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包含2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸根和钠离子的药物组合物的制作方法

包含2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸根和钠离子的药物组合物
技术领域
[0001]
本发明涉及包含2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸(也称为莱特莫韦(letermovir))和钠离子的新型稳定药物组合物，其适用于口服和静脉内应用以及注射。所述药物组合物基本上不含特定的络合增溶剂，例如peg、环糊精、赖氨酸、精氨酸，特别是hpbcd。所述制剂适用于病毒性疾病、特别是人巨细胞病毒(下文为hcmv)感染的方法。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。

背景技术：

[0002]
巨细胞病毒(cmv)是一种常见的机会性感染，其在实体器官和同种异体造血干细胞移植后引起显著的发病率和可预防的死亡率。
[0003]
hcmv是属于称为疱疹病毒类(herpesviridae)或疱疹病毒的病毒家族的一种病毒。它通常缩写为hcmv，或者称为人疱疹病毒-5(hhv-5)。在疱疹病毒中，hcmv属于β疱疹病毒(betaherpesvirinae)亚科，其还包括来自其他哺乳动物的巨细胞病毒。
[0004]
莱特莫韦被称为解决hcmv感染的高活物并在以下文献中广泛描述：lischka等人，新型抗巨细胞病毒化合物莱特莫韦的体外和体内活性(in vitro and in vivo activities of the novel anticytomegalovirus compound letermovir).antimicrob.agents chemother.2010,54:第1290-1297页；和kaul等人，用新型抗cmv化合物莱特莫韦成功耐多药巨细胞病毒病的首次报道(first report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-cmv compound letermovir).am.j.transplant.2011,11:1079-1084；以及marschall等人，新型抗巨细胞病毒化合物莱特莫韦对疱疹病毒和其他人类致病病毒活性的体外评价(in vitro evaluation of the activities of the novel anticytomegalovirus compound letermovir against herpesviruses and other human pathogenic viruses).antimicrob.agents chemother.2012,56:1135-1137。
[0005]
莱特莫韦的准确化学名称是2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸，并且莱特莫韦的化学结构如下所示：
[0006][0007]
莱特莫韦被开发为一种抗病毒剂，特别是用于、预防或防治由人巨细胞病毒(hcmv)引起的感染，并且在国际公开第wo2004/096778号中公开。此外，还制备了2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸的盐，如国际公开第wo 2013/127971号中所述。
[0008]
国际公开第wo 2013/127970号中描述了包含无定形莱特莫韦的液体药物制剂，其涉及一种可以特别用于静脉内施用的药物组合物，所述药物组合物含有莱特莫韦，具有长期稳定性并且可以储存，并且另外具有基本上生理ph。进一步发现，可以将此类组合物冻干以获得稳定的固体药物组合物，所述药物组合物可以以简单的方式重构用于注射目的，例如通过添加水，其结果是，进而可以获得稳定的药物组合物，例如用于静脉内施用。
[0009]
然而，仍然需要在基本上生理ph下具有长期稳定性的包含莱特莫韦的药物组合物，其适用于需要实体器官移植和同种异体造血干细胞移植的所有年龄的受试者。

技术实现要素：

[0010]
在第一方面，本发明涉及一种包含式(i)的莱特莫韦和钠离子的药物组合物
[0011][0012]
其中所述药物组合物
[0013]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选地0.65至《1.00:1.00、更优选地0.72至《1.00:1.00、更优选地0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0014]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8的范围内的ph；并且
[0015]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0016]
在钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选地0.65至《1.00:1.00、
更优选地0.72至《1.00:1.00、更优选地0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00的范围内的情况下，莱特莫韦表现出改善的溶解性并且以足以实现所需效果的浓度存在，而无需使用任何另外的增溶剂，特别是络合增溶剂如环糊精。此外，包含所述比率的钠离子的药物组合物具有基本上生理ph并表现出长期稳定性。
[0017]
进一步发现，所述药物组合物可以以冻干物形式获得，所述冻干物可以在肠胃外可接受的稀释剂如水、葡萄糖水溶液或林格氏乳酸溶液中完全重构。当重构时，如果莱特莫韦以1至100mg/ml、优选地20mg/ml至100mg/ml的浓度范围存在于所述重构溶液中，则所述冻干物表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph。在钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选地0.65至《1.00:1.00、更优选地0.72至《1.00:1.00、更优选地0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00的范围内的情况下，所述重构溶液的ph保持稳定，并且在7至8、优选7.4至7.8的生理范围内，这是所述给定范围内的钠离子的令人惊讶的自缓冲作用的明确证据。所获得的重构溶液表现出长期稳定性。
[0018]
在另一方面，本发明涉及一种生产所述药物组合物的方法，包括以下步骤：
[0019]
i)提供莱特莫韦和钠离子和任选的至少一种赋形剂的溶液，其中钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选地0.65至《1.00:1.00、更优选地0.72至《1.00:1.00、更优选地0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00、特别是0.84至0.88:1.00的范围内；所述赋形剂选自下组：碳水化合物，特别是蔗糖或甘露糖醇，氨基酸，特别是苯丙氨酸，聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188，和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0020]
ii)在需要时，将步骤i)中获得的溶液的ph调节到7至8的范围，优选用hcl进行；
[0021]
iii)任选地过滤所述溶液。
[0022]
特别地，根据本发明的方法还可以包括后续步骤：将上述步骤iii中获得的溶液冷冻干燥以提供冻干物，并且任选地在第一肠胃外可接受的稀释剂中将所述冻干物重构以提供以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml、优选20mg/ml至100mg/ml的重构溶液，并且任选地进一步用第二肠胃外可接受的稀释剂稀释所述重构溶液至注射或输注可接受的最终浓度，并且其中所述第一肠胃外可接受的稀释剂和所述第二肠胃外可接受的稀释剂可以相同或不同。
[0023]
本发明的另一方面涉及本文所述的药物组合物用于制备供和/或预防疾病的药物中的用途，所述疾病特别是病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类另一成员感染。
[0024]
本发明的另一方面涉及一种通过施用所述药物组合物在有需要的受试者中和/或预防病毒感染、优选地人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类另一成员感染的方法。特别地，根据本发明的药物组合物适用于新生儿、需要特定实体器官移植的受试者(例如具有肾损伤的受试者)和需要同种异体造血干细胞移植的受试者。
具体实施方式
[0025]
应注意，术语“包含”还涵盖“由
…
组成”的含义，例如，包括一组成员的成员组也涵盖仅由这些成员组成的成员组。
[0026]
如本文所用的术语“室温”与术语“标准室温”同义，并且是指在19℃至26℃的范围
内的温度。例如，“在室温下搅拌”是指“在19℃至26℃的范围内的温度下搅拌”。
[0027]
在本发明的范围内，术语“稳定性”被理解为不仅是指药物组合物的成分(特别是活性物质)的化学稳定性，而且是指组合物本身的物理化学稳定性。特别地，根据本发明的组合物针对成分的沉淀必须是稳定的。
[0028]
在本文中，术语“稳定性”是指当根据本发明的hplc方法测量根据本发明的液体药物组合物时，在2℃至8℃下，或在25℃下或在40℃下，所述药物组合物含有最小比例为》90％、优选地》95％并且更优选》98％的活性物质，持续至少1个月、优选至少3个月、甚至更优选至少6个月、甚至更优选12个月、甚至更优选18个月并且最优选至少36个月的储存期。
[0029]
根据本发明的环糊精被理解为任何改性或未改性的环糊精，特别是选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。改性β-环糊精的实例特别地包括羟烷基-β-环糊精，例如羟甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；烷基-羟烷基-β-环糊精，例如甲基-羟丙基-β-环糊精或乙基-羟丙基-环糊精；或磺烷基-环糊精。羟丙基-β-环糊精可以多种取代度获得，特别是2-羟丙基-β-环糊精可作为w7hp、w7hp、w7hp5和w7 hp7获得。
[0030]
如本文所用，术语“络合增溶剂”是指这样的化合物，其通过在所述化合物与本发明药物组合物的活性成分分子之间形成配位键(特别是在水溶液中)来提高活性成分的溶解性，即，通过与本发明药物组合物的活性成分实际上且可检测地形成络合物来提高活性成分的溶解性。络合增溶剂的非限制性实例包括非聚合物增溶剂如赖氨酸或精氨酸，以及聚合物增溶剂如peg或环糊精。
[0031]
如本文所用，术语“肠胃外可接受的稀释剂”、“肠胃外混合稀释剂”和“商业稀释剂”是指用于稀释活性成分的任何液体材料，其适合通过除局部或口服途径以外的途径施用于受试者。肠胃外途径的实例包括肌肉内、血管内(包括动脉内或静脉内)、眶内、球后、鼻内、鞘内、心室内、脊柱内、腹膜内、肺内、脑池内、囊内、胸骨内、球周或病灶内施用。肠胃外可接受的稀释剂的实例包括水、葡萄糖水溶液或林格氏乳酸溶液。在本技术中，术语“商业稀释剂”、“肠胃外混合稀释剂”和“肠胃外可接受的稀释剂”具有相同的含义并且可互换使用。
[0032]
如本文所用，术语“碳水化合物”是指为多羟基醛或酮的化合物，或在水解时产生此类化合物的物质。一些碳水化合物可能还含有氮、磷或硫。碳水化合物的实例包括单糖、二糖、寡糖和多糖，特别是蔗糖和甘露糖醇。
[0033]
如本文所用，术语“氨基酸”是指二十种天然存在的氨基酸中的任何一种或其具有非天然侧链的合成类似物，且包括d和l旋光异构体。氨基酸的实例特别地包括丙氨酸和苯丙氨酸。
[0034]
如本文所用，术语“聚烷氧基化合物”是指其中重复单元代表具有与氧原子连接的直链或支链烷基基团的聚合化合物。聚烷氧基化合物的实例包括泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188。
[0035]
在本发明的范围内，术语“由
…
获得”和“可由
…
获得”具有相同的含义并且可互换使用。
[0036]
在本发明的范围内，术语“当量”被理解为是指“摩尔当量”。
[0037]
如本文所用，术语“水溶液”是指包含水的液体均匀混合物。
[0038]
如本文所用，术语“冻干”和“冷冻干燥”可互换使用并且是指如下的过程，其中将含有溶剂、特别是水的所需产物冷却至足够温度，特别是通过使用液氮或冷却搁板，部分或全部溶剂在此被冷冻并且冷冻的溶剂通过一个或多个干燥步骤进一步去除，特别是通过升华和解吸去除未结合的溶剂。术语“冻干物”和“冷冻干燥产物”是指通过冷冻干燥获得的产物，并且在整个申请中可互换使用。
[0039]
如本文所用，术语“重构(reconstitution/reconstituting)”是指将冻干物溶解在稀释剂中的过程，优选溶解在肠胃外可接受的稀释剂、特别是水中。术语“重构溶液”是指通过重构获得的产物。
[0040]
如本文所用，术语“(treatment/treating)”定义为向受试者应用或施用剂(即莱特莫韦，单独或与另一种医药剂组合)，或向来自具有hcmv感染、hcmv感染症状或可能发生hcmv感染的受试者的分离组织或细胞系应用或施用剂，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响所述hcmv感染、hcmv感染的症状或发展为hcmv感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，可以专门定制或修改此类。
[0041]
如本文所用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指如果没有发生任何病症或疾病则无病症或疾病发展，或者如果已经有病症或疾病的发展则没有进一步的病症或疾病发展。此外考虑的是预防与病症或疾病相关的部分或全部症状的能力。疾病的预防涵盖疾病的防治。
[0042]
如本文所用，术语“受试者”是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如羊、牛、猪、猫科动物、犬科动物和鼠科哺乳动物。优选地，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者是人类婴儿。在一个优选的实施方式中，受试者是人类新生儿。在另一个优选的实施方式中，受试者是需要特定实体器官移植的受试者，例如具有肾损伤的受试者，和需要同种异体造血干细胞移植的受试者。
[0043]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指例如载体或稀释剂的材料，其不会消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒，即所述材料可以施用于受试者而不引起不希望的生物学效应或以有害方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
[0044]
如本文所用，术语“基本上不含”是指小于5摩尔％的含量。
[0045]
本发明的主题涉及一种药物组合物，其包含式(i)的莱特莫韦和钠离子
[0046][0047]
其中所述药物组合物
[0048]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选地0.65至《1.00:1.00、更优选地0.72至《1.00:1.00、更优选地0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0049]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml、优选20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0050]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0051]
本发明的主题进一步涉及一种包含式(i)的莱特莫韦和钠离子的药物组合物
[0052][0053]
其中所述药物组合物
[0054]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至《1.00:1.00、优选地0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0055]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml、优选20mg/ml至100mg/ml溶解在葡萄糖水溶液(优选5％w/v葡萄糖水溶液)中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0056]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0057]
本发明的主题进一步涉及一种包含式(i)的莱特莫韦和钠离子的药物组合物
[0058][0059]
其中所述药物组合物
[0060]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.64至《1.00:1.00、优选地0.72至《1.00:1.00、更优选地0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0061]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml、优选20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0062]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0063]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含选自peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精的化合物。在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含赖氨酸。在另一个实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含精氨酸。在又一个实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含peg。在又一个实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含环糊精。在一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含羟丙基-β-环糊精。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0064]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含络合增溶剂，特别是基本上不含peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0065]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物中络合增溶剂的含量小于5摩尔％。在一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物中络合增溶剂的含量小于3摩尔％。在另一个实施方式中，根据本发明的药物组合物中络合增溶剂的含量小于1摩尔％。在一个更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物中络合增溶剂的含量小于0.5摩尔％。最优选地，根据本发明的药物组合物中络合增溶剂的含量小于0.3摩尔％。
[0066]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0067]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00的范围内；并且
[0068]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0069]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0070]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0071]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至《1.00:1.00的范围内；并且
[0072]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0073]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0074]
在一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0075]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0076]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0077]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0078]
在一个更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0079]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.84至0.88:1.00的范围内；并且
[0080]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，能够
表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0081]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0082]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0083]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00的范围内；并且
[0084]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0085]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0086]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0087]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至《1.00:1.00的范围内；并且
[0088]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0089]
·
基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0090]
在一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0091]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0092]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0093]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0094]
在一个更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0095]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.84至0.88:1.00的范围内；并且
[0096]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0097]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0098]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0099]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至《1.00:1.00的范围内；并且
[0100]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在葡萄糖水溶液(优选5％w/v葡萄糖水溶液)中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0101]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0102]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0103]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0104]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在葡萄糖水溶液(优选5％w/v葡萄糖水溶液)中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0105]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0106]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0107]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.84至0.88:1.00的范围内；并且
[0108]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在葡萄糖水溶液(优选5％w/v葡萄糖水溶液)中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0109]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0110]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0111]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.64至《1.00:1.00的范围内；并且
[0112]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0113]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0114]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0115]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.72至《1.00:1.00的范围内；并且
[0116]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0117]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0118]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0119]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.72至0.90:1.00的范围内；并且
[0120]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0121]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0122]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0123]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0124]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0125]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0126]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：
[0127]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.84至0.88:1.00的范围内；并且
[0128]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0129]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸和环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0130]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选0.55至《1.00:1.00、更优选0.6至《1.00:1.00、更优选0.64至《1.00:1.00、更优选0.65至《1.00:1.00、更优选0.7至《1.00:1.00、更优选0.72至《1.00:1.00、更优选0.74至《1.00:1.00、更优选0.76至《1.00:1.00、更优选0.78至《1.00:1.00、更优选0.80至《1.00:1.00的范围内。
[0131]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.64至0.90:1.00、更优选0.65至0.90:1.00、更优选0.72至0.90:1.00、更优选0.80至0.90:1.00、更优选0.82至0.90:1.00、甚至更优选0.84至0.90:1.00、甚至更优选0.82至0.88:1.00、最优选0.84至0.88:1.00的范围内。
[0132]
在一个实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，所述药物组合物能够表现出在7至8的范围内的ph。在一个优选的实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，所述药物组合物能够表现出在7至8的范围内的ph。
[0133]
在一个优选的实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，所述药物组合物能够表现出在7.4至7.8的范围内的ph。在一个更优选的实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，所述药物组合物能够表现出在7.4至7.8的范围内的ph。
[0134]
在一个实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在葡萄糖水溶液(优选5％w/v葡萄糖水溶液)中时，所述药物组合物能够表现出在7至8的范围内的ph。在一个优选的实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在葡萄糖水溶液(优选5％w/v葡萄糖水溶液)中时，所述药物组合物能够表现出在7.4至7.8的范围内的ph。
[0135]
在一个实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，所述药物组合物能够表现出在7至8的范围内的ph。在一个优选的实施方式中，当根据本发明的药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，所述药物组合物能够表现出在7.4至7.8的范围内的ph。
[0136]
在一个实施方式中，包含式(i)的莱特莫韦和钠离子的药物组合物还包含至少一种药物载体或赋形剂，
[0137][0138]
其中所述药物组合物
[0139]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选地0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0140]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0141]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0142]
在一个实施方式中，包含式(i)的莱特莫韦和钠离子的药物组合物还包含至少一种药物载体或赋形剂，
[0143][0144]
其中所述药物组合物
[0145]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0146]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml、优选20mg/ml至100mg/ml溶解在葡萄糖水溶液(优选5％w/v葡萄糖水溶液)中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0147]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0148]
在一个实施方式中，包含式(i)的莱特莫韦和钠离子的药物组合物还包含至少一种药物载体或赋形剂，
[0149][0150]
其中所述药物组合物
[0151]
·
包含钠离子，其与莱特莫韦的摩尔比在0.64至《1.00:1.00、更优选地0.72至《1.00:1.00、更优选地0.80至《1.00:1.00、更优选地0.80至0.90:1.00的范围内；并且
[0152]
·
当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml、优选20mg/ml至100mg/ml溶解在林格氏乳酸溶液中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且
[0153]
·
基本上不含下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精(特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd))。
[0154]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含至少一种选自下组的赋形剂：碳水化合物，例如蔗糖或甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12。在一个优选的实施方式中，所述赋形剂是甘露糖醇或蔗糖或其组合。
[0155]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物基本上不含络合增溶剂。
[0156]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物可以含有表现出络合增溶特性的赋形剂。在一个实施方式中，这样的赋形剂是聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆。在一个实施方式中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
[0157]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物包含聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，并且基本上不含其他络合增溶剂。
[0158]
在一个实施方式中，所用的赋形剂适合施用于需要特定实体器官移植的受试者，例如具有肾损伤的受试者，和需要同种异体造血干细胞移植的受试者。此类赋形剂的非限制性实例包括蔗糖、甘露糖醇、苯丙氨酸、和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)、和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12。
[0159]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物还包含缓冲剂，优选地三羟甲基氨基甲烷(tris)。
[0160]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物还包含hcl。
[0161]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物表现出符合ich q1a(r2)(新药物物质和药物产品的稳定性测试)覆盖气候带i至iv的稳定性。在一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物稳定至少一个月。在一个更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物稳定至少三个月。在一个更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物稳定至少6个月。在一个更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物稳定至少12个月。在一个更优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物稳定至少18个月。在一个更优选的实施方式中，根
据本发明的药物组合物稳定至少36个月。
[0162]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物是固体形式。在一个优选的实施方式中，所述药物组合物的所述固体形式是冻干物。
[0163]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物是液体形式。在一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物的所述液体形式是水溶液。在另一个优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物的所述液体形式是在至少一种肠胃外可接受的稀释剂中的溶液。肠胃外可接受的稀释剂的非限制性实例包括水、葡萄糖水溶液和林格氏乳酸溶液。
[0164]
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物适合静脉内(iv)应用或适合注射。
[0165]
本发明的主题还涉及一种制备根据本发明的药物组合物的方法，包括以下步骤：
[0166]
i)提供莱特莫韦和钠离子的溶液，其中钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选0.64至《1.00:1.00、更优选0.65至《1.00:1.00、更优选0.72至《1.00:1.00、更优选0.80至《1.00:1.00、更优选0.80至0.90:1.00的范围内，特别是在0.84至0.88:1.00的范围内；和任选地的至少一种赋形剂，其选自下组：碳水化合物，特别是蔗糖或甘露糖醇，氨基酸，特别是苯丙氨酸，聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188，和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12。
[0167]
在一个实施方式中，上述步骤i中提供的溶液是在肠胃外可接受的稀释剂如水中的溶液。
[0168]
在一个实施方式中，提供根据上述步骤i的溶液包括以下步骤：
[0169]
a-1)提供莱特莫韦在肠胃外可接受的稀释剂(特别是水)中的悬浮液；
[0170]
b-1)向步骤a-1中获得的悬浮液中加入naoh以提供混合物；
[0171]
c-1)任选地将步骤b-1中获得的混合物搅拌至少30分钟；
[0172]
d-1)任选地向所述混合物中加入至少一种赋形剂，所述赋形剂选自下组：碳水化合物，特别是蔗糖和甘露糖醇，氨基酸，特别是苯丙氨酸，聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188，和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0173]
e-1)任选地搅拌所述混合物至少30分钟。
[0174]
在一个优选的实施方式中，在步骤b-1中加入naoh水溶液。
[0175]
在一个优选的实施方式中，将步骤c-1中的溶液搅拌至少2小时。
[0176]
在一个优选的实施方式中，将步骤e-1中的溶液搅拌至少2小时。
[0177]
在一个优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.64至《1.00当量的naoh。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.65至《1.00当量的naoh。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.72至《1.00当量的naoh。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.80至《1.00当量的naoh。
[0178]
在一个优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.64至0.90当量的naoh。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.65至0.90当量的naoh。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.72至0.90当量的naoh。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.80至0.90当量的naoh。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.84至0.88当量的naoh。
[0179]
在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.64当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.65当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.72当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.80当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.82当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.84当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.86当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.88当量的naoh。在一个实施方式中，在步骤b-1中加入相对于莱特莫韦为0.90当量的naoh。
[0180]
在另一个实施方式中，根据步骤i提供溶液的方法包括利用以下步骤a-2至e-2代替步骤a-1至e-1：
[0181]
a-2)提供naoh在肠胃外可接受的稀释剂(特别是水)中的溶液；
[0182]
b-2)将莱特莫韦加入到步骤a-2中获得的溶液中以提供混合物；
[0183]
c-2)任选地将步骤b-2中获得的混合物搅拌至少30分钟；
[0184]
d-2)任选地向所述混合物中加入至少一种赋形剂，所述赋形剂选自下组：碳水化合物，特别是蔗糖和甘露糖醇，氨基酸，特别是苯丙氨酸，聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188，和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；
[0185]
e-2)任选地搅拌所述混合物至少30分钟。
[0186]
在一个优选的实施方式中，将步骤c-2中的溶液搅拌至少2小时。
[0187]
在一个优选的实施方式中，将步骤e-2中的溶液搅拌至少2小时。
[0188]
在一个优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.56至》1.00当量的莱特莫韦。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.54至》1.00当量的莱特莫韦。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.39至》1.00当量的莱特莫韦。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.25至》1.00当量的莱特莫韦。
[0189]
在一个优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.56至1.11当量的莱特莫韦。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.54至1.11当量的莱特莫韦。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.39至1.11当量的莱特莫韦。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.25至1.11当量的莱特莫韦。在一个更优选的实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.19至1.14当量的莱特莫韦。
[0190]
在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.56当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.54当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.39当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.25当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.22当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.19当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.16当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.14当量的莱特莫韦。在一个实施方式中，在步骤b-2中加入相对于naoh为1.11当量的莱特莫韦。
[0191]
在一个实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法还包括将步骤i中获得
的溶液的ph调节到7至8、优选7.4至7.8的范围。在一个优选的实施方式中，所述调节通过添加hcl来进行。在一个更优选的实施方式中，步骤i中获得的溶液的ph在7至8、优选7.4至7.8的范围内，并且ph调节不是必需的。
[0192]
在一个实施方式中，将ph调节后获得的溶液任选地搅拌至少10分钟，优选至少30分钟。
[0193]
在一个实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法任选地包括过滤在步骤i中获得的溶液。在一个实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法任选地包括过滤在调节上述步骤i中获得的溶液的ph之后获得的溶液。
[0194]
在一个实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法还包括冷冻干燥所获得的溶液以提供冻干物。
[0195]
在一个实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法还包括将所述冻干物在第一肠胃外可接受的稀释剂中重构以提供以莱特莫韦计浓度范围为0.1至100mg/ml的重构溶液，并且任选地进一步用第二肠胃外可接受的稀释剂将所述重构溶液稀释至注射或输注可接受的最终浓度。所述第一肠胃外可接受的稀释剂和所述第二肠胃外可接受的稀释剂可以相同或不同。在一个实施方式中，当莱特莫韦在所述重构溶液中以0.1至100mg/ml的浓度范围存在时，所述重构溶液表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph。在一个优选的实施方式中，当莱特莫韦在所述重构溶液中以20mg/ml至100mg/ml的浓度范围存在时，所述重构溶液表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph。
[0196]
在一个实施方式中，注射或输注可接受的最终浓度在0.1至100mg/ml的范围内。在另一个实施方式中，注射或输注可接受的最终浓度在0.8至100mg/ml的范围内。在另一个实施方式中，注射或输注可接受的最终浓度在20mg/ml至100mg/ml的范围内。在另一个实施方式中，注射或输注可接受的最终浓度在50至100mg/ml的范围内。在另一个实施方式中，注射或输注可接受的最终浓度在20至50mg/ml的范围内。在一个优选的实施方式中，注射或输注可接受的最终浓度为0.8mg/ml。
[0197]
在一个优选的实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法包括以下步骤：
[0198]
i)提供莱特莫韦和钠离子和任选的至少一种赋形剂的溶液，其中钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选0.64至《1.00:1.00、更优选0.65至《1.00:1.00、更优选0.72至《1.00:1.00、更优选0.80至《1.00:1.00、更优选0.80至0.90:1.00的范围内，特别是在0.84至0.88:1.00的范围内；所述赋形剂选自下组：碳水化合物，例如蔗糖或甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12；
[0199]
ii)在需要时，用合适的有机和无机酸将步骤i中获得的溶液的ph调节到7至8、优选7.4至7.8的范围；
[0200]
iii)任选地过滤所获得的溶液。
[0201]
在步骤ii的一个实施方式中，所述有机或无机酸是hcl。
[0202]
在另一个优选的实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法包括以下步骤：
[0203]
i)提供莱特莫韦和钠离子和任选的至少一种赋形剂的溶液，其中钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选0.64至《1.00:1.00、更优选0.65至《1.00:1.00、更优
选0.72至《1.00:1.00、更优选0.80至《1.00:1.00、更优选0.80至0.90:1.00的范围内，特别是在0.84至0.88:1.00的范围内；所述赋形剂选自下组：碳水化合物，例如蔗糖或甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12；
[0204]
ii)在需要时，用合适的有机和无机酸将步骤i中获得的溶液的ph调节到7至8、优选7.4至7.8的范围；
[0205]
iii)任选地过滤所获得的溶液；
[0206]
iv)冷冻干燥所获得的溶液以提供冻干物。
[0207]
在步骤ii的一个实施方式中，所述有机或无机酸是hcl。
[0208]
在另一个优选的实施方式中，制备根据本发明的药物组合物的方法包括以下步骤：
[0209]
i)提供莱特莫韦和钠离子和任选的至少一种赋形剂的溶液，其中钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至《1.00:1.00、优选0.64至《1.00:1.00、更优选0.65至《1.00:1.00、更优选0.72至《1.00:1.00、更优选0.80至《1.00:1.00、更优选0.80至0.90:1.00的范围内，特别是在0.84至0.88:1.00的范围内；所述赋形剂选自下组：碳水化合物，例如蔗糖或甘露糖醇；氨基酸，例如苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，例如泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如pvp pf12。
[0210]
ii)在需要时，用合适的有机和无机酸将步骤i中获得的溶液的ph调节到7至8、优选7.4至7.8的范围；
[0211]
iii)任选地过滤所获得的溶液；
[0212]
iv)冷冻干燥所获得的溶液以提供冻干物；
[0213]
v)将所述冻干物在第一肠胃外可接受的稀释剂中重构以提供以莱特莫韦计浓度范围为1至100mg/ml、优选20mg/ml至100mg/ml的重构溶液，并任选地进一步用第二肠胃外可接受的稀释剂稀释所述重构溶液至注射或输注可接受的最终浓度，其中所述第一肠胃外可接受的稀释剂和所述第二肠胃外可接受的稀释剂可以彼此相同或不同。
[0214]
在步骤ii的一个实施方式中，所述有机或无机酸是hcl。
[0215]
上述步骤i至v不必然表示步骤的特定顺序或数目。然而，优选地，所述方法的步骤以如上所示的顺序实施。所述步骤中的一些可以是任选的，并且在一些实施方式中，任选的步骤没有被实施。例如，在一个实施方式中，步骤ii可以直接跟在步骤iv之后而不实施步骤iii。此外，上述步骤不排除未明确提及的附加步骤。例如，可以任选地搅拌在步骤i和/或ii中获得的溶液。
[0216]
本发明的主题进一步涉及一种药物组合物，其可通过本文公开的任何方法获得。
[0217]
根据本发明的药物组合物可以用于生产药物，所述药物适用于预防和/或疱疹病毒类代表物、特别是巨细胞病毒、特别是人巨细胞病毒的感染的方法中。
[0218]
本发明的另一主题是根据本发明的药物组合物用在和/或预防疾病的方法中，所述疾病优选病毒感染、特别是人巨细胞病毒(hcmv)或疱疹病毒类另一代表物的感染。
[0219]
本发明的另一方面涉及根据本发明的药物组合物在和/或预防疾病的方法中的用途，所述疾病优选病毒感染，特别是人巨细胞病毒(hcmv)或疱疹病毒类另一代表物的感染。
[0220]
本发明的另一方面涉及根据本发明的药物组合物在制备用于和/或预防疾病的药物中的用途，所述疾病特别是病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类另一成员的感染。
[0221]
本发明的又一方面涉及通过施用根据本发明的药物组合物在有需要的受试者中和/或预防病毒感染的方法，所述病毒感染优选是人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类另一成员的感染。在一个实施方式中，所述受试者选自下组：新生儿、需要特定实体器官移植的受试者(例如具有肾损伤的受试者)和需要同种异体造血干细胞移植的受试者。
[0222]
通常，已证明以施用每kg体重约0.001至10mg、优选每kg体重0.01至5mg的2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸(莱特莫韦)的方式来施用药物组合物是有利的。
[0223]
然而，可能有必要偏离规定的莱特莫韦用量，即，取决于体重、个体对活性物质的反应以及施用的时间和间隔。例如，在某些情况下，施用少于上述最小量的莱特莫韦可能是足够的，而在其他情况下，可能会超过规定的上限。当大量施用时，建议在一天过程中以数个单独的剂量分配这些物质。
[0224]
现在将在非限制性实施例的基础上详细描述本发明。
[0225]
除非另有说明，否则以下测试和实施例中给出的百分比是重量百分比，份数是重量比例，液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度在每种情况下都与体积有关。
[0226]
缩写
[0227]
api
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
活物成分
[0228]hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[0229]
hcl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
盐酸
[0230]
hepes
ꢀꢀꢀꢀ
(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
[0231]
hpbcd
ꢀꢀꢀꢀ
羟丙基-β-环糊精
[0232]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀ
高压液相谱
[0233]
conc.
ꢀꢀꢀꢀ
浓
[0234]
min.
ꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟
[0235]
laf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
空气层流
[0236]
peg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
聚乙二醇
[0237]
pde
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
每日允许暴露量
[0238]rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
保留时间(在hplc中)
[0239]
rp-hplc
ꢀꢀ
反相高压液相谱
[0240]
rpm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
转/分
[0241]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0242]
分析方法
[0243]
目视检查
[0244]
在白背景前轻轻手动径向搅拌5秒，检查样品中是否存在可见颗粒。
[0245]
ph
[0246]
样品的ph值使用经校准的具有polilyte实验室电极的ph计eutegh cakton ph/ion 510序列号172361进行测量。搅拌样品并引入电极。进行测量直到ph值稳定。在各测量
之间，用水彻底冲洗电极。使用约1-2ml的分析体积和22℃
±
3℃的规定温度进行ph测量。每天通过使用具有ph 7.00、ph 4.01和ph 10.01的缓冲液(hamilton duracal缓冲液)对ph计进行3点校准。
[0247]
反相高效液相谱(rp-hplc)
[0248]
rp-hplc用于确定莱特莫韦游离碱和潜在降解产物的浓度。
[0249]
表1给出了用于rp-hplc分析的洗脱剂的概述。
[0250]
表1：用于rp-hplc分析的洗脱剂。
[0251][0252]
以下参数用于rp-hplc方法：
[0253][0254]
表2显示了用于rp-hplc方法的梯度。
[0255]
表2：rp-hplc分析期间应用的梯度。
[0256]
时间[min]洗脱剂b[％]0.005.01.005.020.0095.023.0095.023.105.026.005.0
[0257]
参考标准的校准曲线用于定量溶液中的莱特莫韦游离碱。
[0258]
将样品在水中稀释至约2mg/ml(针对溶液中的莱特莫韦游离碱进行校正)，并以10μl的进样量进行分析。进样前，经稀释的样品通过针筒过滤器(尼龙，0.45μm)过滤。
[0259]
对所有与api相关的峰手动进行峰积分。空白或制剂缓冲液进样中也存在的峰被忽略。
[0260]
粉末x射线衍射(pxrd)
[0261]
设备：在bruker d8 advance系列2θ/θ粉末衍射系统上使用cukα1辐射在透射几何中获得粉末衍射图。所述系统配备了vntec-1单光子计数psd、锗单仪、固定发散狭缝和径向索拉(soller)。使用的软件：使用diffrac加xrd commander v.2.5.1收集数据，并用eva v.5.0.0.22(bruker-axs 2010-2018)进行评价。
[0262]
样品制备：使用两个聚乙酸酯箔在标准样品架中制备约15mg的未经处理的样品。
[0263]
测量条件：样品在室温下以2θ在4
°
至40
°
范围内进行测量，测量时间为0.1小时，角度步长为0.049
°
并且每步时间为2787s。
[0264]
实施例
[0265]
实施例1.不同莱特莫韦形式的溶液和具有不同当量naoh的莱特莫韦游离碱的溶液的溶解性和ph的研究
[0266]
通过将莱特莫韦游离碱、无定形莱特莫韦钠盐、莱特莫韦钠盐三水合物或莱特莫韦钠盐一水合物溶解在水中以制备以莱特莫韦游离碱计浓度为20mg/ml和100mg/ml的溶液来制备第一组莱特莫韦样品，以确定溶解后立即和1周后的ph差异并检查沉淀作用和溶解性。
[0267]
通过向莱特莫韦游离碱溶液中加入不同当量的氢氧化钠(0.84、0.86、0.88和0.9eq.)来制备第二组样品。出于比较原因，还制备了具有相同量的水和氢氧化钠当量且不含莱特莫韦的空白溶液。
[0268]
莱特莫韦游离碱和无定形莱特莫韦钠盐在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜，以去除残留的水。
[0269]
a)初步干燥
[0270]
程序：通过称取相应物质并在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜以去除残留的水并避免称重误差以计算naoh当量数，来制备2个无定形莱特莫韦钠样品和10个莱特莫韦游离碱样品(表3)。
[0271]
称取约80mg和300mg的样品分别溶解在4ml和3ml中，以制备以莱特莫韦游离碱计浓度为20mg/ml和100mg/ml的溶液。
[0272]
表3.无定形莱特莫韦钠和莱特莫韦游离碱的十二个样品的初步干燥过程。
[0273]
莱特莫韦形式起始物质，g损失的样品，g最终重量，g实际游离碱，g无定形钠盐0.08380.01360.07020.0675无定形钠盐0.31260.04180.27080.2603游离碱0.08110.00410.07700.0770游离碱0.30140.00830.29310.2931游离碱0.08020.00410.07610.0761游离碱0.08120.00410.07710.0771游离碱0.08120.00410.07710.0771游离碱0.08110.00360.07750.0775游离碱0.30030.00780.29250.2925
游离碱0.30040.00800.29240.2924游离碱0.30080.00750.29330.2933游离碱0.30140.00770.29370.2937
[0274]
b)悬浮液/溶液的制备以及ph和溶解性的分析
[0275]
程序：将相应量的水加入到每个样品中，并进一步将相应当量的1m naoh水溶液加入到第二组样品中(表4、表5和表6)。第一组样品未添加naoh。将悬浮液在室温下搅拌并在制备后立即和1周后测定ph。还检查了溶解性和沉淀作用(表7、表8和表9)。
[0276]
表4.在水中制备不同莱特莫韦形式的样品。
[0277][0278]
表5.在水中并用不同当量的naoh制备莱特莫韦游离碱样品。
[0279][0280]
表6.不含莱特莫韦游离碱的样品(空白)的制备。
[0281][0282]
表7.不同莱特莫韦形式样品在水中的ph和溶解性的分析。
[0283][0284]
表8.在水中和具有不同当量naoh的莱特莫韦游离碱样品的ph和溶解性的分析。
[0285][0286]
*一些颗粒处于悬浮状态，但24h后，仅观察到少量颗粒在溶液上方(空气-水相界面)。
[0287]
表9.不含莱特莫韦游离碱的溶液(空白)的ph和溶解性的分析。
[0288][0289][0290]
结果
[0291]
莱特莫韦钠盐三水合物、莱特莫韦钠盐一水合物和无定形莱特莫韦钠盐在水中的溶液的ph值始终介于9和9.5之间。1周后未观察到显著差异。如通过目视检查所确定，溶液是完全澄清的，随着时间的推移没有沉淀作用。不含氢氧化钠的莱特莫韦游离碱在水中的悬浮液的ph约为6。所述悬浮液在1周内不溶解。
[0292]
具有不同当量的氢氧化钠(0.84-0.9eq.)的莱特莫韦游离碱水溶液的ph约为7.8。24h后，仅在空气-水相界面上观察到少量颗粒。
[0293]
在不具有莱特莫韦游离碱且仅具有氢氧化钠的情况下制备的空白溶液是澄清的，并且ph约为12.5。
[0294]
实施例2.在不同温度下监测具有不同当量氢氧化钠的莱特莫韦游离碱溶液
[0295]
a)初步干燥
[0296]
通过称取物质并在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜以去除残留的水并避免称重误差以计算naoh当量数，来制备26个莱特莫韦游离碱样品(表10)。
[0297]
称取约80mg和300mg的样品分别溶解在4ml和3ml中，以制备20mg/ml和100mg/ml溶液。
[0298]
表10. 26个莱特莫韦游离碱样品的初步干燥过程
[0299]
[0300][0301]
b)悬浮液/溶液的制备以及ph和溶解性的分析
[0302]
程序：将相应量的水和各自当量的1m naoh水溶液加入到每个样品中。将悬浮液分别在室温、40℃或60℃下搅拌。在12h、24h、48h和7天监测ph、溶解性和沉淀(表11、表12、表13和表14)
[0303]
表11.在室温下在水中用不同当量的naoh制备20mg/ml的莱特莫韦游离碱样品。
[0304]
[0305][0306]
a：颗粒悬浮；b：颗粒悬浮，但24h后仅在溶液上方(空气-水相界面)；c：少量颗粒悬浮，但24h后仅在溶液上方(空气-水相界面)。
[0307]
表12.在室温下在水中用不同当量的naoh制备100mg/ml的莱特莫韦游离碱样品。
[0308][0309]
b：颗粒悬浮，但24h后仅在溶液上方(空气-水相界面)；c：少量颗粒悬浮，但24h后仅在溶液上方(空气-水相界面)。
[0310]
表13.在40℃和60℃下在水中用不同当量的naoh制备20mg/ml的莱特莫韦游离碱样品。
[0311][0312]
d：一些颗粒悬浮，即使在1周后；e：一些颗粒悬浮，24h后少量颗粒悬浮，48h后仅在溶液上方并且1周后为澄清溶液；f：少量颗粒悬浮，24h后仅在溶液上方并且1周后为澄清溶液；g：混浊；h：少量颗粒悬浮，即使在1周后；i：澄清溶液。
[0313]
表14.在40℃和60℃下在水中用不同当量的naoh制备100mg/ml的莱特莫韦游离碱样品。
[0314][0315]
c：少量颗粒悬浮，但24h后仅在溶液上方；j：少量颗粒悬浮，24h后为澄清溶液；k：澄清的有溶液。
[0316]
结果
[0317]
将100mg/ml样品保持在60℃，如通过目视检查确定产生澄清的有溶液，通过hplc进一步分析。没有观察到额外的信号。20μl样品用1ml水稀释，以便在hplc分析之前达到2mg/ml的浓度。
[0318]
具有0.8和0.82当量氢氧化钠的20mg/ml莱特莫韦游离碱样品在悬浮液中含有颗粒。当氢氧化钠的当量量增加时，观察到溶解性增加，并且在2h后样品几乎完全溶解(在空气-水相界面中仅观察到一些颗粒)。
[0319]
所有100mg/ml的莱特莫韦游离碱样品几乎完全溶解(仅在空气-水相界面中观察到一些颗粒)。
[0320]
通过提高温度，观察到以下效果：
[0321]
■
40℃
[0322]-具有0.84当量naoh的20mg/ml莱特莫韦游离碱样品含有悬浮的颗粒。
[0323]-具有0.86和0.88当量naoh的20和100mg/ml莱特莫韦游离碱样品在1周后为澄清溶液。
[0324]-具有0.84当量naoh的100mg/ml莱特莫韦游离碱样品在1周后为澄清溶液。
[0325]
□■
60℃
[0326]-具有0.84当量naoh的20mg/ml莱特莫韦游离碱样品是混浊悬浮液。
[0327]-具有0.86当量naoh的20mg/ml莱特莫韦游离碱样品即使在1周后仍含有悬浮颗粒。
[0328]-具有0.88当量naoh的20mg/ml莱特莫韦游离碱样品在1周后为澄清溶液。
[0329]-具有0.84、0.86和0.88当量naoh的100mg/ml的莱特莫韦游离碱样品在1周后是透明但有的溶液。
[0330]
实施例3. 7天后冻干和在水中重构
[0331]
a)初步干燥
[0332]
通过称取物质并在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜以除去残留的水并避免称重误差以计算naoh当量数，来制备14个莱特莫韦游离碱样品(表15)。
[0333]
称取约80mg和300mg的样品分别溶解在4ml和3ml中，以制备20mg/ml和100mg/ml溶
液。
[0334]
表15. 14个莱特莫韦游离碱样品的初步干燥过程。
[0335][0336]
b)悬浮液/溶液的制备和溶解性的分析
[0337]
程序：将相应量的水和各自当量的1m naoh水溶液加入到每个样品中。在室温下搅拌悬浮液并检查溶解性和沉淀作用(表16)。
[0338]
表16.在水中并用不同当量的naoh制备莱特莫韦游离碱样品。
[0339][0340]
7天溶解性
[0341]
24h后，所有样品中仍有一些沉淀物。48h后，在具有0.8和0.82当量naoh的20mg/ml样品中仍有沉淀物。在其他样品中，仅在空气-水相界面上观察到少量固体。
[0342]
1周后，在具有0.8和0.82当量naoh的20mg/ml样品中仍有沉淀物。在具有0.84当量naoh的20mg/ml样品中，在空气-水相界面上观察到少量固体。
[0343]
如通过目视检查所确定，其余样品在一周后为澄清溶液。
[0344]
c)冻干和在水中重构
[0345]
1周后将样品冻干。
[0346]
程序：
[0347]
20mg/ml样品：将3ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约3ml水溶解以得到20mg/ml的最终浓度，并检查沉淀和ph(表17)。
[0348]
100mg/ml样品：将2.6ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约13ml水溶解以得到20mg/ml的最终浓度，并检查沉淀和ph(表17)。
[0349]
表17.冻干和在水中重构
[0350][0351]
实施例4. 7天后冻干和在林格氏乳酸溶液中重构
[0352]
a)初步干燥
[0353]
通过称取物质并在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜以去除残留的水并避免称重误差以计算naoh当量数，来制备14个莱特莫韦游离碱样品(表18)。
[0354]
称取约80mg和300mg样品分别溶解在4ml和3ml中，以制备20mg/ml和100mg/ml溶液。
[0355]
表18. 14个莱特莫韦游离碱样品的初步干燥过程。
[0356][0357]
b)悬浮液/溶液的制备和溶解性的分析
[0358]
程序：将相应量的水和各自当量的1m naoh水溶液加入到每个样品中。在室温下搅拌悬浮液并检查溶解性和沉淀作用(表19)。
[0359]
表19.在水中并用不同当量的naoh制备莱特莫韦游离碱样品。
[0360][0361]
7天溶解性
[0362]
24h后，所有样品中仍有一些沉淀物。48h后，在具有0.8和0.82当量naoh的20mg/ml样品中仍有沉淀物。在其他样品中，仅在空气-水相界面上观察到少量固体。
[0363]
1周后，在具有0.8和0.82当量naoh的20mg/ml样品中仍有沉淀物。在具有0.84当量naoh的20mg/ml样品中，在空气-水相界面上观察到少量固体。
[0364]
如通过目视检查所确定，其他样品在一周后为澄清溶液。
[0365]
c)冻干和在林格氏乳酸溶液中重构
[0366]
1周后将样品冻干。
[0367]
程序：
[0368]
20mg/ml样品：将3ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约3ml林格氏乳酸溶液溶解，以得到20mg/ml的最终浓度，并检查沉淀和ph(表20)。
[0369]
100mg/ml样品：将2.6ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约13ml林格氏乳酸溶液溶解，以得到20mg/ml的最终浓度，并检查沉淀和ph(表20)。
[0370]
表20.冻干和在林格氏乳酸溶液中重构。
[0371][0372]
实施例5. 7天后冻干和在5％葡萄糖水溶液中重构
[0373]
a)初步干燥
[0374]
通过称取物质并在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜以去除残留的水并避免称重误差以计算naoh当量数，来制备14个莱特莫韦游离碱样品(表21)。
[0375]
称取约80mg和300mg的样品分别溶解在4ml和3ml中，以制备20mg/ml和100mg/ml溶液。
[0376]
表21. 14个莱特莫韦游离碱样品的初步干燥过程。
[0377][0378]
b)悬浮液/溶液的制备和溶解性的分析
[0379]
程序：将相应量的水和各自当量的1m naoh水溶液加入到每个样品中。在室温下搅拌悬浮液并检查溶解性和沉淀作用(表22)。
[0380]
表22.在水中并用不同当量的naoh制备莱特莫韦游离碱样品。
[0381][0382]
7天溶解性
[0383]
24h后，所有样品中仍有一些沉淀物。48h后，在具有0.8和0.82当量naoh的20mg/ml样品中仍有沉淀物。在其他样品中，仅在空气-水相界面上观察到少量固体。
[0384]
1周后，在具有0.8和0.82当量naoh的20mg/ml样品中仍有沉淀物。在具有0.84当量naoh的20mg/ml样品中，仅在空气-水相界面上观察到少量固体。
[0385]
如通过目视检查所确定，其他样品在一周后为澄清溶液。
[0386]
c)冻干和在5％葡萄糖水溶液中重构
[0387]
1周后将样品冻干。
[0388]
程序：
[0389]
20mg/ml样品：将3ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约3ml的5％葡萄糖溶液溶解以得到20mg/ml的最终浓度，并检查沉淀和ph(表23)。
[0390]
100mg/ml样品：将2.6ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约13ml的5％葡萄糖溶液溶解以得到100mg/ml的最终浓度，并检查沉淀和ph(表23)。
[0391]
表23.冻干和在5％葡萄糖水溶液中重构。
[0392][0393]
概要
[0394]
将冻干的样品(来自20和100mg/ml的初始浓度)以20mg/ml完全溶解在水和林格氏乳酸溶液中重构。当使用5％葡萄糖溶液时，来自初始浓度为20mg/ml且0.8或0.82当量naoh的样品提供混浊悬浮液。
[0395]
实施例6.具有相对于莱特莫韦游离碱为0.6至0.78当量naoh的莱特莫韦游离碱的溶解性和ph的研究
[0396]
通过向莱特莫韦游离碱溶液中加入不同摩尔当量的氢氧化钠(0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.70、0.72、0.74、0.76、0.78)来制备一组样品。
[0397]
莱特莫韦游离碱在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜以除去残留的水。
[0398]
a)初步干燥
[0399]
程序：通过称取相应物质并在90℃(约5毫巴)的真空烘箱中干燥过夜以除去残留的水并避免称重误差以计算naoh当量数，来制备22个莱特莫韦游离碱样品(表24)。
[0400]
称取莱特莫韦游离碱样品分别溶解在7.5ml和5ml中，以制备以莱特莫韦游离碱计浓度为20mg/ml和100mg/ml的溶液。
[0401]
表24：22个莱特莫韦游离碱样品的初步干燥
[0402][0403][0404]
b)悬浮液/溶液的制备以及ph和溶解性的分析
[0405]
程序：制备1n naoh标准物和水的溶液(最终体积为7.5和5ml)。将碱化溶液加入到固体中。在室温下搅拌悬浮液直至固体完全溶解。样品用水填充至7.5和5ml的目标体积，分别达到20或100mg/ml的所需浓度。在室温下搅拌悬浮液，并在24h、48h和7天后监测ph、溶解性和沉淀。12h、24h、48h和7天后，通过确定环境温度与溶液温度，将温度分析纳入考虑。
[0406]
表25：ph和溶解性的分析(莱特莫韦游离碱浓度为20mg/ml)。
[0407][0408]
表26：ph和溶解性的分析(莱特莫韦游离碱浓度为100mg/ml)。
[0409][0410]
冻干和在水中重构
[0411]
程序：
[0412]
20mg/ml样品：将2ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻
干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。
[0413]
获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约2ml水溶解至最终浓度为20mg/ml，并检查沉淀和ph。
[0414]
100mg/ml样品：将1.5ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约7.5ml水溶解至最终浓度为100mg/ml，并检查沉淀和ph。
[0415]
表27：在水中重构(莱特莫韦游离碱浓度为20mg/ml)。
[0416][0417]
表28：在水中重构(莱特莫韦游离碱浓度为100mg/ml)。
[0418][0419]
冻干和在5％葡萄糖水溶液中重构
[0420]
程序：
[0421]
20mg/ml样品：将2ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。
[0422]
获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约2ml的5％w/v葡萄糖水溶液溶解至最终浓度为20mg/ml，并检查沉淀和ph。
[0423]
100mg/ml样品：将1.5ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。
[0424]
获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约7.5ml的5％w/v葡萄糖水溶液溶解至最终浓度为100mg/ml，并检查沉淀和ph。
[0425]
表29：在5％葡萄糖水溶液中重构(莱特莫韦游离碱浓度为20mg/ml)。
[0426][0427]
表30：在5％葡萄糖水溶液中重构(莱特莫韦游离碱浓度为20mg/ml)。
[0428][0429]
冻干和在林格氏乳酸溶液中重构
[0430]
程序：
[0431]
20mg/ml样品：将2ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。
[0432]
获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约2ml林格氏乳酸溶液溶解至最终浓度为20mg/ml，并检查沉淀和ph。
[0433]
100mg/ml样品：将1.5ml等分试样置于冰箱中2小时。样品使用液氮冷冻并且进行冷冻干燥过程2天(平均真空约0.05毫巴，温度约-86℃)。
[0434]
获得白无定形粉末。通过pxrd分析所获得的固体，证实了冷冻干燥材料的无定形性质。所获得的固体用约7.5ml林格氏乳酸溶液溶解至最终浓度为100mg/ml，并检查沉淀和ph。
[0435]
表31：在林格氏乳酸溶液中重构(莱特莫韦游离碱浓度为20mg/ml)。
[0436][0437]
表32：在林格氏乳酸溶液中重构(莱特莫韦游离碱浓度为100mg/ml)。
[0438]

技术特征：

1.一种药物组合物，其包含式(i)的莱特莫韦和钠离子，其中所述药物组合物：包含钠离子，钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至<1.00:1.00、优选0.65至<1.00:1.00、更优选0.72至<1.00:1.00、更优选0.80至<1.00:1.00、更优选0.80至0.90:1.00的范围内；并且当所述药物组合物以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml溶解在水中时，能够表现出在7至8、优选7.4至7.8的范围内的ph；并且基本上不含选自下组的络合增溶剂：peg、赖氨酸、精氨酸、环糊精、特别是羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含至少一种选自下组的赋形剂：碳水化合物，特别是选自蔗糖和甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含络合增溶剂。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188，并且基本上不含其他络合增溶剂。5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述赋形剂是甘露糖醇或蔗糖或其组合。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含缓冲剂，优选三羟甲基氨基甲烷(tris)。7.一种制备权利要求1至6中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)提供莱特莫韦和钠离子以及任选的至少一种赋形剂的溶液，其中钠离子与莱特莫韦的摩尔比在0.50至<1.00:1.00、优选0.65至<1.00:1.00、更优选0.72至<1.00:1.00、更优选0.80至<1.00:1.00、更优选0.80至0.90:1.00的范围内；所述赋形剂选自下组：碳水化合物，特别是蔗糖或甘露糖醇；氨基酸，特别是苯丙氨酸；聚烷氧基化合物，特别是泊洛沙姆，更特别是泊洛沙姆188；和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，特别是pvp pf12；ii)在需要时，调节步骤i)中所得溶液的ph到7至8、优选7.4至7.8的范围，优选用hcl调节；iii)任选地过滤所述溶液。8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括冷冻干燥所得溶液以提供冻干物的后续附加步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法还包括以下的后续附加步骤：将所述冻干物在第一肠胃外可接受的稀释剂中重构以提供以莱特莫韦计浓度范围为20mg/ml至100mg/ml的重构溶液，并且任选地随后用第二肠胃外可接受的稀释剂稀释所述重构溶液至注射或输注可接受的最终浓度，其中所述第一肠胃外可接受的稀释剂和所述第二肠胃外可接受的稀释剂相同或不同。10.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物可通过权利要求7至9中任一项所述的方法获得。11.根据权利要求1至6或10中任一项所述的药物组合物，其用在和/或预防疾病的方法中，所述疾病特别是病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类另一成员的感染。12.根据权利要求1至6或10中任一项所述的药物组合物在制备用于和/或预防疾病的药物中的用途，所述疾病特别是病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类另一成员的感染。13.一种在有需要的受试者中和/或预防病毒感染、优选人巨细胞病毒(hcmv)感染或疱疹病毒类另一成员的感染的方法，其中所述方法包括施用权利要求1至6或10中任一项所述的药物组合物。

技术总结

本发明涉及含有2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸和钠离子的新型稳定药物组合物，其基本上不含络合增溶剂，例如PEG、环糊精、赖氨酸、精氨酸，特别是HPBCD。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。本发明还涉及所述药物组合物在疾病方法中和/或作为疾病预防剂的用途，特别是其作为抗病毒剂、优选抗巨细胞病毒剂的用途。优选抗巨细胞病毒剂的用途。