理来以缓释型溶出类视黄 醇。
23.根据本发明的一个具体例，对于类视黄醇的释放行为，利用弗朗兹扩散池(franzediffusion cell)比较了o/w剂型中本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅和 未负载于多孔二氧化硅的类视黄醇，并且为了比较类视黄醇的安全性，通过表面改性 的类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末的het-cam测试和消费者品评确认了刺激指数。 其结果，在25℃和40℃下表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末应用剂型即使 在16周中也稳定，并且类视黄醇溶出量依赖于硅烷类化合物的浓度而减少，使类视 黄醇缓慢溶出，从而确认了作为缓释型制剂的应用可能性。
24.上述聚乙氧基化类视黄醇可以使用聚乙氧基化视黄酰胺(polyethoxylatedretinamide)。
25.上述多孔二氧化硅可以具有1至50μm的直径尺寸。
26.上述硅烷类化合物可以单独使用三乙氧基辛基硅烷(triethoxycaprylylsilane)、氨 丙基三乙氧基硅烷(aminopropyl triethoxysilane)、缩水甘油醚氧基丙基三甲氧基硅烷 (glycidoxypropyl trimethoxysilane)、异丁基三乙氧
基硅烷(isobutyltriethoxysilane)、全 氟辛基乙基三乙氧基硅烷(perfluorooctylethyl triethoxysilane)、全氟辛基三乙氧基硅烷 (perfluorooctyl triethoxysilane)、硬脂基三乙氧基硅烷(stearyl triethoxysilane)、甲基三 乙氧基硅烷(methyltriethoxysilane)、peg-8甲基醚三乙氧基硅烷(peg-8methyl ethertriethoxysilane)、乙烯基乙氧基硅烷(vinyltriethoxysilane)等，或者可以使用两种以上。
27.本发明还涉及一种表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，包括：
28.混合聚乙氧基化类视黄醇溶液和多孔二氧化硅以将聚乙氧基化类视黄醇负载于 多孔二氧化硅内的步骤；以及
29.使负载有聚乙氧基化类视黄醇的多孔二氧化硅和硅烷类化合物反应以对多孔二 氧化硅的表面进行改性的步骤。
30.本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的特征在于，通过聚乙二醇化 (pegylation)将具有亲水部的类视黄醇负载于多孔二氧化硅，然后通过热处理用疏水 性的硅烷类化合物进行表面涂覆而制备。
31.如下分步骤具体说明本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方 法。
32.第1步骤是将聚乙氧基化类视黄醇负载于多孔二氧化硅的步骤。
33.为此，首先，在光阻断条件下将聚乙氧基化类视黄醇均匀地溶解在溶剂中以制备 类视黄醇溶液。
34.相对于100重量％的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅，上述聚乙氧基化类 视黄醇的混合量可以为0.5至20重量％、更具体地5至15重量％。当超出上述范围 时，未负载于多孔二氧化硅内而残留的类视黄醇含量增加，因此经济性可能降低。
35.上述溶剂可以使用甲醇或乙醇。上述溶剂的含量可以根据类视黄醇的含量在本领 域技术人员水平上适当调节，因此没有特别限制。
36.当制备上述类视黄醇溶液时，可以根据需要进一步添加烃类油、酯油、天然油、 硅油、抗氧化剂、光稳定剂、抗炎剂、防变剂、紫外线阻断剂、染料、颜料等。
37.接下来，将聚乙氧基化类视黄醇溶液缓慢投入到多孔二氧化硅中，利用混合机、 例如亨舍尔混合机等在常温下均匀混合10分钟以上。
38.上述多孔二氧化硅可以具有1至50μm的直径尺寸。上述多孔二氧化硅的吸油量 可以使用0.3至3cc/g水平的原料。相对于100重量％的表面改性的类视黄醇负载多 孔二氧化硅，上述多孔二氧化硅的混合量可以为50至99重量％、优选地60至99重 量％、更优选地65至94重量％。当超出上述范围时，多孔二氧化硅粉末可制备成凝 聚的形式，而不会形成均匀的粉末形式。当其分散在其他化妆品剂型中时，可对稳定 性产生影响。
39.第2步骤是使用硅烷类化合物作为表面处理(改性)剂对负载有聚乙氧基化类视黄 醇的多孔二氧化硅的表面进行改性的步骤。
40.将硅烷类化合物投入到在第1步骤中制备的负载有聚乙氧基化类视黄醇的多孔 二氧化硅中，利用亨舍尔混合机均匀混合约10分钟。接下来，为了表面处理，进行 在40至120℃下反应30分钟至5小时、更具体地在80至100℃下反应1小时至4 小时的热处理，然后冷却，制备表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅。当热处理超 出上述范围时，在低温下
表面处理可能无法正常进行，并且高温时可对类视黄醇变 以及其他物质的稳定性产生影响。
41.相对于100重量％的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅，上述硅烷类化合物 的混合量可以为0.5至20重量％、更具体地1至15重量％。当超出上述范围时，类 视黄醇溶出量减少，类视黄醇的效果降低，或者当非常过量时，可能无法捕集在多孔 二氧化硅内部而存在于二氧化硅表面。
42.本发明还涉及一种化妆料组合物，其包含上述的表面改性的类视黄醇负载多孔二 氧化硅。
43.类视黄醇使皮肤内成纤维细胞的增殖和胶原蛋白合成增加，因此本发明的化妆料 组合物可用于皱纹功能性化妆品。
44.另外，本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅可以以粉末形式用于o/w 剂型。相对于100重量％的化妆料组合物，本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二 氧化硅的含量可以为0.01至5重量％、更具体地0.05至4重量％。当超出上述范围 时，类视黄醇的效果不显著，或者因过量使用而可对稳定性和安全性产生影响。
45.本发明的化妆料组合物可以制备成一般的乳化剂型或可溶化剂型的化妆品形式。 例如，可以具有诸如柔肤水或营养化妆水等化妆水，诸如面部露(facial lotion)、身体 露(body lotion)等乳液，诸如营养霜、保湿霜、眼霜等霜，精华液，化妆软膏，喷雾， 凝胶，面膜，防晒霜，妆前底乳，液体型、固体型或喷雾型等的粉底，粉，诸如清洁 霜(cleansing cream)、清洁露(cleansing lotion)、清洁油(cleansing oil)等卸妆剂，诸如清 洁泡沫、皂、沐浴露等洗涤剂等的剂型。
46.另外，本发明的化妆料组合物可以含有化妆品学领域中通常使用的辅助剂，例如 脂肪物质、有机溶剂、增溶剂、浓缩剂和胶凝剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定 剂、发泡剂(foaming agent)、芳香剂、表面活性剂、水、离子型或非离子型乳化剂、 填充剂、金属离子封锁剂和螯合剂、保存剂、维生素、阻断剂、润湿剂、必需油、染 料、颜料、亲水性或亲油性活性剂、脂质小囊或化妆品中通常使用的任意其他成分作 为在制备一般化妆料组合物时所使用的辅助成分。
47.根据本发明的一个具体例，本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅可以 以粉末形式用于o/w剂型，并且o/w剂型可以通过根据下表2的组成在75℃下使 油相和水相成分完全溶解，然后利用均质混合机进行一次乳化，并且在45℃下投入 本发明的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末，进行二次乳化来制备。
48.实施方式
49.以下，通过根据本发明的实施例更详细地说明本发明，但本发明的范围不限于以 下给出的实施例。
50.《实施例1》至《实施例4》表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末制备及应用 剂型
51.用于制备表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的类视黄醇使用聚乙氧基化视 黄酰胺。如表1的组成所示，在光阻断条件下将类视黄醇和乙醇均匀溶解，然后利用 亨舍尔混合机在多孔二氧化硅中缓慢投入制成的类视黄醇溶液，并均匀混合10分钟。 多孔二氧化硅的尺寸使用1～50μm的直径，多孔二氧化硅的吸油量使用0.3～3cc/g水 平的原料。将三
乙氧基辛基硅烷(triethoxycaprylylsilane)投入到一次制成的粉末中并利 用亨舍尔混合机均匀混合10分钟。为了表面处理，在约100℃下反应4小时以实施 表面处理反应，然后冷却，最终获得表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末。
52.将制成的类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末应用于实际o/w剂型，组成如表2所 示。制备方法通过在75℃下使油相和水相完全溶解，然后利用均质混合机进行一次 乳化来制备，并且类视黄醇和类视黄醇多孔二氧化硅粉末在45℃下投入后，进行二 次乳化。
53.[表1]
[0054]
类视黄醇多孔二氧化硅粉末组成和表面处理剂组成(重量％)
[0055][0056]
本发明中使用的类视黄醇利用(株)lschem制造的medimin a(平均分子量831)， 多孔二氧化硅使用sunjin beauty science制造的sunsil-130，表面处理剂使用 shinetsu公司的aes原料，视黄醇使用basf公司的retinol 50c。
[0057]
[表2]
[0058]
类视黄醇多孔二氧化硅粉末应用o/w剂型组成(重量％)
[0059]
组成比较例4比较例5实施例4鲸蜡硬脂醇2.252.252.25甘油硬脂酸酯0.50.50.5硬脂酸0.50.50.5澳洲坚果籽油101010peg-40硬脂酸酯111脱水山梨醇硬脂酸酯111聚二甲基硅氧烷555纯净水余量余量余量甘油2525251,2-己二醇222黄原胶0.10.10.1聚丙烯酸酯交联聚合物-60.10.10.1甘草酸二钾0.20.20.2比较例2(无表面处理)-5-实施例3(有表面处理)
‑‑
5类视黄醇0.5
‑‑
[0060]
《实验例1》视黄醇/类视黄醇变比较实验
同的试验中使用的各池(cell)具有2.54cm2的相同的表面积。将准备好的皮肤固定于皮 肤渗透装置以使角质层(stratum corneum)向上定位。受体室的水溶液量为2.4ml，并 以300rpm进行搅拌以使不影响试验物质的扩散。本试验中的类视黄醇的浓度设定为 196.85μg/cm2并使用。为了维持皮肤内最大吸收率而应用的剂型的量为39.370μl/cm2以维持一定的皮肤吸收状态，并均匀涂抹于皮肤上。试验物质涂抹后，在6小时/24 小时实验结束的时间点采集皮肤，确定皮肤吸收率。
[0076]
如表5和6以及图3和4所示，当比较6小时皮肤吸收量时，实施例4与比较例 4相比，用缓释型药物递送体溶出的类视黄醇的含量较少，但24小时皮肤吸收量比 较结果，确认了与未负载于多孔二氧化硅的类视黄醇吸收相同量。因此，可以确认实 施例4作为缓释型制剂缓慢溶出类视黄醇，但以与未负载于多孔二氧化硅的类视黄醇 类似的水平被吸收，并可以显示出相同的功效/效果。
[0077]
[表5]
[0078]
利用弗朗兹扩散池的在o/w剂型中的类视黄醇释放行为实验(剂型体外皮肤吸收 实验结果)
[0079] 比较例4实施例4皮肤残留量(μg/cm2)58.88656.739皮肤渗透量(μg/cm2)2.3492.314皮肤吸收量(μg/cm2)61.23559.053皮肤吸收率(％)31.10729.999
[0080]
[表6]
[0081]
利用弗朗兹扩散池的在o/w剂型中的类视黄醇释放行为实验(按剂型应用时间的 皮肤吸收量)
[0082][0083]
《实验例4》类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末的安全性改善效果(体外het-cam 测试)
[0084]
通过受精卵(fertile egg)眼黏膜刺激可能性评价，研究了安全性改善效果。使用的 受精卵的物种和品系是白来亨鸡(white leghorn,white egg)。为了检查受精卵的敏感 度，利用作为标准物质的特克斯邦(texapon)进行预备实验，确定出血及溶血程度，并 与实验进行比较。判断刺激的标准分为弱刺激性(slightly irritating)、中度刺激性(moderately irritating)、刺激性(irritating)、强刺激性(severely irritating)并进行评价。为 了确认表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅粉末的安全性，对比较例1、实施例3 样品进行了het-cam测试。
[0085]
如表7所示，确认了多孔二氧化硅负载及表面改性的实施例3样品的刺激指数低 于比较例1的刺激指数。
[0086]
[表7]
[0087]
het-cam测试刺激指数比较
[0088]
实验刺激指数比较例18(中度刺激性，moderately irritating)实施例34(弱刺激性，slightly irritating)
[0089]
(体内消费者品评测试)
[0090]
为了研究表面改性的类视黄醇多孔二氧化硅粉末的安全性改善效果，利用比较例 5和实施例4样品进行了消费者刺激品评测试。对于品评，以25名女性消费者为对 象，晚上使用一次，使用一周后，进行最终刺激品评。刺激品评的尺度为5分尺度， 分数越高，意味着刺激的强度越强。
[0091]
如图5所示，比较例5和实施例4两者均在2分以下，显示出刺激较弱。
[0092]
[产业利用可能性]
[0093]
本发明可以应用于稳定性和安全性得到改善的功能性化妆品领域。

技术特征：

1.一种类视黄醇负载多孔二氧化硅，其负载有聚乙氧基化类视黄醇并且由硅烷类化合物进行了表面改性。2.根据权利要求1所述的类视黄醇负载多孔二氧化硅，其中，聚乙氧基化类视黄醇包含聚乙氧基化视黄酰胺(polyethoxylated retinamide)。3.根据权利要求1所述的类视黄醇负载多孔二氧化硅，其中，多孔二氧化硅具有1至50μm的直径尺寸。4.根据权利要求1所述的类视黄醇负载多孔二氧化硅，其中，硅烷类化合物是选自由三乙氧基辛基硅烷(triethoxycaprylylsilane)、氨丙基三乙氧基硅烷(aminopropyl triethoxysilane)、缩水甘油醚氧基丙基三甲氧基硅烷(glycidoxypropyl trimethoxysilane)、异丁基三乙氧基硅烷(isobutyltriethoxysilane)、全氟辛基乙基三乙氧基硅烷(perfluorooctylethyl triethoxysilane)、全氟辛基三乙氧基硅烷(perfluorooctyl triethoxysilane)、硬脂基三乙氧基硅烷(stearyl triethoxysilane)、甲基三乙氧基硅烷(methyltriethoxysilane)、peg-8甲基醚三乙氧基硅烷(peg-8 methyl ether triethoxysilane)和乙烯基乙氧基硅烷(vinyltriethoxysilane)组成的组中的一种以上。5.根据权利要求1所述的类视黄醇负载多孔二氧化硅，其中，类视黄醇负载多孔二氧化硅通过混合聚乙氧基化类视黄醇溶液和多孔二氧化硅以将聚乙氧基化类视黄醇负载于多孔二氧化硅内，并且使负载有聚乙氧基化类视黄醇的多孔二氧化硅和硅烷类化合物反应以对多孔二氧化硅的表面进行改性而制备。6.一种表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，包括：混合聚乙氧基化类视黄醇溶液和多孔二氧化硅以将聚乙氧基化类视黄醇负载于多孔二氧化硅内的步骤；以及使负载有聚乙氧基化类视黄醇的多孔二氧化硅和硅烷类化合物反应以对多孔二氧化硅的表面进行改性的步骤。7.根据权利要求6所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，聚乙氧基化类视黄醇包含聚乙氧基化视黄酰胺(polyethoxylated retinamide)。8.根据权利要求6所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，聚乙氧基化类视黄醇溶液通过在光阻断条件下将聚乙氧基化类视黄醇溶解在溶剂中而制备。9.根据权利要求8所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，溶剂是甲醇或乙醇。10.根据权利要求6所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，聚乙氧基化类视黄醇溶液还包含选自由烃类油、酯油、天然油、硅油、抗氧化剂、光稳定剂、抗炎剂、防变剂、紫外线阻断剂、染料和颜料组成的组中的一种以上。11.根据权利要求6所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，多孔二氧化硅具有1至50μm的直径尺寸。12.根据权利要求6所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，负载有聚乙氧基化类视黄醇的多孔二氧化硅和硅烷类化合物的反应在40至120℃下进行30分钟至5小时。13.根据权利要求6所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，
硅烷类化合物是选自由三乙氧基辛基硅烷(triethoxycaprylylsilane)、氨丙基三乙氧基硅烷(aminopropyl triethoxysilane)、缩水甘油醚氧基丙基三甲氧基硅烷(glycidoxypropyl trimethoxysilane)、异丁基三乙氧基硅烷(isobutyltriethoxysilane)、全氟辛基乙基三乙氧基硅烷(perfluorooctylethyl triethoxysilane)、全氟辛基三乙氧基硅烷(perfluorooctyl triethoxysilane)、硬脂基三乙氧基硅烷(stearyl triethoxysilane)、甲基三乙氧基硅烷(methyltriethoxysilane)、peg-8甲基醚三乙氧基硅烷(peg-8 methyl ether triethoxysilane)和乙烯基乙氧基硅烷(vinyltriethoxysilane)组成的组中的一种以上。14.根据权利要求6所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅的制备方法，其中，相对于100重量％的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅，硅烷类化合物的混合量为0.5至20重量％。15.一种化妆料组合物，其包含权利要求1所述的表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅。

技术总结

本发明涉及表面改性的类视黄醇负载多孔二氧化硅，更具体地，本发明可以通过将聚乙氧基化形式的类视黄醇负载于多孔二氧化硅然后用硅烷类化合物进行表面处理来提高类视黄醇的负载效率，改善缓释性释放效率，从而用作稳定性和安全性得到改善的功能性化妆品的有效成分。成分。成分。

技术研发人员：

权纯轼 赵桓一 宋荣淑

受保护的技术使用者：

株式会社LG生活健康

技术研发日：

2022.06.22

技术公布日：

2022/12/29