用醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合前列腺癌的制作方法

1.本披露涉及抗癌药物的组合、使用所述组合前列腺癌的方法、以及包含所述组合的药物配制品。

背景技术：

2.前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤，并且是西方世界中男性死于癌症的第二大主要原因。
3.前列腺癌起因于前列腺中异常细胞的失控生长。一旦前列腺癌肿瘤发展，雄激素(诸如睾酮)就促进前列腺癌生长。在其早期阶段，局限性前列腺癌常常可利用局部疗法(包括例如手术去除前列腺和放射疗法)进行治愈。然而，当局部疗法如在多至三分之一男性中的那样无法治愈前列腺癌时，该疾病进展为不可治愈的转移性疾病(即，癌症已从身体的一个部位扩散到其他部位的疾病)。
4.针对患有转移性去势抗性前列腺癌(mcrpc)的男性改善生存期并限制进展的目前选择包括基于紫杉烷的化学疗法、和雄激素受体靶向剂诸如阿帕鲁胺(apalutamide)和恩杂鲁胺(enzalutamide)
5.基于铂的化学疗法已在分子非选择性前列腺癌患者中的多项临床研究中进行测试，但结果有限且毒性显著。
6.最近，醋酸阿比特龙加上泼尼松已被批准用于转移性去势抗性前列腺癌。
7.尼拉帕尼(niraparib)是口服可用的高度选择性聚(腺苷二磷酸[adp]-核糖)聚合酶(parp)抑制剂，该抑制剂对parp-1和parp-2脱氧核糖核酸(dna)修复聚合酶具有活性。jones p,wilcoxen k,rowley m,toniatti c.niraparib:a poly(adp-ribose)polymerase(parp)inhibitor for the treatment of tumors with defective homologous recombination[尼拉帕尼：用于具有缺陷性同源重组的肿瘤的聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂].j med chem.[药物化学杂志]2015年4月23日；58(8):3302-3314。
[0008]
parp是负责通过称为碱基切除修复的过程修复dna单链断裂(ssb)的酶。parp抑制导致未修复ssb的积累，这导致复制叉的停滞和塌缩并且因此导致双链断裂(dsb)。通常，通过同源重组(hr)修复dsb。如果未修复，则dsb导致细胞死亡。当用parp抑制剂处理具有涉及hr途径的dna修复缺陷的肿瘤细胞(例如，乳腺癌基因[brca]-l/2)时，这些肿瘤细胞无法高效且准确地修复dsb，从而产生合成致死条件。在患有转移性去势抗性前列腺癌(mcrpc)的男性中，具有dna修复异常的肿瘤占偶发性癌症的大约20％至30％。
[0009]
对针对最初对现有没有应答或对这些现有变为难治性的前列腺癌患者的选择存在需求。重要的是，对针对前列腺癌患者的选择存在尚未满足的需求。

技术实现要素：

[0010]
本披露涉及醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合，可以将该组合施用至罹患雄激素受
体(ar)相关疾病或病症、特别是癌症、更特别是前列腺癌的哺乳动物、特别是人类。
[0011]
这些药物配制品是醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的固定剂量组合。
[0012]
本发明的目的是提供针对前列腺癌的疗法，该前列腺癌尤其包括激素敏感性前列腺癌、激素初治高风险前列腺癌、去势抗性前列腺癌、转移性去势抗性前列腺癌(mcrpc)、转移性去势敏感性前列腺癌(mcspc)、非转移性去势抗性前列腺癌(nmcrpc)、生化复发性(bcr)前列腺癌以及局限性前列腺癌(lpc)。
[0013]
本发明的目的是提供醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的自由剂量组合(frdc)；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的固定剂量组合(fdc)。
[0014]
本发明的目的是提供药物配制品，这些药物配制品支持患者顺从性、疗法依从性和疗法效率。
[0015]
本发明的目的是提供药物配制品，这些药物配制品减少患者的片剂负担，例如从每天六个或四个醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物片剂减少至每天三个、或优选地两个或一个片剂。
[0016]
本发明的目的是提供相对于单独配制的药物剂型具有可比或改善的稳定性或储存寿命的固定剂量组合(fdc)药物配制品。
[0017]
本发明的目的是提供与以单独剂型施用时的药物剂型生物等效的固定剂量组合药物配制品。
[0018]
本发明的目的是提供针对醋酸阿比特龙和尼拉帕尼两者具有立即释放概况的固定剂量组合药物配制品。
[0019]
本发明的目的是提供具有醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的良好含量均一性或均匀分布的固定剂量组合药物配制品。在一些方面中，醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均匀地分布在颗粒内相内。在一些方面中，醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均匀地分布在剂型(例如片剂)内。在一些方面中，在醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物以单独颗粒制备的情况下，对应的颗粒均匀地分布在颗粒共混物中。醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物药物物质在本发明固定剂量组合中具有不同的粒度(分别为4-5μm的d
50
和50μm左右的d
50
)、不同的堆积密度、以及不同的含量(分别为33％和5％-10％(w/w))。当将这两种药物物质如此共混时，它们易于偏析，从而引起关于共混物中的均匀性且因此关于单独片剂中的剂量控制的问题。以该两种药物物质的准确且一致量施用fdc对于确保安全性和功效是关键的。
[0020]
含量均一性可能受到配制品制造条件的影响，这些配制品制造条件诸如制粒过程中的进口空气温度、喷雾速率、进口空气流量，以及制粒过程中的干燥损失。
[0021]
本发明的目的是提供具有良好的分层含量均一性的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的颗粒。
[0022]
本发明的目的是提供具有所希望粒度分布的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的颗粒，该所希望粒度分布可以以d
10
、d
50
、和/或d
90
的值表示。如果颗粒太小，则这在制备片剂时的压缩过程中可能导致问题。如果颗粒太大，则这可能导致含量均一性差异和不希望的偏析、关于压片过程中的压缩的问题、以及关于api的溶出度和生物利用度的问题。
[0023]
本发明的目的是提供用于口服施用的立即释放薄膜包衣型固定剂量组合药物配
制品，其成分不引起已知对氧化降解敏感的api即醋酸阿比特龙的这种降解。有机或无机杂质和/或降解物和/或代谢物的存在如果超常则可能对患者安全性或疗法的功效具有影响。
[0024]
本发明的目的是提供醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼的一水合物相对于彼此具有可比溶出概况的固定剂量组合药物配制品。这种溶出概况可以支持固定剂量组合的使用，因为两种药剂将适于根据相同时间表施用。本发明的另一个目的是提供固定剂量组合配制品，这些固定剂量组合配制品在与单独配制(例如在其目前商业市售的配制品(诸如醋酸阿比特龙片剂和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物胶囊)中)的对应药物中的一种或两种相比时具有可比或改善的针对一种或两种、且优选地两种活性成分的溶出概况。溶出概况可能受到制造条件的影响，这些制造条件诸如制粒过程中的进口空气温度、喷雾速率、进口空气流量，以及片剂硬度。
[0025]
本发明的目的是提供固定剂量组合药物配制品，这些固定剂量组合药物配制品在与作为单独配制品(例如，在作为醋酸阿比特龙片剂和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物胶囊的其目前商业市售的配制品中)给药的药物相比时具有可比或改善的针对每种药物的生物利用度。本发明的另一个目的是提供固定剂量组合药物配制品，其中该两种活性成分相对于这些单独配制品展现出一种或多种可比的药代动力学参数(例如，相似的或改善的t
max
和/或t
1/2
、或c
max
％)。相对于单一药剂给药降低的生物利用度、或对于两种药剂不支持相同的给药时间表的生物利用度参数将导致低的血浆水平且影响疗法的功效，并且可能需要增加给药频率、剂量数、或两者。
[0026]
本发明的目的是提供用于口服施用的立即释放薄膜包衣型固定剂量组合药物配制品，这些固定剂量组合药物配制品包含500mg的醋酸阿比特龙和50mg或100mg的呈甲苯磺酸盐一水合物形式的游离碱尼拉帕尼。
[0027]
本发明的目的是提供用于口服施用的立即释放薄膜包衣型固定剂量组合药物配制品，这些固定剂量组合药物配制品包含375mg的醋酸阿比特龙和50mg或100mg的呈甲苯磺酸盐一水合物形式的游离碱尼拉帕尼。
[0028]
本发明的目的是提供用于口服施用的立即释放薄膜包衣型固定剂量组合药物配制品，这些固定剂量组合药物配制品包含250mg的醋酸阿比特龙和50mg或100mg的呈甲苯磺酸盐一水合物形式的游离碱尼拉帕尼。
[0029]
本发明的目的是提供固定剂量组合药物配制品，这些固定剂量组合药物配制品在与单独给药的这些药物相比时具有可比或增加的功效(例如，由于在相同剂量下增加的生物利用度)。
[0030]
鉴于醋酸阿比特龙(亲脂性和差生物可利用性)和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物(亲水性和中度至高度生物可利用性)的相异理化特性，本发明的目的还是在将该两种药物配混在一起时为配制人员提供技术方案。
[0031]
本披露涉及一种用于男性人类患者的前列腺癌的方法，该方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上糖皮质激素，例如泼尼松、氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙(包括甲泼尼龙)。
[0032]
本披露涉及一种用于患有mcrpc的男性人类患者的mcrpc的方法，该方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。在一个方面中，该mcrpc是mcrpc的一线(l1)。在一个方
面中，该患者尚未用醋酸阿比特龙加上泼尼松超过5个月。在一个方面中，该患者对同源重组缺陷(hrd)是阳性的，或者该患者对hrd不是阳性的。在一个方面中，该hrd状态是通过一个或多个dna修复基因中的单等位基因或双等位基因改变检测的，该一个或多个dna修复基因包括但不限于brca1(乳腺癌基因1)、brca2(乳腺癌基因2)、atm(毛细血管扩张性共济失调突变)基因、fanca(范科尼贫血互补组a基因)、palb2(brca2伴侣及定位蛋白基因)、chek2(检查点激酶2基因)、brip1(brca1相互作用蛋白c末端解旋酶1基因)、hdac2(组蛋白脱乙酰酶2)基因、或cdk12(周期素依赖性激酶12)基因。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过促性腺激素释放激素激动剂(gnrha)疗法或已经历过双侧睾丸切除术。在一个方面中，如果未进行手术去势，则gnrha疗法在用该药物配制品加上泼尼松期间继续。
[0033]
本披露涉及一种用于患有mcspc的男性人类患者的mcspc的方法，这名患者患有有害种系或体细胞同源重组修复(hrr)基因突变型mcspc，所述方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。在一个方面中，该有害种系或体细胞hrr基因突变是在一个或多个基因中，该一个或多个基因包括但不限于brca1、brca2、brip1、cdk12、chek2、fanca、palb2、rad51b(rad51旁系同源物b)、以及rad54l(rad54样)。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已经历过adt。在一个方面中，所述adt是药物或手术去势。在一个方面中，所述adt在用该药物配制品加上泼尼松之前6个月、优选地至少14天内开始。在一个方面中，该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间经历adt。在一个方面中，该患者尚未经历过用新一代雄激素信号传导抑制剂疗法(例如，醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺(darolutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、氟他米特(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)等)的先前疗法。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过多西他赛(docetaxel)或卡巴他赛(cabazitaxel)。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过放射或手术干预。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过醋酸阿比特龙加上泼尼松。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前的一个月期间，该患者已接受过醋酸阿比特龙加上泼尼松。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过针对局限性前列腺癌的。在一个方面中，所述针对局限性前列腺癌的在用该药物配制品加上泼尼松之前至少1年已完成。在一个方面中，所述针对局限性前列腺癌的是长达3年的adt，包括放射疗法、前列腺切除术、淋巴结清扫术、或全身性疗法。
[0034]
本披露涉及一种用于患有具有或不具有dna修复基因缺陷(drd)或hrd、并且任选地具有周期素依赖性激酶12(cdk12)致病性改变的mcrpc的男性人类患者的mcrpc的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。在一个方面中，如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已暴露于选自以下项的抗雄激素：尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、以及醋酸阿比特龙。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，所述抗雄激素被清洗。
[0035]
本披露涉及一种用于患有高风险和/或淋巴结阳性前列腺癌的男性人类患者
的高风险和/或淋巴结阳性前列腺癌的方法，所述方法包括在放射疗法之前、期间和之后向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松和醋酸亮丙瑞林(leuprorelin)。在一个方面中，所述放射疗法是立体定向体部放射疗法(sbrt)或超低分割放射疗法，其总剂量为约37.5至40戈瑞(gy)。
[0036]
本披露涉及一种用于患有伴有或不伴有转移的去势初治前列腺癌(castration-prostate cancer)的男性人类患者的去势初治前列腺癌的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。在一个方面中，如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。
[0037]
本披露涉及一种用于患有生化复发性前列腺癌的男性人类患者的生化复发性前列腺癌的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。在一个方面中，所述生化复发性前列腺癌是通过以下项检测的：i)高于最低点≥2.0ng/ml的前列腺特异性抗原(psa)升高；或ii)包括前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(psma-pet)的新一代成像(ngi)。在一个方面中，该患者是hrd生物标志物阳性的、高风险的、和/或患有寡转移性疾病的。在一个方面中，该阳性hrd生物标志物是以下项但不限于以下项中的一种或多种：brca1、brca2、atm、brip1、cdk12、cdk17、chek2、fanca、hdac2、palb2、ppp2r2a、rad51b、以及rad54l。
[0038]
本披露涉及一种用于患有局部晚期前列腺癌并且是初次放射疗法的候选者的男性人类患者的局部晚期前列腺癌的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。
[0039]
本披露涉及一种用于患有mcrpc、任选地已接受过包括多西他赛或卡巴他赛的先前化学疗法的男性人类患者的mcrpc的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。
[0040]
本披露涉及一种用于患有nmcrpc的男性人类患者的nmcrpc的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的如本文所述的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。在一个方面中，该患者具有等于或小于10个月的psa加倍时间并且是hrd阳性的。在一个方面中，该患者是hrd阳性的。在一个方面中，该患者患有高风险bcr。
[0041]
在本文披露的方法中，所述药物配制品可以是醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的自由剂量组合(frdc)；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的固定剂量组合(fdc)。在一个方面中，该frdc或fdc各自独立地包含约50mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约33mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙；或约67mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙。在一个方面中，该frdc或fdc是口服剂型。在一个方面中，该口服剂型是片剂、胶囊、或囊剂。
[0042]
在本文披露的方法中，包含醋酸阿比特龙和尼拉帕尼、优选地甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的该固定剂量组合(fdc)是如本披露通篇所定义的。
[0043]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕
尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以患者的前列腺癌，诸如mcrpc，诸如一线(l1)mcrpc。在一个方面中，该患者尚未用醋酸阿比特龙和泼尼松超过5个月。在一个方面中，该患者对同源重组缺陷(hrd)是阳性的，或者该患者对hrd不是阳性的。在一个方面中，该hrd状态是通过一个或多个dna修复基因中的单等位基因或双等位基因改变检测的，该一个或多个dna修复基因包括但不限于brca1(乳腺癌基因1)、brca2(乳腺癌基因2)、atm(毛细血管扩张性共济失调突变)基因、fanca(范科尼贫血互补组a基因)、palb2(brca2伴侣及定位蛋白基因)、chek2(检查点激酶2基因)、brip1(brca1相互作用蛋白c末端解旋酶1基因)、hdac2(组蛋白脱乙酰酶2)基因、或cdk12(周期素依赖性激酶12)基因。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过促性腺激素释放激素激动剂(gnrha)疗法或已经历过双侧睾丸切除术。在一个方面中，如果未进行手术去势，则该gnrha疗法在用该药物配制品加上泼尼松期间继续。
[0044]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以患有有害种系或体细胞同源重组修复(hrr)基因突变型mcspc的患者的mcspc。在一个方面中，该有害种系或体细胞hrr基因突变是在一个或多个基因中，该一个或多个基因包括但不限于brca1、brca2、brip1、cdk12、chek2、fanca、palb2、rad51b、以及rad54l。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已经历过adt。在一个方面中，所述adt是药物或手术去势。在一个方面中，所述adt在用该药物配制品加上泼尼松之前6个月、优选地至少14天内开始。在一个方面中，该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间经历adt。在一个方面中，该患者尚未经历过用新一代雄激素信号传导抑制剂疗法(例如，醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺等)的先前疗法。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过多西他赛或卡巴他赛。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过放射或手术干预。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过醋酸阿比特龙加上泼尼松。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前的一个月期间，该患者已接受过醋酸阿比特龙加上泼尼松。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过针对局限性前列腺癌的。在一个方面中，所述针对局限性前列腺癌的在用该药物配制品加上泼尼松之前至少1年已完成。在一个方面中，所述针对局限性前列腺癌的是长达3年的adt，包括放射疗法、前列腺切除术、淋巴结清扫术、或全身性疗法。
[0045]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于加上泼尼松同时、单独或依序使用以患有具有或不具有dna修复基因缺陷(drd)或hrd、并且任选地具有周期素依赖性激酶12(cdk12)致病性改变的mcrpc的患者的mcrpc。在一个方面中，如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已暴露于选自以下项的抗雄激素：尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、以及醋酸阿比特龙。在一个方面中，在用该药物配制品加上泼尼松之前，所述抗雄激素被清洗。
[0046]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕
尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于在放射疗法之前、期间和之后加上泼尼松和醋酸亮丙瑞林同时、单独或依序使用以患有高风险和淋巴结阳性前列腺癌的患者的高风险和/或淋巴结阳性前列腺癌。在一个方面中，所述放射疗法是立体定向体部放射疗法(sbrt)或超低分割放射疗法，其总剂量为约37.5至40gy。
[0047]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于加上泼尼松同时、单独或依序使用以患有伴有或不伴有转移的去势初治前列腺癌的患者的去势初治前列腺癌。在一个方面中，如果未进行手术去势，则gnrha疗法在用该药物配制品加上泼尼松期间继续。
[0048]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于加上泼尼松同时、单独或依序使用以患有生化复发性前列腺癌的患者的生化复发性前列腺癌。在一个方面中，所述生化复发性前列腺癌是通过以下项检测的：i)高于最低点≥2.0ng/ml的前列腺特异性抗原(psa)升高；或ii)包括前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(psma-pet)的新一代成像(ngi)。在一个方面中，这些患者是hrd生物标志物阳性的、高风险的、和/或患有寡转移性疾病的。在一个方面中，该阳性hrd生物标志物是以下项但不限于以下项中的一种或多种：brca1、brca2、atm、brip1、cdk12、cdk17、chek2、fanca、hdac2、palb2、ppp2r2a、rad51b、以及rad54l。
[0049]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于加上泼尼松同时、单独或依序使用以患有局部晚期前列腺癌并且是初次放射疗法的候选者的患者的局部晚期前列腺癌。
[0050]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于加上泼尼松同时、单独或依序使用以患有mcrpc、任选地已接受过包括多西他赛或卡巴他赛的先前化学疗法的患者的mcrpc。
[0051]
本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于加上泼尼松同时、单独或依序使用以患有nmcrpc的患者的nmcrpc。在一个方面中，这些患者具有等于或小于10个月的psa加倍时间并且是hrd阳性的。在一个方面中，这些患者是hrd阳性的。在一个方面中，这些患者患有高风险bcr。
[0052]
用于本文披露的用途的药物配制品可以是醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合(frdc)；或包含醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的固定剂量组合(fdc)。用于本文披露的用途的药物配制品可以是醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的frdc；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的fdc。在一个方面中，该frdc或fdc各自独立地包含约50mg尼拉帕尼当量(相当于尼拉帕尼游离碱)和约500mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约500mg醋酸阿比特龙；约50mg尼拉帕尼当量和约375mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约375mg醋酸阿比特龙；约50mg尼拉帕尼当量和约250mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约250mg醋酸阿比特龙；约33mg尼拉帕尼当量和约333mg醋酸阿比特龙；或约67mg尼拉帕尼当量和约333mg醋酸阿比特龙。在一个方面中，该frdc或fdc是口服剂型。在一个方面中，该口服剂型是片剂、胶囊、或囊剂。
[0053]
包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物(或尼拉帕尼)的该固定剂量组合(fdc)是如本披露通篇所定义的。
[0054]
本披露涉及一种颗粒组合物，该颗粒组合物包含醋酸阿比特龙、尼拉帕尼、以及药学上可接受的载体。本披露涉及一种药物配制品，诸如口服剂型，该药物配制品包含该颗粒组合物。
[0055]
在一个方面中，这些颗粒基本上由醋酸阿比特龙、尼拉帕尼、以及药学上可接受的载体组成。在一个方面中，所述颗粒的粒度分布具有约200至约500μm、或约231至约396μm的d
50
；具有约50至约250μm、或约93至约192μm的d
10
；和/或具有约500至约900μm、或约616至约723μm的d
90
。
[0056]
在一个方面中，这些颗粒的第一部分基本上由醋酸阿比特龙和药学上可接受的载体组成；并且这些颗粒的第二部分基本上由尼拉帕尼和药学上可接受的载体组成。
[0057]
在一个方面中，尼拉帕尼是呈甲苯磺酸盐一水合物、硫酸盐、苯硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基硫酸盐、或甲苯磺酸盐一水合物和月桂基硫酸盐的混合物的盐形式。在一个方面中，甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物是呈晶体形式。在一个方面中，醋酸阿比特龙是呈晶体形式。在一个方面中，本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含月桂基硫酸尼拉帕尼和药学上可接受的载体。在一个方面中，本披露涉及一种药物配制品，该药物配制品包含甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物和月桂基硫酸尼拉帕尼的混合物、以及药学上可接受的载体。
[0058]
在一个方面中，该颗粒组合物的该药学上可接受的载体包括润湿剂、稀释剂、崩解剂、任选的助流剂、任选的润滑剂、以及任选的粘合剂。在一个方面中，该稀释剂是乳糖，并且所述乳糖还用作粘合剂。在一个方面中，该崩解剂是交聚维酮。
[0059]
本披露进一步涉及一种药物配制品，例如口服剂型，该药物配制品包含本文所述的颗粒组合物。在一个方面中，该配制品或口服剂型包含约50mg尼拉帕尼当量和约500mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约500mg醋酸阿比特龙；约50mg尼拉帕尼当量和约375mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约375mg醋酸阿比特龙；约50mg尼拉帕尼当量和约250mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约250mg醋酸阿比特龙；约33mg尼拉帕尼当量和约333mg醋酸阿比特龙；或约67mg尼拉帕尼当量和约333mg醋酸阿比特龙。
[0060]
在一个方面中，该口服剂型是片剂，其中该药学上可接受的载体包括润湿剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、任选的粘合剂、以及任选的包衣材料。在一个方面中，该润湿剂是月桂基硫酸钠(sls)并且以从约3％至6％(w/w)的百分比存在于该剂型中。在一个方面中，该润湿剂是sls并且以下述的按重量计与醋酸阿比特龙的比率存在于这些最终剂型中：约0.05:1至0.2:1(sls:醋酸阿比特龙)、优选地约0.1:1、更优选地约0.11:1、约0.12:1、或约0.123:1。在一个方面中，sls存在于该片剂的该颗粒内相和该颗粒外相两者中。在一个方面中，该崩解剂是交聚维酮并且存在于该片剂的该颗粒内相和该颗粒外相两者中。在一个方面中，该颗粒外相的该稀释剂是硅化微晶纤维素。在一个方面中，该片剂的硬度为250至350n。在一个方面中，该片剂具有从75％至125％、或从90％至110％的分层含量均一性。在一个方面中，该片剂具有共混均一性，其相对标准偏差最高达3％。
[0061]
在一个方面中，该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约50mg的尼拉帕尼当量；并且其中当通过usp桨法在75rpm下、在900ml的包含0.05mm磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在ph 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于40％、或约50％的醋酸阿比特龙在5分钟之后溶出，(ii)大于75％、或约80％或81％的醋酸阿比特龙在
10分钟之后溶出，(iii)大于85％、或约89％或90％的醋酸阿比特龙在15分钟之后溶出，(iv)大于87％、或约92％的醋酸阿比特龙在20分钟之后溶出，(v)大于90％、或约95％的醋酸阿比特龙在30分钟之后溶出，(vi)大于91％、或约96％的醋酸阿比特龙在45分钟之后溶出，(vii)大于92％、或约97％的醋酸阿比特龙在60分钟之后溶出，(viii)大于93％、或约98％的醋酸阿比特龙在90分钟之后溶出，或(ix)大于93％、或约98％的醋酸阿比特龙在120分钟之后溶出。
[0062]
在一个方面中，该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约100mg的尼拉帕尼当量；并且其中当通过usp桨法在75rpm下、在900ml的包含0.05mm磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在ph 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于36％、或约41％的醋酸阿比特龙在5分钟之后溶出，(ii)大于67％、或约72％的醋酸阿比特龙在10分钟之后溶出，(iii)大于76％、或约81％的醋酸阿比特龙在15分钟之后溶出，(iv)大于81％、或约86％的醋酸阿比特龙在20分钟之后溶出，(v)大于85％或86％、或约90％或91％的醋酸阿比特龙在30分钟之后溶出，(vi)大于90％、或约95％的醋酸阿比特龙在45分钟之后溶出，(vii)大于90％或91％、或约95％或96％的醋酸阿比特龙在60分钟之后溶出，(viii)大于93％、或约98％的醋酸阿比特龙在90分钟之后溶出，或(ix)大于94％、或约99％的醋酸阿比特龙在120分钟之后溶出。
[0063]
在一个方面中，该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约50mg的尼拉帕尼当量；并且其中当通过usp桨法在75rpm下、在900ml的包含0.05mm磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在ph 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于30％或35％、或约39％或40％的尼拉帕尼在5分钟之后溶出，(ii)大于79％或80％、或约84％或85％的尼拉帕尼在10分钟之后溶出，(iii)大于90％、或约95％的尼拉帕尼在15分钟之后溶出，(iv)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在20分钟之后溶出，(v)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在30分钟之后溶出，(vi)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在45分钟之后溶出，(vii)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在60分钟之后溶出，(viii)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在90分钟之后溶出，或(ix)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在120分钟之后溶出。
[0064]
在一个方面中，该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约100mg的尼拉帕尼当量；并且其中当通过usp桨法在75rpm下、在900ml的包含0.05mm磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在ph 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于23％、或约28％的尼拉帕尼在5分钟之后溶出，(ii)大于64％、或约69％的尼拉帕尼在10分钟之后溶出，(iii)大于80％或81％、或约85％或86％的尼拉帕尼在15分钟之后溶出，(iv)大于87％、或约92％的尼拉帕尼在20分钟之后溶出，(v)大于90％、或约95％的尼拉帕尼在30分钟之后溶出，(vi)大于91％、或约96％的尼拉帕尼在45分钟之后溶出，(vii)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在60分钟之后溶出，(viii)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在90分钟之后溶出，或(ix)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在120分钟之后溶出。
[0065]
在一个方面中，这些片剂剂型在当量剂量基础上口服施用时与醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合是生物等效的(例如，其中一个或多个药代动力学参数在用自由剂量组合或单一药剂给药之后的对应值的20％内或10％内或5％内)。
[0066]
在一个方面中，该口服剂型是胶囊或囊剂，该胶囊或囊剂任选地进一步包含稀释剂。
[0067]
在一个方面中，该口服剂型是固定剂量组合(fdc)。
[0068]
本披露还涉及本文所述的药物配制品或口服剂型，用于在患者的前列腺癌中使用。类似地，本披露还涉及一种患者的前列腺癌的方法，所述方法包括向该患者施用所述药物配制品或口服剂型。
[0069]
在一个方面中，该前列腺癌是转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、区域性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、局限性前列腺癌、非转移性前列腺癌、非转移性晚期前列腺癌、非转移性区域性前列腺癌、非转移性局部晚期前列腺癌、非转移性局限性前列腺癌、激素初治前列腺癌、化学疗法初治前列腺癌、伴有或不伴有转移的去势初治癌、放射初治前列腺癌、去势抗性前列腺癌(crpc)、非转移性crpc(nmcrpc)、局限性crpc、局部晚期crpc、区域性crpc、晚期crpc、转移性crpc(mcrpc)、具有双等位基因dna修复基因缺陷(drd)或hrd的患者的mcrpc、具有单等位基因drd或hrd的患者的mcrpc、不具有drd或hrd的患者的mcrpc、具有drd或hrd并且已接受过紫杉烷和/或雄激素受体靶向疗法的患者的mcrpc、已接受过多西他赛或卡巴他赛的患者的mcrpc、已接受过激素疗法(例如恩杂鲁胺、达洛鲁胺、阿帕鲁胺)的患者的crpc、已接受过紫杉烷疗法(例如多西他赛、米托蒽醌、卡巴他赛)的患者的crpc、化学疗法初治crpc、化学疗法初治mcrpc、激素初治crpc、激素初治mcrpc、伴有进展的crpc、伴有内脏转移的crpc、已接受过激素疗法(例如恩杂鲁胺、达洛鲁胺、阿帕鲁胺)的患者的伴有内脏转移的crpc、已接受过紫杉烷疗法(例如多西他赛、米托蒽醌、卡巴他赛)的患者的伴有内脏转移的crpc、伴有内脏转移和进展的crpc、去势敏感性前列腺癌(cspc)、非转移性cspc(nmcspc)、局限性cspc、局部晚期cspc、区域性cspc、晚期cspc、转移性cspc(mcspc)、化学疗法初治cspc、化学疗法初治mcspc、激素初治cspc、激素初治mcspc、激素敏感性前列腺癌(hspc)、激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性前列腺癌、雄激素敏感性前列腺癌、生化复发的hspc、转移性hspc(mhspc)、激素抗性前列腺癌(hrpc)、非转移性hrpc(nmhrpc)、局限性hrpc、局部晚期hrpc、区域性hrpc、晚期hrpc、转移性hrpc(mhrpc)、复发性前列腺癌、在前列腺切除术之后具有前列腺特异性抗原(psa)持续性或复发的伴有或不伴有远处转移的前列腺癌、放射抗性前列腺癌、及其任何组合。在一个方面中，该患者患有一线(l1)mcrpc并且对drd或hrd是阳性的。在一个方面中，该患者患有有害种系或体细胞同源重组修复(hrr)基因突变型mcspc。在一个方面中，该患者患有具有或不具有dna修复基因缺陷(drd)、并且任选地具有周期素依赖性激酶12(cdk12)致病性改变的伴有内脏转移的mcrpc或crpc。在一个方面中，该患者患有高风险局限性前列腺癌。
[0070]
在一个方面中，该患者是在选自以下项的风险组中：非常低、低、中度有利、中度不利、高、非常高、以及区域性。在一个方面中，该医学用途或方法包括施用约666至约1500mg/天的醋酸阿比特龙；施用约999至约1500mg/天的醋酸阿比特龙；施用约666mg/天的醋酸阿比特龙；或施用约1000mg/天的醋酸阿比特龙。在一个方面中，该医学用途或方法包括施用约33至约300mg/天的尼拉帕尼当量；施用约100至约200mg/天的尼拉帕尼当量；施用约66mg/天的尼拉帕尼当量；施用约100mg/天的尼拉帕尼当量；施用约134mg/天的尼拉帕尼当量；或施用约200mg/天当量的尼拉帕尼。在一个方面中，该医学用途或方法包括施用1、2、或3个口服剂型/天。在一个方面中，该医学用途或方法包括施用该一个或多个口服剂型，每天一次(q.d.)或每天两次(b.i.d.)；优选地在饭前至少1小时或饭后至少两小时，每天一次。在一个方面中，该医学用途或方法包括单独施用约1至约60mg/天的泼
尼松；约5至约15mg/天的泼尼松；约9至约11mg/天的泼尼松；约10mg/天的泼尼松；约5mg/天的泼尼松；或约5mg/天的泼尼松。
[0071]
本披露还涉及一种用于制备本文披露的某些颗粒组合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0072]
(a)制备包含润湿剂的粘合剂溶液；
[0073]
(b)将步骤(a)的该粘合剂溶液与醋酸阿比特龙、尼拉帕尼、以及稀释剂任选地在崩解剂的存在下共混；
[0074]
(c)对从步骤(b)获得的该共混物进行湿法制粒；
[0075]
(d)干燥从步骤(c)获得的该产物。
[0076]
在一个方面中，该粘合剂溶液包含粘合剂、该润湿剂以及溶剂。在一个方面中，在步骤(c)的该湿法制粒过程中的进口空气温度是从25℃至65℃。在一个方面中，在步骤(c)的该湿法制粒过程中的喷雾速率是从190至300g/min。在一个方面中，在步骤(c)的该湿法制粒过程中的进口空气流量是从800至1300m3/h。
[0077]
本披露还涉及一种用于制备本文披露的某些颗粒组合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0078]
(a)将醋酸阿比特龙、尼拉帕尼、润湿剂、以及稀释剂任选地在崩解剂和润滑剂的存在下共混；
[0079]
(b)对从步骤(a)获得的该共混物进行干法制粒；
[0080]
(c)研磨从步骤(b)获得的该干法制粒产物；
[0081]
(d)任选地将从步骤(c)获得的该产物与润湿剂、稀释剂、崩解剂、以及助流剂共混。
[0082]
本披露还涉及一种用于制备本文披露的某些颗粒组合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0083]
a)将尼拉帕尼与稀释剂任选地在崩解剂、助流剂、以及润滑剂的存在下共混；
[0084]
b)对从步骤(a)获得的该共混物进行干法制粒；
[0085]
c)研磨从步骤(b)获得的该干法制粒共混物；
[0086]
d)制备包含润湿剂的粘合剂溶液；
[0087]
e)将步骤(d)的该粘合剂溶液与醋酸阿比特龙和稀释剂任选地在崩解剂的存在下共混；
[0088]
f)对从步骤(e)获得的该共混物进行湿法制粒；
[0089]
g)干燥从步骤(f)获得的该产物；
[0090]
h)将从步骤(c)和(g)获得的这些颗粒共混物任选地在润湿剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、以及助流剂的存在下共混；
[0091]
其中步骤d)-g)可以在步骤a)-c)之前、或与其平行进行。
[0092]
在一个方面中，将所获得的颗粒组合物任选地在伴有润滑剂的情况下进一步压缩成片剂。在一个方面中，该方法进一步包括制备包衣悬浮液并且用所述悬浮液包衣该片剂。
[0093]
在一个方面中，将所获得的颗粒组合物任选地在伴有稀释剂的情况下进一步配量到胶囊或囊剂中。
附图说明
[0094]
图1：用于湿法共制粒醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的制造过程和过程中控制的流程图。
[0095]
图2：用于包衣包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片剂的制造过程和过程中控制的流程图。
[0096]
图3：关于干法共制粒醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物并压缩成片剂的制造过程的流程图。
[0097]
图4：用于干法制粒甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，并与醋酸阿比特龙的颗粒(后者通过湿法制粒制备)共混的制造过程和过程中控制的流程图。
[0098]
图5a：来自以下项的醋酸阿比特龙的体外溶出曲线：i)作为1个100-mg当量尼拉帕尼(呈甲苯磺酸盐一水合物形式)胶囊、和2个250-mg醋酸阿比特龙片剂的单一药剂的组合；ii)具有表2的组成(50-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)、和500-mg醋酸阿比特龙)的fdc片剂；以及iii)具有表4的组成(100-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)、和500-mg醋酸阿比特龙)的fdc片剂。
[0099]
图5b：来自以下项的尼拉帕尼的体外溶出曲线：i)作为1个100-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)胶囊、和2个250-mg醋酸阿比特龙片剂的单一药剂的组合；ii)具有表2的组成(50-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)、和500-mg醋酸阿比特龙)的fdc片剂；以及iii)具有表4的组成(100-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)、和500-mg醋酸阿比特龙)的fdc片剂。
[0100]
图6：针对具有表1和表3的组成的粒状物的干燥损失(lod)概况。
[0101]
图7：表1的粒状物的筛分析。
[0102]
图8：表3的粒状物的筛分析。
具体实施方式
[0103]
通过参考以下结合形成本披露的一部分的所附实例进行的详细说明，可以更容易地理解本发明。应理解，这些发明不限于本文所描述和/或显示的具体产品、方法、条件或参数，并且本文所使用的术语仅出于通过举例来描述特定实施例的目的且不旨在限制所要求保护的发明。
[0104]
在本文件中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的整个披露内容通过援引特此并入本文。
[0105]
定义
[0106]
如上文和本披露通篇所用，除非另外指明，否则以下术语和缩写应理解为具有以下含义。
[0107]
在本披露中，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物，并且对给定数值的提及至少包括该值。因此，例如，对“一种成分”的提及是对此类成分中的一种或多种、以及本领域的技术人员已知的该成分的等效物等的提及。此外，当表明某个元素“可能是”x、y或z时，这种用法在所有情况下均不旨在排除该元素的其他选择。
[0108]
当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解，该具体值形成了另一实施
例。如本文所用，“约x”(其中x是数值)优选地是指所叙述值
±
10％，包括端值在内。例如，短语“约8”是指7.2至8.8的值，包括端值在内；又如，短语“约8％”是指7.2％至8.8的值，包括端值在内。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。例如，当叙述“1至5”的范围时，所叙述范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1-2”、“1-2和4-5”、“1-3和5”等范围。此外，当肯定地提供替代方案的列表时，这种列表也可以包括其中可能排除替代方案中的任一个的实施例。例如，当描述“1至5”的范围时，这种描述可以支持其中排除1、2、3、4或5中的任一项的情形；因此，对“1至5”的叙述可以支持“1和3-5，除了2之外”，或者仅仅支持“其中不包括2”。
[0109]
当在剂型(诸如药物配制品、自由剂量组合、固定剂量组合、颗粒、片剂、胶囊等)的上下文中使用时，术语“立即释放”是指所述剂型的快速崩解和溶解，以释放所述剂型中包含的活物成分。立即释放剂型在短时间段内在胃中溶解或崩解，并且提供活物成分的快速溶出和吸收，从而可以产生快速的起效。
[0110]
如本文所用、并且除非另外定义，否则术语“(treat、treating和treatment)”、包括根除、去除、改变、管理或控制肿瘤或原发性、区域性或转移性癌细胞或组织、特别是前列腺癌细胞或组织，以及最小化或延迟癌症、特别是前列腺癌的扩散。最小化或延迟癌症的扩散包括抑制癌症的进展、降低癌症的进展速率、或停止癌症的进展速率。
[0111]
如本文所用、并且除非另外定义，否则短语“有效量”或“有效量”意指剂的对前列腺癌有效的量。
[0112]
如本文所用、并且除非另外定义，否则短语“安全的”意指剂的对前列腺癌安全的量。
[0113]
术语“药学上可接受的”意指其通常是安全、无毒的并且不是生物学或其他方面不合乎需要的，并且包括其对于人类药物用途以及兽医用途是可接受的。
[0114]
术语“配制品”和“组合物”在本披露中可以互换使用。“配制品”和“组合物”两者是指至少将两种或更多种组分作为固定剂量组合或作为自由剂量组合进行组合。因此，术语“药物配制品”是指固定剂量组合和自由剂量组合。该两种或更多种组分在本文中至少涵盖1)醋酸阿比特龙；和2)尼拉帕尼及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物形式，例如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。另外的组分通常是赋形剂。
[0115]
如本文所用，“固定剂量组合”(fdc)是包括以单一剂型组合的两种或更多种活性成分的配制品或组合物。在本文中，两种活性成分是1)醋酸阿比特龙；和2)尼拉帕尼及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物形式，例如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。
[0116]
相比之下，“自由剂量组合”(frdc)是包括以单独剂型组合的两种或更多种活性成分的配制品或组合物。在本文中，两种活性成分是1)醋酸阿比特龙；和2)尼拉帕尼及其任何药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物形式，例如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。
[0117]
术语“赋形剂”和“载体”在本披露中可互换使用。欧洲药典(ph.eur.)将赋形剂定义为“在药用产品中存在的或在该产品的制造中使用的“除了一种或多种活性物质之外的任何组分”。赋形剂的预期功能是充当一种或多种活性物质的载体(赋形剂或基质(basis))或该载体的组分，并且在这样做时有助于产品属性，诸如稳定性、生物医药概况、外观和患者可接受性并且有助于产品可以容易地被制造。通常，在药用产品的配制品中使用多于一种的赋形剂。术语媒介物和基质在同一药典中进一步定义：“媒介物是用于在液体制剂中的
一种或多种活性物质的载体(由一种或多种赋形剂构成)”，并且“基质是用于在半固体和固体制剂中的一种或多种活性物质的载体(由一种或多种赋形剂构成)”。
[0118]“颗粒”、“粒状物”或“颗粒状粒子”在本文中定义为通过制粒形成、含有一种或多种活物成分(api)和至少一种药学上可接受的载体的粒子。根据本披露的颗粒组合物包含两种api和至少一种药学上可接受的载体。颗粒组合物的一部分，即颗粒的第一部分可以基本上由一种api和至少一种药学上可接受的载体组成，并且颗粒组合物的另一部分，即颗粒的第二部分可以基本上由另一种api和至少一种药学上可接受的载体组成。在另一个方面中，颗粒组合物的每个和所有部分，即每个和所有颗粒均包含两种api和至少一种药学上可接受的载体。
[0119]
醋酸阿比特龙
[0120]
醋酸阿比特龙是具有下式的化合物：
[0121][0122]
并且是阿比特龙的前药，是睾酮合成中关键酶(17α-羟化酶-c17,20-裂解酶)的有效选择性的口服活性抑制剂，也称为类固醇17α-单加氧酶抑制剂或人细胞素p45017α。用醋酸阿比特龙对患有前列腺癌的患者的睾酮合成的抑制已被证明。该化合物被披露于wo93/20097(a1)中。在一些方面中，醋酸阿比特龙在本文中以结晶形式使用。
[0123]
醋酸阿比特龙加上泼尼松经批准用于在转移性去势抗性前列腺癌(mcrpc)和转移性激素敏感性前列腺癌(mhspc)中使用。醋酸阿比特龙片剂目前在市场上是作为250或500mg口服片剂。
[0124]
尼拉帕尼
[0125]
尼拉帕尼或2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺是口服可用的高度选择性聚(腺苷二磷酸[adp]-核糖)聚合酶(parp)抑制剂，该抑制剂对parp-1和parp-2脱氧核糖核酸(dna)修复聚合酶具有活性。尼拉帕尼的制备描述于美国专利号8,071,623和8,436,185中，这两个专利均通过援引并入本文。
[0126]
目前市售的胶囊配制品(zejula)含有159.4mg甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物(相当(equivalent/eq.)于100mg尼拉帕尼游离碱)作为活性成分。胶囊填充物中的非活性成分包括硬脂酸镁和乳糖一水合物。
[0127][0128]
如本文所用，术语“尼拉帕尼”意指游离碱化合物(2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺)、2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺的盐形式(包括药学上可接受的盐)(例如，4-甲基苯磺酸；2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰
胺)、和/或其溶剂化形式(包括水合形式)(例如，2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐一水合物)中的任一种。此类形式可以单独地分别称为“尼拉帕尼游离碱”、“甲苯磺酸尼拉帕尼”和“甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物”。除非另外说明，否则术语“尼拉帕尼”包括化合物2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺的所有晶体、多晶型物、假多晶型物、水合物、一水合物、无水形式、溶剂化物、盐形式及其组合(如果适用)。盐的实例包括但不限于甲苯磺酸盐或4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、苯硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、以及月桂基硫酸盐。在特定的方面中，术语“尼拉帕尼”是指甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。
[0129]
术语“尼拉帕尼”还涵盖此化合物的无定形和晶体多晶型物及其水合物、非溶剂化物和溶剂化物。多晶型物的实例描述于wo2018/183354a1中，该专利通过援引并入本文。2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐一水合物的晶体形式i的特征在于选自以下项的2θ值的至少一种x射线衍射图反射：9.5
±
0.2、12.4
±
0.2、13.2
±
0.2、17.4
±
0.2、18.4
±
0.2、21.0
±
0.2、24.9
±
0.2、25.6
±
0.2、26.0
±
0.2、以及26.9
±
0.2。2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐非化学计量水合物的晶体形式ii的特征在于选自以下项的2θ值的至少一种x射线衍射图反射：9.7
±
0.3、12.8
±
0.3、17.9
±
0.3、19.7
±
0.3、以及21.8
±
0.3。2-[4-[(3s)--3-基]苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐无水形式的晶体形式iii的特征在于选自以下项的2θ值的至少一种x射线衍射图反射：17.8
±
0.2、19.0
±
0.2、或22.8
±
0.2。晶体形式i是优选的。多晶型物的更多实例描述于wo 2020/072797 a1中，该专利通过援引并入本文。
[0130]
术语“尼拉帕尼当量(niraparib eq.或niraparib equivalent)”是指尼拉帕尼的游离碱剂量量。
[0131]
剂型的制备
[0132]
可以根据图1和2的方案制备本披露的剂型。通过用搅拌器/混合器进行混合来制备包含纯化水、粘合剂(例如羟丙甲纤维素)、以及润湿剂(例如月桂基硫酸钠)的粘合剂溶液。将醋酸阿比特龙、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、稀释剂(例如乳糖一水合物)、以及崩解剂(例如交聚维酮)过筛、共混(共混物编号1)，并且添加至粘合剂溶液中。进行湿法制粒，包括温热、喷雾以及干燥。测量水分含量和粒度分布，以符合质量要求。随后，将稀释剂(例如硅化微晶纤维素)、崩解剂(例如交聚维酮)、润湿剂(例如月桂基硫酸钠)、以及助流剂(例如胶态无水二氧化硅)的混合物过筛并且与先前获得的颗粒状材料共混(共混物编号2)。将润滑剂(例如硬脂酸镁)过筛并添加至共混物编号2中，将其最后共混(共混物编号3)、压缩成片剂、并包装。在压缩过程中，测量片剂的外观、重量、硬度、厚度、脆碎度、以及崩解度，以符合质量要求。
[0133]
随后，制备包含纯化水和包衣粉末(例如amb ii，例如amb ii 88a220039黄)的包衣悬浮液。将先前获得的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片剂用包衣悬浮液进行薄膜包衣。测量所获得的包衣片剂的外观，以符合质量要求。然后将片剂包装在例如泡罩包装或瓶中。
[0134]
在另一个方面中，可以如图3和图2中所描绘那样制备本披露的剂型。通过流化床制粒或通过辊压制粒用适合的赋形剂将醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物进行共制粒。然后将颗粒状材料压缩成单层片剂。
[0135]
随后，制备包含纯化水和包衣粉末(例如amb ii，例如amb ii 88a220039黄)的包衣悬浮液。将先前获得的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片剂用包衣悬浮液进行薄膜包衣。测量所获得的包衣片剂的外观，以符合质量要求。然后将片剂包装在例如泡罩包装或瓶中。
[0136]
又在另一个方面中，可以如图4和图2中所描绘那样制备本披露的剂型。将甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、稀释剂(例如乳糖一水合物和微晶纤维素)、粘合剂(例如聚维酮k30)、崩解剂(例如交聚维酮)、助流剂(例如胶态无水二氧化硅)、以及润滑剂(例如硬脂酸镁)过筛、共混、共研磨、再次共混、并进行干法制粒(干颗粒组合物编号1)。将醋酸阿比特龙、稀释剂(例如乳糖一水合物)、以及崩解剂(例如交联甲羧纤维素钠)混合并且任选地进行筛分。制备包含粘合剂(例如羟丙甲纤维素)、润湿剂(例如月桂基硫酸钠)以及纯化水的粘合剂溶液，并且将其添加至醋酸阿比特龙、稀释剂以及崩解剂的混合物中。然后通过流化床制粒形成醋酸阿比特龙颗粒并且随后对其进行干燥(湿颗粒组合物编号2)。将湿颗粒组合物编号2、稀释剂(例如硅化微晶纤维素)、崩解剂(例如交聚维酮)、润湿剂(例如月桂基硫酸钠)、以及助流剂(胶态无水二氧化硅)添加至干颗粒组合物编号1中，并且将所得混合物过筛并共混。将润滑剂(例如硬脂酸镁)添加至先前的共混物中，并且将所得混合物进一步过筛、共混、压缩成片、并包装。在压缩过程中，测量片剂的特性(包括外观、重量、硬度、厚度、脆碎度、以及崩解度)，以符合质量要求。随后，制备包含纯化水和包衣粉末(例如amb ii，例如amb ii 88a220039黄)的包衣悬浮液。将先前获得的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片剂用包衣悬浮液进行薄膜包衣。测量所获得的包衣片剂的外观，以符合质量要求。然后将片剂包装在例如泡罩包装或瓶中。
[0137]
制粒
[0138]
制粒是使粉末状粒子增大以形成粒状附聚物的工艺。将由一种或多种活物成分(api)和赋形剂混合物的粒子形成的颗粒进一步有效地加工成固体剂型，诸如片剂和胶囊；或例如待填充到胶囊中或包装为喷洒配制品的多微粒剂，诸如丸剂、珠粒、或球状体。
[0139]
可以将醋酸阿比特龙和尼拉帕尼进行共制粒。替代性地，可以单独制备1)醋酸阿比特龙和2)尼拉帕尼中的每一种的颗粒，并且后来将其混合或共混，并进一步加工。
[0140]
共制粒实际上是通过以下方式来实现：使两种药物彼此、并与一种或多种赋形剂(如粘合剂溶液)接触，并且对整个混合物进行制粒。替代性地，使每种药物与一种或多种赋形剂接触，从而产生单独的混合物，然后将每种混合物放在一起并放置成与粘合剂溶液接触。
[0141]
可以将醋酸阿比特龙和尼拉帕尼进行干法制粒或湿法制粒，之后进一步加工，如压片或包囊。
[0142]
在一方面中，可以将醋酸阿比特龙和尼拉帕尼通过湿法制粒进行共制粒并且进一步加工。在一方面中，可以将醋酸阿比特龙和尼拉帕尼通过干法制粒进行共制粒并且进一步加工。在一方面中，将醋酸阿比特龙进行湿法制粒并将尼拉帕尼进行干法制粒，并且将所得颗粒共混并进一步加工。在一方面中，将醋酸阿比特龙进行干法制粒并将尼拉帕尼进行湿法制粒，并且将所得颗粒共混并进一步加工。
[0143]
湿法制粒
[0144]
如本文所用，术语“湿法制粒”是指在制粒过程中使用制粒液体以随后形成颗粒的一般工艺，如remington:the science and practice of pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第20版(2000),第45章中所讨论的，将该文献特此通过援引并入。
[0145]
湿法制粒通常包括以下步骤：混合；润湿和捏合，即润湿成团；制粒；干燥；并且筛分。这些步骤在下面更详细地讨论。
[0146]
湿法制粒工艺开始于通过以下方式形成一种或多种性化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末共混物：用例如制药制粒设备将这些成分在适合的容器中混合(即，使其紧密接近)，以便形成混合物。制药制粒设备的实例包括但不限于剪切式制粒机(例如，hobart、collette、beken)与摇摆式制粒机的组合；高速混合器/制粒机(例如，diosna、fielder、collette-gral)；以及带有随后的筛分设备的流化床制粒机(例如，aeromatic、glatt)。可用于最初与性化合物混合的赋形剂包括例如粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂、润湿剂以及前述项的任何组合。
[0147]
下一步是通过以下方式来对粉末共混物进行润湿成团：添加制粒液体，同时搅拌或捏合粉末共混物直到粉末共混物被制粒液体润湿以形成湿团块。例如，将10％-30％(w/w)的制粒液体添加至粉末共混物中。替代性地，可以将10％-25％(w/w)，例如20％-25％的制粒液体添加至粉末共混物中。制粒液体例如是药学上可接受的且挥发性的。适合的制粒液体的实例包括但不限于单独或组合的水、有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮)。组合制粒液体的实例共同包括水、乙醇以及异丙醇。
[0148]
替代性地，湿法制粒工艺可以开始于自身作为粉末的一种或多种性化合物。在润湿成团过程中，引入到粉末中的制粒液体是含有溶解的赋形剂(例如，粘合剂)的溶剂。无论润湿成团如何发生，含有性化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物被制粒液体润湿。在一个实例中，将水用作制粒液体。
[0149]
将湿团块任选地进行筛分，从而形成湿润或潮湿粒状物。可以将湿团块例如通过网孔，诸如5、4、3、2或1mm筛网，优选地从1至2mm筛网进行筛分。本领域的普通技术人员可以选择适当大小的筛网，以形成最适当的粒状物大小。
[0150]
替代性地，可以使用粉碎磨机代替筛网或筛。粉碎磨机的实例包括但不限于stokes振荡器、colton旋转式制粒机、fitzpatric碎磨机、stokes龙卷风式磨机。
[0151]
另外，替代性地，可以使用配备有例如切碎器刀片的高速混合器来替换筛网或粉碎磨机。例如，这允许将润湿成团、制粒、以及研磨合并为单一步骤。
[0152]
可以采用的其他湿法制粒方法包括高剪切制粒和双螺杆制粒。高剪切制粒包括将粘合剂溶液添加至粉末(该粉末常常是一种或多种api和一种或多种赋形剂的混合物)中，并且用共混工具和切碎机将所得混合物制粒。粉末附聚成更大的颗粒，这些颗粒通过粘合剂保持在一起。双螺杆制粒可以用市场上可获得的双螺杆挤出机完成，这些双螺杆挤出机诸如由莱斯特瑞兹挤出技术股份有限公司(leistritz extrusionstechnik gmbh)(nano 16)、赛默飞世尔科技公司(thermo fisher scientific)(pharma 16tsg)制造的那些。来自吉亚制药系统公司(gea pharma systems)的consigma
tm
系统是完整的连续程序包，该连续程序包包括共混、双螺杆制粒、干燥(半连续)、研磨和压片中的一些或全部。
[0153]
例如随后将湿润粒状物进行干燥。例如，可以将湿润粒状物收集在托盘上并转移到干燥箱中。替代性地，可以将湿润粒状物放置于具有循环空气流和恒温加热控制的干燥
柜中。又另一种选择是在流化床干燥器中干燥湿润粒状物。在此实例中，将湿润粒状物在温热的空气流中悬浮并且搅拌，使得湿润粒状物保持在运动中。例如，温度可以是从约室温至约90℃，例如70℃。将湿润粒状物干燥至按组合物的重量计优选地小于或等于约3％或2％，例如小于2.6％、小于2％，例如1％-2％的干燥损失(“lod”)值。干燥可以在制药制粒设备内进行或在制药制粒设备之外进行。
[0154]
通过本发明的湿法制粒制备的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的颗粒实现了1％与2％之间的改善lod。如果lod将太低，颗粒可能后来在压片过程中产生压缩问题。如果太高，颗粒可能具有稳定性问题。
[0155]
在干燥之后，可以将粒状物单独地或与至少一种赋形剂组合地进一步筛分，即干法过筛。这典型地导致更均匀的粒状物粒度，从而制备用于进一步加工成固体口服剂型的粒状物。可以使用标准设备如quadro comil以固定旋转速度(rpm)筛选干燥的颗粒，以产生具有所希望粒度且不含附聚体的材料。旋转速度可以是从5至15rpm、优选地从8至10rpm。
[0156]
在通过湿法制粒，例如通过流化床制粒进行制备的一种方式中，通过以下方式来产生粘合剂溶液：将粘合剂、润湿剂、以及纯化水溶解直到获得澄清溶液。将任选地与稀释剂和崩解剂混合的性化合物转移到适合的湿法制粒设备中，并且在流化的同时将所得物料温热。使用湿法制粒技术将粘合剂溶液完全喷雾到物料上。在流化的同时将所得粒状物在喷雾之后干燥。收集干燥的粉末并将其包装在袋(例如铝袋)中。
[0157]
在制备的另一种方式中，可以将一种或多种性化合物在流化床制粒机(例如像gea sirocco 300或niro aeromatic d600)中进行湿法制粒，从而得到药物粒状物。流化床的进口空气温度可以从25℃至80℃或从25℃至70℃、优选地从25℃至65℃变化；出口空气温度可以从25℃至50℃、从20℃至50℃、或从25℃至80℃变化；进口空气流量可以在从500至2200m3/h、从2000至3000m3/h、从800至1300m3/h、或从500至4500m3/h的范围内；溶液流速或喷雾速率可以根据批料大小和设备容量在从170至4200g/min、从190至300g/min、从400至900g/min、或0.200至2kg/min之间的范围内；雾化气压可以在从2-6巴、从3至4巴、或从1.00至5.00巴的范围内。在一个实例中，可以用包含溶剂(例如像水)、粘合剂(例如像聚合物，例如羟丙甲纤维素)、以及润湿剂(例如像月桂基硫酸钠)的粘合剂溶液将醋酸阿比特龙和尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物进行湿法制粒。在一个实例中，在用粘合剂溶液制粒之前，可以将醋酸阿比特龙与适合的稀释剂(例如像乳糖一水合物)和适合的崩解剂(例如像交聚维酮)混合。
[0158]
干法制粒
[0159]
术语“干法制粒”意指将一种或多种性化合物与至少一种赋形剂共混的工艺。然后将共混物压缩、或压实，以形成压缩材料或“压实物”。然后将此材料通过压碎、碾磨或切割而分裂成干颗粒状粒子。任选地，可以将粒子进一步加工，如与另外的赋形剂进一步混合。压碎、碾磨或切割工艺包括减小压缩材料大小的操作，该操作如通过研磨或通过本领域的技术人员已知的其他操作而完成。
[0160]“压实物”是通过经由击压或经由辊压加工该一种或多种性化合物和任选的赋形剂而形成的压缩材料。
[0161]
为了制备共混物，将组分称重并且放入共混容器中。使用适合的混合设备进行共混一段时间以产生均匀的共混物。任选地，使共混物通过网筛以将共混物去块。可以将过筛
的共混物返回到共混容器中并且再共混一段时间。然后可以添加润滑剂，并且将共混物再混合一段时间。然后将共混物压缩、或压实，以形成压实物。在压缩之前，可以将共混物诸如在旋转式压片机上进行预压缩步骤。可以通过本领域已知的技术来完成压缩共混物以形成颗粒，这些技术包括击压法(slugging)，其中将共混物引入到安装在诸如压片机的压机上、包括一个或多个冲头面的模具中，并且通过一个或多个冲头面在模具中的移动将压力施加至共混物。干法制粒也可以通过辊压机进行。辊压机通常并入两个或更多个彼此相邻并平行的辊，在这些辊之间具有固定或可调节的间隙。料斗或其他进料设备将共混物沉积在移动辊之间，这些移动辊起到将共混物压实成压实材料的作用。辊压机典型地配备有分隔器，这些分隔器将从辊压机形成的压实材料切割成或以其他方式分成带状物。辊压机的一个实例是tf微型辊压机(载体公司(vector corporation)，爱荷华州马里昂(marion,ia)，弗罗因德(freund))。
[0162]
然后将压实物典型地通过适合的机械手段(诸如通过压碎、碾磨或切割)分裂成颗粒。例如，可以通过研磨由压实物形成颗粒。研磨包括使颗粒经受剪切力，使得实现制粒的所希望粒度。研磨步骤可以从显著减小粒度的强力过程到不显著减小粒度，而是仅用于去块或分裂较大制粒块的非强力过程。
[0163]
在制药工业中，常常使用研磨来减小固体材料的粒度。许多类型的磨机是可用的，包括针磨机、锤磨机和喷射磨机。最常用的磨机类型之一是锤磨机。锤磨机利用附接多个固定或摆动锤的高速转子。可以附接锤使得刀面或锤面接触材料。当将材料进料到磨机中时，它碰撞旋转锤并分裂成较小粒子。筛网位于锤下方，从而允许较小粒子通过筛网中的开口。较大粒子保留在磨机中并由锤继续分裂，直到粒子足够细以流过筛网。可以任选地过筛材料。在过筛时，将材料通过一个网筛或一系列网筛以获得所希望粒度。
[0164]
赋形剂
[0165]
本披露的配制品(包括颗粒和最终剂型如片剂)可以包含一种或多种常规的赋形剂(药学上可接受的载体)，诸如崩解剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、甜味剂、调味剂、以及着剂。一些赋形剂可以用于多种目的。在一个方面中，本披露的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂以及助流剂。在一个方面中，本披露的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂以及粘合剂。在一个方面中，本披露的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂以及粘合剂，其中润湿剂或其一部分、和粘合剂存在于醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的颗粒中。在一个方面中，本披露的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂以及粘合剂，其中润湿剂或其一部分、粘合剂、以及崩解剂或其一部分存在于醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的颗粒中。在一个方面中，本披露的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂以及粘合剂，其中润湿剂或其一部分、粘合剂、稀释剂、以及崩解剂或其一部分存在于醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的颗粒中。在一个方面中，本披露的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂、助流剂、以及润湿剂，其中润湿剂或其一部分存在于醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的颗粒中。
[0166]
在一个方面中，本披露的配制品包含颗粒内相和颗粒外相。
[0167]
在一个方面中，颗粒内相包含api、稀释剂或填充剂、崩解剂、润湿剂、以及粘合剂。在一个方面中，颗粒内相包含api、稀释剂或填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、以及粘合剂。
[0168]
在一个方面中，颗粒外相包含稀释剂或填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、以及润滑
剂。
[0169]
在一个方面中，颗粒内相和颗粒外相包含崩解剂，例如交聚维酮。在颗粒内相和颗粒外相两者中存在崩解剂改善了片剂和颗粒的崩解，从而增加api在体内的溶出度，最终增加api的生物利用度。
[0170]
合适的润湿剂可以选自阴离子、阳离子或非离子表面活性剂(surface-active agent或surfactant)。适合的阴离子表面活性剂包括含有羧酸根、磺酸根、和硫酸根离子的那些，诸如月桂基硫酸钠(sls)、月桂酸钠、二烷基磺基琥珀酸钠(特别是双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠)、硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠等。适合的阳离子表面活性剂包括含有长链阳离子的那些，诸如苯扎氯铵、双-2-羟乙基油胺等。适合的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；脂肪醇诸如月桂醇、鲸蜡醇以及硬脂醇；甘油酯，诸如天然存在的甘油单酯、甘油二酯以及甘油三酯；脂肪醇和其他醇(诸如丙二醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇、蔗糖、以及胆固醇)的脂肪酸酯。在一个方面中，润湿剂是月桂基硫酸钠。
[0171]
根据本披露的片剂或药物配制品中的润湿剂的量可以方便地在从约0.5％至约8％(w/w)的范围内，并且优选地在从约1％至7％(w/w)或从约2％至6％(w/w)或从约3％至6％(w/w)的范围内。在一个方面中，润湿剂是月桂基硫酸钠并且以下述百分比存在于最终剂型中：按重量计约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.85％、约3.9％、约4.00％、约4.07％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5.0％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、或约5.9％。
[0172]
在一个方面中，润湿剂是月桂基硫酸钠并且以下述的按重量计与醋酸阿比特龙的比率存在于颗粒组合物中：约0.005:1至0.02:1(sls:醋酸阿比特龙)、优选地约0.01:1、更优选地约0.0112:1。
[0173]
在一个方面中，润湿剂是月桂基硫酸钠并且以下述的按重量计与醋酸阿比特龙的比率存在于最终剂型中：约0.05:1至0.2:1(sls:醋酸阿比特龙)、优选地约0.1:1、更优选地约0.11:1、约0.12:1或约0.123:1。
[0174]
适合的崩解剂是具有大的膨胀系数的那些。药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；胶；亲水性、不溶性或差水溶性交联聚合物，诸如交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮，例如可作为kollidon cl-f和polyplasdone xl-10商购获得的)和交联甲羧纤维素钠(croscarmellose sodium)(交联羧甲基纤维素钠)。崩解剂可以以下述量存在于片剂或药物配制品中：从约1％至约20％(w/w)、优选地从约2％至约10％(w/w)、特别是从约3％至9％、或从约5％至9％(w/w)。
[0175]
对于本发明的颗粒组合物和包含这些颗粒组合物的口服剂型，在本文披露的配制品中不太优选的是可解离成离子的赋形剂，但例外的是月桂基硫酸钠(润湿剂)和硬脂酸镁(润滑剂)。在特定的实施例中，崩解剂是非离子化崩解剂，诸如交聚维酮。
[0176]
可以使用多种材料作为稀释剂或填充剂。实例是乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(例如，微晶纤维素(avicel
tm
)、硅化微晶纤维素)、二水合或无水磷酸氢钙、以及其他在本领域中已知的，及其混合物(例如，乳糖一水合物(75％)与微晶纤维素(25％)的喷雾干燥混合物，其是可作为商购获得的)。优选的是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、或乳糖一水合物。乳糖一水合物通常表征为稀释剂
或填充剂，但它也具有特别可用于颗粒内相的制粒的粘合特性。根据本披露的片剂或药物配制品中的稀释剂或填充剂的量可以方便地在从约20％至约70％(w/w)的范围内，并且优选地在从约20％至约60％(w/w)、或从约25％至约35％(w/w)、或从约25％至约30％(w/w)的范围内。优选地，将稀释剂硅化微晶纤维素用于颗粒外相中。优选地，片剂fdc包含含有从约25％至约30％(w/w)的硅化mcc hd90的颗粒外相。硅化mcc hd90的此含量提供了片剂的最佳压缩概况，降低了其脆碎度和磨损性。
[0177]
药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维及其衍生物，例如微晶纤维素(例如来自富美实公司(fmc)(宾夕法尼亚州费城(philadelphia,pa))的avicel ph)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维(例如，来自陶氏化学公司(dow chemical corp.)(密歇根州米德兰(midland,mi))的methocel)；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；以及明胶。粘合剂例如可以以按配制品的重量计从约0.5％至约5％，例如0.5％至3％的量存在。优选地，粘合剂是低粘度级的羟丙甲纤维素，例如hpmc 2910 15mpa.s。
[0178]
润滑剂和助流剂可以用于某些剂型的制造中并且当产生片剂时将通常被利用。润滑剂和助流剂的实例是氢化植物油例如氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、胶态无水二氧化硅、滑石、其混合物、以及其他在本领域中已知的。感兴趣的润滑剂是硬脂酸镁、和硬脂酸镁与胶态无水二氧化硅的混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。优选的助流剂是胶态无水二氧化硅。助流剂通常占组合物的总重量、特别是总片剂重量的0.2％至5.0％、特别是0.25％至1.5％、更特别是0.3％至1.0％(w/w)。润滑剂(如硬脂酸镁)通常占总片剂重量的0.2％至5.0％、特别是0.5％至2.5％、更特别是0.5％至2.0％，例如约1.0％、约1.25％、或约1.5％(w/w)。
[0179]
最终药物配制品
[0180]
可以将粒状物与赋形剂一起配制成口服剂型、固体口服剂型、片剂、丸剂、锭剂、囊片、硬或软胶囊、囊剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、粒状物。
[0181]
旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致且适口的制剂，此类组合物可以含有选自由甜味剂、调味剂、着剂以及防腐剂组成的组的一种或多种试剂。
[0182]
片剂含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖一水合物、硅化微晶纤维素、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如交聚维酮、微晶纤维素、交联甲羧纤维素钠、玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；以及助流剂，如胶态无水二氧化硅。
[0183]
为了制得例如片剂，将颗粒与至少一种赋形剂(例如，润滑剂)合并或共混以形成混合物。共混可以使用任何常规制药设备(例如，v型共混机)完成。
[0184]
此外，所使用的任何另外赋形剂可以与如前述干法筛分步骤中所述的颗粒分开地筛分或与这些颗粒的筛分同时地筛分。本领域的普通技术人员将了解配制特定药物组合物所必需的每种组分的所需粒度。
[0185]
可以将共混的混合物例如随后压实成片剂(例如，通过使用压片机)或包囊到胶囊中。片剂硬度优选地在250至350n的范围内。可以对固体口服剂型进行如本领域的普通技术人员已知的进一步常规加工，例如压印、压花或包衣。
[0186]
片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知技术进行包衣。本披露的片剂可以进一步被薄膜包衣例如以改良味道，以提供吞咽的容易性和精致的外观。许多适合的聚合薄膜包衣材料在本领域中是已知的。在一个方面中，薄膜包衣材料是amb ii 88a170010米、amb ii 88a210027绿、amb ii 88a620004黄、amb ii 88a220039黄、qx 321a220006黄、或ii 32f220009。通常将薄膜包衣材料与纯化水(ph.eur)混合以形成包衣悬浮液。优选的包衣悬浮液是其中薄膜包衣材料是amb ii 88a170010米、amb ii 88a210027绿、以及amb ii 88a620004黄的那些，这是因为所得的包衣片剂未显示出划痕。在本文中还可以使用其他适合的成膜聚合物，包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)(尤其是hpmc 29105mpa.s)、以及丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。优选的薄膜包衣材料是水可渗透的薄膜包衣材料，例如像hpmc包衣opadry ii 32f220009。除成膜聚合物外，薄膜包衣可以进一步包含增塑剂(例如，丙二醇)和任选的素(例如，二氧化钛)。薄膜包衣悬浮液也可以含有作为抗粘着剂的滑石。在根据本披露的片剂中，薄膜包衣在重量上优选地占总片剂重量的约5％(w/w)或更少。
[0187]
为了促进这种配制品被哺乳动物吞咽，将这些配制品、特别是片剂制成适当形状是有利的。片剂上的薄膜包衣可以进一步有助于它可以被容易地吞咽。在本披露的一个方面中，片剂可以是长方形片剂、特别是长度为≤19mm的长方形片剂。
[0188]
其他赋形剂诸如着剂和素也可以添加至本披露的配制品中。着剂和素包括适于食品的二氧化钛和染料。着剂在本披露的配制品中是任选成分，但是当使用时，着剂可以以下述量存在：基于总片剂重量按重量计从约1％至约6％，例如基于总片剂重量按重量计从约2％至约5％、从约3％至约4％、或最高达3.5％。
[0189]
调味剂在配制品中是任选的并且可以选自合成调味油和调味芳族化合物或天然油类，来自植物叶、花、果实等的提取物及其组合。这些可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉油、或百里香油。作为调味剂也有用的是香草、柑桔油(包括柠檬、橙、葡萄、青柠和葡萄柚)、以及水果香精(包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李、凤梨、杏等)，调味剂的量可以取决于许多因素，包括所希望的器官感觉效应。通常，调味剂将以从约0％至约3％(w/w)的量存在。
[0190]
用于口服使用的配制品还可以以硬明胶或hpmc胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水溶性载体或油介质(例如，花生油、液体石蜡、或橄榄油)混合。
[0191]
水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的具有性化合物的颗粒。此类赋形剂是助悬剂，例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶以及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种
或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
[0192]
油性悬浮液可以通过以下方式来配制：将具有性化合物的颗粒悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中；或矿物油，诸如液体石蜡中。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(诸如以上所阐述的那些)、和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(诸如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚)进行保存。
[0193]
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。通过上文已经提及的那些举例说明了适合的分散剂或润湿剂和助悬剂。也可以存在另外的赋形剂(例如，甜味剂、调味剂以及着剂)。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)进行保存。
[0194]
在第一种情况下，通过本披露，设想了用于口服施用的药物配制品(诸如片剂和胶囊)，但本披露的药物配制品还可以用于直肠施用。优选的配制品是适合于成型为如片剂的口服施用的那些。他们可以通过常规压片技术与常规成分或赋形剂(药学上可接受的载体)以及用常规压片机来产生。
[0195]
方法和医学用途
[0196]
药物配制品的用于前列腺癌的方法、或医学用途包括以下、由以下组成和/或基本上由以下组成：向有需要的患者施用有效量的parp抑制剂尼拉帕尼、有效量的cyp17抑制剂醋酸阿比特龙、以及任选的有效量的另一种药物例如糖皮质激素(例如泼尼松)。
[0197]
药物配制品的用于前列腺癌的方法、或医学用途包括以下、由以下组成和/或基本上由以下组成：向有需要的患者施用尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量组合(frdc)或固定剂量组合(fdc)。药物配制品的用于前列腺癌的方法、或医学用途包括以下、由以下组成和/或基本上由以下组成：向有需要的患者施用前述自由剂量组合或固定剂量组合，加上糖皮质激素(例如泼尼松)。
[0198]
本文披露的方法和医学用途包括向有需要的患者施用如本披露中定义的口服剂型，所述口服剂型包含颗粒组合物，所述颗粒组合物包含醋酸阿比特龙、尼拉帕尼、以及药学上可接受的载体。这些口服剂型和颗粒组合物构成fdc。
[0199]
还披露了本文披露的口服剂型的剂量方案，所述剂量方案包括以下、由以下组成和/或基本上由以下组成：施用尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc，以及任选地加上糖皮质激素(例如泼尼松)，它们的总量对于人类患者的前列腺癌是有效的。
[0200]
本披露还披露了试剂盒，这些试剂盒包括以下、由以下组成和/或基本上由以下组成：包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量组合或固定剂量组合，和用于将该自由剂量组合或固定剂量组合施用至患有前列腺癌的人类患者的说明书印刷物。
[0201]
试剂盒可以包括以下、由以下组成和/或基本上由以下组成：包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量组合或固定剂量组合、包含糖皮质激素(例如泼尼松)的单独组合物；以及用于将该自由剂量组合或固定剂量组合施用至患有前列腺癌的人类患者的说明书印刷物。
[0202]
在本披露中特别提及“泼尼松”时，普通技术人员将认识到，泼尼松可以被不同的
糖皮质激素，诸如泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、或地塞米松取代。本领域的技术人员将知道如何用这些其他药物交换泼尼松并且调节它们的剂量(如果需要)。
[0203]
特定的适合糖皮质激素包括但不限于：(1)地塞米松(例如，地卡特隆(decadron)，口服；地卡特隆-la注射液等)、(2)泼尼松龙(例如，δ-醋酸泼尼松龙)、泼尼松龙磷酸钠叔丁醋酸泼尼松龙(hydeltra-等))、(3)泼尼松(等)、或(4)甲泼尼龙(例如，)、及其组合。参见例如goodman和gilman的the pharmacological basis of therapeutics[剂的药理学基础],第10版2001。
[0204]
本文所述的配制品可以在具有阴性生物标志物状态的前列腺癌患者的方法中使用。本文所述的配制品可以在具有阳性生物标志物状态的前列腺癌患者的方法中使用。
[0205]
本文所述的配制品可以在具有同源重组缺陷(hrd)阳性生物标志物状态的前列腺癌患者的方法中使用。hrd也称为同源重组修复(hrr)缺陷并且可以由dna修复基因缺陷(drd)引起。所述hrd或hrr缺陷阳性状态可以通过以下方式来检测：评价体细胞或种系改变，或者评价全基因组杂合性丢失(loh)、或dna修复基因的纯合有害变化。hrd或hrr缺陷阳性状态也是parp生物标志物阳性状态的同义词。
[0206]
阳性生物标志物状态可以是hrd阳性状态。阴性生物标志物状态可以是hrd阴性状态。hrd状态可以通过基于血浆(分析生物科学有限公司(resolution bioscience公司))或组织(基础医学公司(foundation medicine))的测试，特别是通过检测循环血浆dna或循环肿瘤细胞来评价。hrd阳性状态可以定义为在一个或多个dna修复基因中具有单等位基因或双等位基因改变，该一个或多个dna修复基因包括但不限于brca1(乳腺癌基因1)、brca2(乳腺癌基因2)、atm(毛细血管扩张性共济失调突变)基因、fanca(范科尼贫血互补组a基因)、palb2(brca2伴侣及定位蛋白基因)、chek2(检查点激酶2基因)、brip1(brca1相互作用蛋白c末端解旋酶1基因)、hdac2(组蛋白脱乙酰酶2)基因、cdk12(周期素依赖性激酶12)基因、rad51b(rad51旁系同源物b)基因、rad54l(rad54样)基因、cdk17(周期素依赖性激酶17)基因、或ppp2r2a(蛋白质磷酸酶2调节亚基bα)基因。
[0207]
基因表达谱分析和蛋白质生物标志物也可以用于风险分层患有前列腺癌的患者以指导决策。可商购获得的测试包括(麦利亚德遗传公司(myriad genetics)，犹他州盐湖城(salt lake city,ut))；前列腺癌测定(基因组健康公司(genomic health)，加利福尼亚州雷德伍德城(redwood city,ca))；promark
tm
蛋白质生物标志物测试/promark
tm
风险评分(梅泰马克遗传公司(metamark genetics)，马萨诸塞州坎布里奇(cambridge,ma))；cdx(基础医学公司，马萨诸塞州坎布里奇)；液体cdx(基础医学公司，马萨诸塞州坎布里奇)；卡里斯分子智能(caris molecular intelligence)(卡里斯生命科学公司(caris life sciences)，德克萨斯州欧文(irving,tx))；guardant360(夸登特健康公司(guardant health inc.)，加利福尼亚州雷德伍德城)；(安布里遗传公司(ambry genetics)，加利福尼亚州亚里索维耶荷市(aliso viejo))；颜遗传性癌症测试(颜基因公司(color genomics)，
加利福尼亚州伯林盖姆(burlingame))；因维蒂(invitae)前列腺癌面板(因维蒂公司，加利福尼亚州旧金山(san francisco))；前列腺基因(基康公司(genehealth)，英国剑桥(cambridge,uk))；麦利亚德遗传性癌症测试(麦利亚德遗传公司，犹他州盐湖城)以及前列腺癌测试(解码生物科学公司(genomedx biosciences)，加利福尼亚州圣地亚哥(san diego))，此后者基于活检或根治性前列腺切除术样本中22rna标志物的表达模式。和是基于组织的基因表达测试。
[0208]
本文所述的配制品可以在患有生化复发(bcr)或生化失效(bf)的前列腺癌患者的方法中使用。在成像上没有疾病迹象的情况下，可以通过前列腺特异性抗原(psa)的升高来定义bcr或bf。对于已接受过初次放射疗法的患者，目前将bcr定义为高于最低点≥2.0ng/ml的psa升高(“菲尼克斯(phoenix)标准”)。对于已接受过初次手术的患者，目前将bcr定义为高于最低点≥2.0ng/ml的经确认psa升高。
[0209]
新一代成像(ngi)例如前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(psma-pet)可以用于检测常规成像上不可见或低于菲尼克斯阈值(即psa升高《2.0ng/ml)的病变。例如，ngi可以将患有局限性前列腺癌、bcr、nmcrpc或nmhrpc的一些患者分类为患有转移性前列腺癌。
[0210]
本文所述的配制品可以在患有bcr或bf，并且是hrd生物标志物阳性和/或高风险的前列腺癌患者的方法中使用。阳性hrd生物标志物可以是以下项中的至少一种：brca1、brca2、atm、brip1、cdk12、cdk17、chek2、fanca、hdac2、palb2、ppp2r2a、rad51b、以及rad54l。
[0211]
本文所述的配制品可以在患者的可以通过常规成像检测的bcr或bf、寡转移性疾病、或局限性前列腺癌的方法中使用。
[0212]
本文所述的配制品可以在患者的可以通过ngi检测的bcr或bf、寡转移性疾病、或局限性前列腺癌的方法中使用。
[0213]
本文所述的配制品可以在患有局部晚期前列腺癌、是初次放射疗法的候选者的患者的方法中使用。
[0214]
本文所述的配制品可以在具有对雄激素受体剪接变体7(ar-v7)呈阴性的循环肿瘤细胞测试的癌症患者、特别是crpc患者的方法中使用。本文所述的配制品可以在具有对雄激素受体剪接变体7(ar-v7)呈阳性的循环肿瘤细胞测试的癌症患者、特别是crpc患者的方法中使用。
[0215]
本文所述的配制品可以在具有可检测的循环肿瘤细胞(ctc)、循环dna、或血浆dna减少的患者的前列腺癌的方法中使用。本文所述的配制品可以在具有可检测的ctc和/或可测量和不可测量的骨疾病或病变的患者的转移性前列腺癌的方法中使用。当在基线处检测到≥5个细胞/7.5ml血液、在最低点检测到《5个细胞/7.5ml血液，通过4周或更多周后获得的第二连续值进一步确认时，可以确立患有转移性前列腺癌的患者的ctc清除。
[0216]
可以将醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合或固定剂量组合、以及任选的包含糖皮质激素(例如泼尼松)的单独组合物施用至罹患前列腺癌、原发性腹膜癌、乳腺癌、或卵巢癌的受试者、患者、哺乳动物、特别是人类。在一个方面中，罹患乳腺癌或卵巢癌的人类是生物标志物阳性患者。
[0217]
前列腺癌可以是转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、区域性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、局限性前列腺癌、非转移性前列腺癌、非转移性晚期前列腺癌、非转移性区域性前列腺癌、非转移性局部晚期前列腺癌、非转移性局限性前列腺癌、激素初治前列腺癌、化学疗法初治前列腺癌、伴有或不伴有转移的去势初治癌、放射初治前列腺癌、去势抗性前列腺癌(crpc)、具有drd的crpc、非转移性crpc(nmcrpc)、具有等于或小于10个月的psa加倍时间并且是hrd阳性(或生物标志物富集)的患者的nmcrpc、具有drd或hrd的患者的nmcrpc、不具有drd的患者的nmcrpc、具有高风险bcr的患者(例如drd+体)的nmcrpc、用新一代成像技术(ngi)监测的患者的nmcrpc、局限性crpc、局部晚期crpc、区域性crpc、晚期crpc、转移性crpc(mcrpc)、具有双等位基因dna修复基因缺陷(drd)的患者的mcrpc、具有单等位基因drd的患者的mcrpc、不具有drd的患者的mcrpc、具有drd并且已接受过紫杉烷和/或雄激素受体靶向疗法的患者的mcrpc、已接受过激素疗法(例如恩杂鲁胺、达洛鲁胺、阿帕鲁胺)的患者的crpc、已接受过紫杉烷疗法(例如多西他赛、米托蒽醌、卡巴他赛)的患者的crpc、化学疗法初治crpc、化学疗法初治mcrpc、激素初治crpc、激素初治mcrpc、伴有进展的crpc、伴有内脏转移的crpc、已接受过激素疗法(例如恩杂鲁胺、达洛鲁胺、阿帕鲁胺)的患者的伴有内脏转移的crpc、已接受过紫杉烷疗法(例如多西他赛、米托蒽醌、卡巴他赛)的患者的伴有内脏转移的crpc、伴有内脏转移和进展的crpc、去势敏感性前列腺癌(cspc)、非转移性cspc(nmcspc)、局限性cspc、局部晚期cspc、区域性cspc、晚期cspc、转移性cspc(mcspc)、化学疗法初治cspc、化学疗法初治mcspc、激素初治cspc、激素初治mcspc、激素敏感性前列腺癌(hspc)、激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性前列腺癌、雄激素敏感性前列腺癌、生化复发的hspc、转移性hspc(mhspc)、激素抗性前列腺癌(hrpc)、非转移性hrpc(nmhrpc)、局限性hrpc、局部晚期hrpc、区域性hrpc、晚期hrpc、转移性hrpc(mhrpc)、复发性前列腺癌、在前列腺切除术之后具有前列腺特异性抗原(psa)持续性或复发的伴有或不伴有远处转移的前列腺癌、放射抗性前列腺癌、及其任何组合。
[0218]
受试者或患者可以是在选自以下项的风险组中：非常低风险、低风险、中度有利风险、中度不利风险、高风险、非常高风险、以及区域性风险。
[0219]
受试者可以经手术去势或化学去势。
[0220]
大多数但并非全部前列腺癌是腺癌，并且患者可能患有腺癌或基于肉瘤的前列腺癌。在这些情况中的任一种下，前列腺癌可以是转移性的。
[0221]
在尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量组合或固定剂量组合的第一剂量之前，患者可以已经历过一种或多种其他类型的前列腺癌。例如，在施用尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量组合或固定剂量组合之前，患者可以已经历过基于紫杉烷的化学疗法。另外或替代性地，在施用尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量组合或固定剂量组合之前，患者可以已经历过至少一线的雄激素受体靶向疗法，诸如阿帕鲁胺和/或恩杂鲁胺在一个方面中，在施用尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量或固定剂量组合之前，患者最初对先前没有应答或对这些先前变为难治性的。任选地，除了尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量或固定剂量组合之外，还可以施用糖皮质激素(例如泼尼松)。
[0222]
在其他结束与根据本披露的尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量或固定剂量组合、以及任选地加上加糖皮质激素(例如泼尼松)的施用之间的时间段可以是数年、数
月、数周、数日、一天、或少于24小时。
[0223]
尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的自由剂量或固定剂量组合、以及任选地加上糖皮质激素(例如泼尼松)的施用可以是在每日一次、两次或三次基础上。
[0224]
每日施用包括每天一次、两次或三次向患者施用尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的单一固定剂量组合(fdc)。设想到了由前面描述涵盖的任何剂量方案。在一个方面中，每日一次施用1个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，每日一次施用2个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，每日一次施用3个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，在饭前至少1小时或饭后至少两小时，每日一次施用1个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，在饭前至少1小时或饭后至少两小时，每日一次施用2个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，在饭前至少1小时或饭后至少两小时，每日一次施用3个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，在饭前至少1小时或饭后至少两小时，每日一次、用水、空腹时施用1个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，在饭前至少1小时或饭后至少两小时，每日一次、用水、空腹时施用2个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。在一个方面中，在饭前至少1小时或饭后至少两小时，每日一次、用水、空腹时施用3个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊。
[0225]
在一个方面中，每日一次或两次施用糖皮质激素。在一个方面中，每日一次或两次施用泼尼松片剂或胶囊。
[0226]
在一个方面中，每日一次施用1或2个包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的片剂或胶囊，并且每日一次或两次施用1个糖皮质激素(例如泼尼松)的片剂或胶囊。
[0227]
施用至患者的尼拉帕尼当量的量可以是约30至约400mg/天、约50至约350mg/天、约66至约325mg/天、约100至约300mg/天、约100至约275mg/天、约125至约250mg/天、约150至约225mg/天、约175至约225mg/天、或约190至约210mg/天、或约30、约33、约40、约50、约60、约66、约67、约70、约80、约90、约99、约100、约110、约120、约130、约132、约134、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约201、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约310、约320、约330、约340、或约350mg/天。
[0228]
施用至患者的醋酸阿比特龙的量可以是约300至约2000mg/天、约500至约1500mg/天、约700至约1200mg/天、约800至约1200mg/天、约900至约1100mg/天、约950至约1050mg/天，或者可以是约300、约333、约500、约600、约666、约700、约750、约800、约850、约875、约900、约925、约950、约999、约1000、约1025、约1050、约1075、约1100、约1125、或约1500mg/天。
[0229]
施用至患者的泼尼松的量可以是约1至约25mg/天、约2至约23mg/天、约3至约20mg/天、约4至约18mg/天、约5至约15mg/天、约6至约12mg/天、约7至约11mg/天、约8至约11mg/天、约9至约11mg/天，或者可以是约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、或约25mg/天。在一些方面中，患者患有mcspc，并且泼尼松的量是5mg/天。在一些方面中，患者患有mcrpc，并且泼尼松的量是10mg/天。
[0230]
当将尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc施用至患者时，每种药物的所选剂量水平将
取决于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性，个体症状的严重程度，施用途径，施用时间，化合物的排泄率，的持续时间，组合使用的其他药物、化合物和/或物质，以及患者的年龄、性别、体重、病症、总体健康状况和先前医学史。尼拉帕尼的量、醋酸阿比特龙的量、以及任选的泼尼松的量最终将由医师来判断，但通常剂量将是在作用位点处实现局部浓度，这些局部浓度实现所希望的效应，而不引起实质性伤害或有害副作用。
[0231]
fdc可以包含例如约33至约350mg的尼拉帕尼、约100至约1500mg的醋酸阿比特龙。
[0232]
例如，本发明组合物可以包含以下量的尼拉帕尼当量：例如33至约350mg、约33至约300mg、约50至约200mg、约50至约150mg、约50至约100mg、约33至约100mg，或者可以是约30、约33、约50、约67、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约310、约320、约330、约340、或约350mg。本发明组合物可以包含约33、约50、约67、或约100mg的量的尼拉帕尼当量。
[0233]
本发明组合物还可以包含以下量的醋酸阿比特龙：例如约100至约1500mg、约125至约1400mg、约150至约1300mg、约175至约1200mg、约200至约1175mg、约225至约1150mg、约250至约1100mg、约250至约1075mg、约250至约1050mg、约250至约1000mg、约300至约950mg、约350至约900mg、约400至约850mg、约450至约800mg、或约500至约700mg，或者可以是约100、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1050、约1100、约1150、约1200、约1250、约1300、约1350、约1400、约1450、或约1500mg。本发明组合物可以包含约333或约500mg的量的阿比特龙。
[0234]
本发明组合物可以包含约33mg的量的尼拉帕尼当量和333mg的量的阿比特龙。本发明组合物可以包含约67mg的量的尼拉帕尼当量和333mg的量的阿比特龙。本发明组合物可以包含约50mg的量的尼拉帕尼当量和500mg的量的阿比特龙。本发明组合物可以包含约100mg的量的尼拉帕尼当量和500mg的量的阿比特龙。
[0235]
本发明方案还可以包括单独施用以下量的糖皮质激素(例如泼尼松)：例如约2至约15mg、约2至约14、约3至约13、约4至约12、约5至约11、约5至约10、约6至约11、约7至约11、约8至约11、约9至约11，或者可以是约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、或约15mg。
[0236]
本发明方法可以包括在多天、多周、多月或多年内向患者施用尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc、以及任选的单独糖皮质激素或泼尼松。优选地，尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的施用在每日一次、两次或三次基础上发生，并且任选地，泼尼松的单独施用在每日一次、两次、或三次基础上发生。尼拉帕尼、醋酸阿比特龙、以及任选的单独施用的泼尼松的量可以随时间推移(即，一天天地)而恒定，或者可以随时间推移而增加或减少。例如，每天施用的尼拉帕尼、醋酸阿比特龙、以及任选的单独施用的泼尼松、或者这些中的两种或全部三种的量可以在施用一天之后、施用数天之后、施用一周之后增加或减少，并且新的剂量量可以保持任何所希望的时间段，例如数天、数周或数月，或者可以随后在所希望的间隔之后增加或减少。以这种方式，本发明方法可以包括随时间推移至少一次增加或减少尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的给药(例如，分别地在每日一次基础上施用的尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的量)。本发明方法也可以或可以替代性地包括随时间推移至少一次增加或减少泼尼松
的给药(例如，在每日基础上施用的泼尼松的总量)。增加或减少的量可以用百分比表示，并且在此类情况下，增加或减少的单次发作的量可以是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、或大于约100％。
[0237]
本文描述了用于癌症的方法，其中将有效量的尼拉帕尼、醋酸阿比特龙以及任选的单独施用的糖皮质激素(诸如泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙和地塞米松)与有效量的至少一种另外的剂组合施用至患者(例如，有需要的患者)，该至少一种另外的剂包括但不限于抗癌剂(例如多西他赛、米托蒽醌、卡巴他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂和依托泊苷)、免疫剂(例如派姆单抗(pembrolizumab)、sipuleucel-t)、骨靶向疗法(例如地诺单抗(denosumab)、唑来膦酸、阿伦膦酸盐、镭223、锶89、钐153)、促性腺激素释放激素激动剂(gnrha，包括但不限于曲普瑞林(triptorelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林或亮脯利特(leuprolide)、组氨瑞林(histrelin)、戈那瑞林(gonadorelin)和布舍瑞林(buserelin))、以及激素疗法(例如尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、地加瑞克(degarelix)、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、酮康唑、二乙基己烯雌酚、雌激素)。此类方法也可以为患有难治性癌症的个体(包括目前正经历癌症的个体)提供有效。因此，这些方法可以涉及患者的化学疗法抗性前列腺癌，其中将有效量的尼拉帕尼和醋酸阿比特龙施用至目前接受抗癌剂的患者。
[0238]
另外，本文所述的用于癌症的方法可以与雄激素剥夺疗法(adt)组合。本文所述的用于癌症的方法可以与放射疗法组合，优选地在hrd+体中。在一个方面中，本文所述的用于癌症的方法可以与adt和外部光束放射疗法(ebrt)组合。本文所述的用于癌症的方法可以与替代性能源诸如高强度聚焦超声(hifu)、冷冻手术、和激光组合。
[0239]
可以将本发明的fdc、和单独施用的糖皮质激素(例如，泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼松龙、或地塞米松；优选地泼尼松或泼尼松龙)施用至患有转移性前列腺癌的患者。特别地，可以将本发明的fdc、和单独施用的糖皮质激素(例如，泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、或地塞米松；优选地泼尼松或泼尼松龙)施用至患有mcrpc(诸如一线(l1)mcrpc)的患者(例如，除了雄激素剥夺疗法(adt)和有限暴露于醋酸阿比特龙加上泼尼松之外，未用转移性去势抗性环境中的任何疗法过的受试者)。患者可以对hrd是阳性的或对hrd不是阳性的。优选地，患者对hrd是阳性的。转移性前列腺癌可以通过阳性骨扫描或者计算机断层扫描(ct)或磁共振成像(mri)上的转移性病变来确认。患者可以具有睾酮≤50ng/dl的去势水平，并且可以正在接受gnrha疗法或已经历过双侧睾丸切除术。如果未进行手术去势，则患者可以在期间继续用gnrha疗法。患者可以具有0或1的东部肿瘤协作组体能评分(ecog ps)等级。
[0240]
adt使用手术或药物来降低睾丸中产生的雄激素的水平，以阻止它们增加前列腺癌细胞。adt包括但不限于手术去势或睾丸切除术；以及药物去势，如促黄体激素释放激素(lhrh)激动剂，例如亮脯利特、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林；lhrh拮抗剂；醋酸阿比特龙；酮康唑；抗雄激素，如氟他米特、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺；或雌激素。
[0241]
可以将本发明的fdc、和单独施用的糖皮质激素(例如，泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼松龙、或地塞米松；优选地泼尼松或泼尼松龙)施用至患有mcspc，例如有害种系或体细胞同源重组修复(hrr)基因突变型mcspc的患者。有害种系或体细胞hrr基因突变可以是以下项但不限于以下项中的至少一种：brca1、brca2、atm、brip1、cdk12、cdk17、chek2、fanca、hdac2、palb2、ppp2r2a、rad51b、以及rad54l。mcspc可以通过骨扫描上的至少一个骨病变来确认；优选地通过ct或mri进一步确认骨转移。mcspc可以通过ngi如psma-pet来检测。患者可以具有小于或等于2的东部肿瘤协作组体能评分(ecog ps)等级。患者可以正在接受雄激素剥夺疗法(药物或手术去势)，并且此疗法可以在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前6个月内已开始，优选地它可以在用fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前至少14天已开始。所述雄激素剥夺疗法可以在整个fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)中继续。优选地向在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前少于28天已开始gnrha疗法的那些患者施用第一代抗雄激素，优选地在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前持续至少14天。所述抗雄激素在开始fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前必须停用。患者可以已接受过先前多西他赛或卡巴他赛；优选地，患者已接受过最多6个周期的多西他赛疗法；优选地，患者在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前2个月内已接受过最后一个剂量的多西他赛或卡巴他赛。在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)疗法之前，患者可能已接受过放射或手术干预以管理前列腺癌的症状。在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)疗法之前，优选地在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)疗法之前一个月期间，患者可以已接受过醋酸阿比特龙加上糖皮质激素(例如，泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、或地塞米松)。在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)疗法之前，患者可以已接受过针对局限性前列腺癌的，优选地这些必须在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前至少1年已完成；例如，患者可以已经历过长达3年的雄激素剥夺疗法；例如，患者可以已接受过放射疗法、前列腺切除术、淋巴结清扫术、或全身性疗法。
[0242]
可以将本发明的fdc、和单独施用的糖皮质激素(例如，泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼松龙、或地塞米松；优选地泼尼松或泼尼松龙)施用至患有具有或不具有同源重组缺陷(hrd)或drd、并且任选地具有周期素依赖性激酶12(cdk12)致病性改变的转移性去势抗性前列腺癌(mcrpc)的患者。fdc可以是低强度：100mg当量尼拉帕尼/1000mg醋酸阿比特龙，作为2x fdc片剂(50mg当量尼拉帕尼/500mg醋酸阿比特龙)给予，在修改的禁食条件下作为单一剂量口服施用。fdc可以是正常强度：200mg当量尼拉帕尼/1000mg醋酸阿比特龙，作为2x fdc片剂(100mg当量尼拉帕尼/500mg醋酸阿比特龙)给予，在修改的禁食条件下作为一个日剂量口服施用。如果未进行手术去势(即受试者未经历过双侧睾丸切除术)，则患者可以能够在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)期间继续gnrha疗法。患者可以具有小于或等于1的东部肿瘤协作组体能状态(ecog ps)。在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)之前，患者可以已暴露于抗雄激素，包括但不限于尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、或醋酸阿比特龙；优选地，在施用fdc加上泼尼松或泼尼松龙的第一剂量之前适当地清洗所述先前抗雄激素疗法。在比卡鲁胺、氟他米特、和尼鲁米特的情况下，清洗时间是约2周。对于恩杂鲁胺，清洗时间是约8周。对于阿帕鲁胺，清洗时间是约6周。
[0243]
可以在放射疗法之前、期间和之后将本发明的fdc、和单独施用的糖皮质激素(例如，泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼松龙、或地塞米松；优选地泼尼松或泼尼松龙)进一步与醋酸亮丙瑞林(又名醋酸亮脯利特)组合施用至患有高风险和淋巴结阳性前列腺癌的
患者。放射疗法可以是立体定向体部放射疗法(sbrt)或超低分割放射疗法，其总剂量为约37.5至40gy。
[0244]
可以将本发明的fdc、和单独施用的糖皮质激素(例如，泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼松龙、或地塞米松；优选地泼尼松或泼尼松龙)施用至患有伴有或不伴有转移的去势初治前列腺癌的患者。如果未进行手术去势(即受试者未经历过双侧睾丸切除术)，则患者可以能够在fdc加上泼尼松(或泼尼松龙)期间继续gnrha疗法。
[0245]
在所披露的组合物中，尼拉帕尼自身可以以有效的量存在，醋酸阿比特龙自身可以以有效的量存在，并且任选的单独施用的泼尼松自身可以以有效的量存在，或者可以采用这些条件中的两个或更多个。在其他实例中，当一起考虑时，尼拉帕尼、醋酸阿比特龙、以及任选的单独施用的泼尼松的总量可以代表有效量，即，尼拉帕尼自身的量将不是有效的，醋酸阿比特龙自身的量将不是有效的，并且如果存在，泼尼松自身的量将不是有效的。
[0246]
本文还披露了试剂盒，这些试剂盒包括包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的组合物、和任选的包含泼尼松的组合物、以及用于将组合物施用至患有前列腺癌的人类患者的说明书印刷物。说明书印刷物可以提供用于每日一次、每日两次、或每日多次施用相应组合物的说明。例如，说明书印刷物可以提供用于在每日一次基础上将包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的组合物施用至患有前列腺癌的人类患者，和任选地用于在每日两次基础上将包含泼尼松的组合物施用至人类患者的说明。
[0247]
本披露进一步涉及一种用于确定尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的测试固定剂量组合(fdc)配制品相对于本披露的口服剂型的生物等效性的方法，该方法包括i)测量测试fdc配制品的生物等效性参数并任选地测量本披露的口服剂型的生物等效性参数，并且ii)将测试fdc配制品的生物等效性参数与本披露的口服剂型的相应生物等效性参数进行比较。
[0248]
在一个方面中，生物等效性参数选自auc
(0-t)
、auc
(0-∞)
、剩余面积、c
max
和t
max
、auc
(0-72h)
、终末速率常数(λz)、t
1/2
、auc
(0-τ)
、c
max,ss
、t
max,ss
、ae
(0-t)
、以及r
max
，这些生物等效性参数是生物等效性和药代动力学领域的技术人员熟知的。
[0249]
在以下实例中进一步定义本发明。应当理解，这些实例虽然指示出了本发明的优选实施例，但仅以说明的方式给出，并且不应理解为限制所附权利要求。通过以上讨论和这些实例，本领域的技术人员可以确定本发明的实质特征，并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作出不同变化和修改，以使其适应不同用途和条件。
[0250]
实例
[0251]
实例1-配制品的组成
[0252]
表1：根据实例2.1和2.2的程序制备的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量50mg核心片剂的组成。
[0253][0254]a在加工过程中去除
[0255]b盐因子＝1.594；79.70mg甲苯磺酸尼拉帕尼相当于50.00mg剂量的尼拉帕尼(碱)
[0256]
表2：根据实例2.3的程序制备的表1的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量50mg口服薄膜包衣片剂的组成。
[0257][0258]a在加工过程中去除
[0259]
表3：根据实例2.1和2.2的程序制备的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量100mg核心片剂的组成
[0260][0261]a在加工过程中去除
[0262]b盐因子＝1.594；159.40mg甲苯磺酸尼拉帕尼相当于100.00mg剂量的尼拉帕尼(碱)
[0263]
表4：根据实例2.3的程序制备的表3的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量100mg口服薄膜包衣片剂的组成。
[0264][0265]a在加工过程中去除
[0266]
表5：根据实例3.1、3.2和3.3的程序制备的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/当量33mg核心片剂的组成。
[0267][0268][0269]a盐因子＝1.594；53.13mg甲苯磺酸尼拉帕尼相当于33.00mg剂量的尼拉帕尼(碱)
[0270]
表6：根据实例3.4的程序制备的表5的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/当量33mg口服薄膜包衣片剂的组成。
[0271][0272]a在加工过程中去除
[0273]
表7：根据实例3.1、3.2和3.3的程序制备的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/当量67mg核心片剂的组成。
[0274][0275][0276]a盐因子＝1.594
[0277]
表8：根据实例3.4的程序制备的表7的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/当量67mg口服薄膜包衣片剂的组成。
[0278][0279]a在加工过程中去除
[0280]
表9：根据实例4.1和4.2的程序制备的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量100mg核心片剂的组成。
[0281][0282][0283]a盐因子＝1.594
[0284]
表10：根据实例4.3的程序制备的表9的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量100mg口服薄膜包衣片剂的组成。
[0285][0286]a在加工过程中去除
[0287]
表11：根据实例4.1和4.2的程序制备的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量50mg核心片剂的组成。
[0288][0289][0290]a盐因子＝1.594
[0291]
表12：根据实例4.3的程序制备的表9的醋酸阿比特龙:甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/当量50mg口服薄膜包衣片剂的组成。
[0292][0293]a在加工过程中去除
[0294]
实例2-包含通过湿法制粒制备的醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的共颗粒的包衣片剂的制备
[0295]
2.1醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的湿法制粒
[0296]
通过以下方式制得粘合剂溶液：将hpmc 2910 15mpa.s和月桂基硫酸钠溶解于纯化水中，直至获得澄清溶液。将成分醋酸阿比特龙、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、乳糖一水
合物、以及交聚维酮过筛、预共混，并且转移到适合的湿法制粒设备，即流化床制粒机gpcg30中。在流化的同时将这些成分温热。使用湿法制粒技术将完全的粘合剂溶液喷雾到成分上。在流化的同时将粒状物在喷雾之后干燥。收集干燥的粉末并将其包装在铝袋中。
[0297]
表13：具有表1的组成和表3的组成、由粘合剂溶液与颗粒内相成分的制粒产生的粒状物的颗粒测量结果
[0298][0299]
针对具有表1和表3的组成的粒状物的lod概况提供于图6中。
[0300]
针对表1的粒状物的筛分析提供于图7中，并且针对表3的粒状物的筛分析提供于图8中。
[0301]
2.2颗粒外相和压缩
[0302]
将硅化微晶纤维素、交聚维酮、月桂基硫酸钠、以及胶态二氧化硅过筛，并且添加至流化床粒状物中。将所有材料过筛并且在适合的共混机中共混。将硬脂酸镁过筛并添加至容器中，并且将所有材料再次在适合的共混机中共混。然后使用压片机模块s(kc11)将共混物压缩成核心片剂。
[0303]
具有表1和表3的组成的最终共混物的lod、静止角、堆积密度、以及振实密度可见于表14中。
[0304]
表14：具有表1的组成和表3的组成的最终共混物的lod、静止角以及密度
[0305][0306]
具有表1和表3的组成的最终共混物的共混均一性(bu)结果分别给出于表15和表16中，而分层含量均一性结果分别呈现于表17和表18中。bu结果表明，两种共混物均良好混合，并且两种api均匀地分布在共混物内。分层含量均一性结果证明了在完整的制造工艺过程中醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物在核心片剂内的良好且均匀分布。对于表3的组成，还确定了含量均一性并且该含量均一性可见于表19中。
[0307]
表15：表1的组成的共混物均一性结果
[0308][0309]
表16：表3的组成的共混物均一性结果
[0310][0311]
表17：表1的组成的分层含量均一性结果
[0312][0313]
表18：表3的组成的分层含量均一性结果
[0314][0315]
表19：表3的组成的含量均一性结果
[0316][0317]
测试所得片剂的重量、厚度、厚度、以及崩解时间，并且将结果显示于表20中。收集片剂并且将其包装在适合的容器中。
[0318]
表20：表1的组成和表3的组成的片剂重量、厚度、硬度以及崩解时间
[0319][0320]
所有这些结果表明，可以成功制造醋酸阿比特龙/甲苯磺酸尼拉帕尼，即具有表1和3的组成的两种临床批料。
[0321]
2.3薄膜包衣
[0322]
通过以下方式来制备包衣悬浮液：将包衣粉末分散在纯化水中，直至获得悬浮液。将核心片剂转移到适合的包衣锅中。然后使用薄膜包衣技术将包衣溶液喷雾到核心成分上。在喷雾之后将薄膜包衣片剂在同一包衣锅中干燥。收集包衣片剂并且将其包装在适合的容器中。
[0323]
表2的所得薄膜包衣片剂没有显示出划痕，并且没有观察到其他缺陷。
[0324]
表4的所得薄膜包衣片剂在其表面上没有显示出划痕缺陷并且没有显示出白点。
[0325]
总之，成功制造表2和4的这些薄膜包衣片剂而没有缺陷。
[0326]
实例3-包含通过流化床制粒制备的醋酸阿比特龙颗粒和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物颗粒(后者通过干法制粒制备)的包衣片剂的制备
[0327]
3.1甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的干法制粒
[0328]
将甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、乳糖一水合物、微晶纤维素、聚维酮k30、交聚维酮、胶态无水二氧化硅、以及硬脂酸镁过筛并且使用适合的共混器共混。随后，将共混物研磨并且将研磨的材料用适合的共混器进一步共混。使用适合的压实技术(例如，辊压机)制得干粒状物，并且使用适合的干磨机进一步研磨干粒状物。
[0329]
3.2醋酸阿比特龙的湿法制粒
[0330]
将醋酸阿比特龙、乳糖一水合物、以及交联甲羧纤维素钠混合并且任选地筛分。制备包含羟丙甲纤维素、月桂基硫酸钠(sls)以及纯化水的粘合剂溶液，并且将其添加至醋酸阿比特龙、乳糖一水合物、以及交联甲羧纤维素钠的混合物中。然后通过流化床制粒形成颗
粒并且随后将其干燥。
[0331]
3.3颗粒外相和压缩
[0332]
将所获得的醋酸阿比特龙颗粒和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物颗粒过筛并且在适合的共混器中与硅化微晶纤维素、交聚维酮、月桂基硫酸钠、以及胶态无水二氧化硅共混。将硬脂酸镁过筛并添加至容器中，并且将所有材料再次在适合的共混机中共混。
[0333]
然后使用适合的压片机将含有甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物颗粒和醋酸阿比特龙颗粒的共混物压缩成核心片剂。收集片剂并且将其包装在适合的容器中。
[0334]
3.4薄膜包衣
[0335]
通过以下方式来制备包衣悬浮液：将包衣粉末分散在纯化水中，直至获得悬浮液。将核心片剂转移到适合的包衣锅中。然后使用薄膜包衣技术将包衣溶液喷雾到核心成分上。在喷雾之后将薄膜包衣片剂在同一包衣锅中干燥。收集包衣片剂并且将其包装在适合的容器中。
[0336]
4.1甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物和醋酸阿比特龙的干法制粒
[0337]
将醋酸阿比特龙、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、乳糖一水合物、交聚维酮、月桂基硫酸钠、胶态无水二氧化硅、微晶纤维素、以及硬脂酸镁过筛并且使用适合的共混器共混。随后，将共混物研磨并且将研磨的材料用适合的共混器进一步共混。使用适合的压实技术(例如，辊压机)制得干粒状物，并且使用适合的干磨机进一步研磨干粒状物。
[0338]
4.2颗粒外相和压缩
[0339]
将所获得的醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物共颗粒过筛并且在适合的共混器中与硅化微晶纤维素、交聚维酮、月桂基硫酸钠、以及胶态无水二氧化硅共混。将硬脂酸镁过筛并添加至容器中，并且将所有材料再次在适合的共混机中共混。
[0340]
然后使用适合的压片机将共混物压缩成核心片剂。收集片剂并且将其包装在适合的容器中。
[0341]
4.3薄膜包衣
[0342]
通过以下方式来制备包衣悬浮液：将包衣粉末分散在纯化水中，直至获得悬浮液。将核心片剂转移到适合的包衣锅中。然后使用薄膜包衣技术将包衣溶液喷雾到核心成分上。在喷雾之后将薄膜包衣片剂在同一包衣锅中干燥。收集包衣片剂并且将其包装在适合的容器中。
[0343]
实例5-表1和3的所制备干燥颗粒的稳定性数据
[0344]
在制备表1和3的干燥颗粒之后，稳定性数据未显示出醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的降解。醋酸阿比特龙的氧化降解物在5℃、25℃/60％rh和30℃/75％rh下12个月之后以及在40℃/75％rh下6个月之后保持在规范内。
[0345]
实例6-用于测试所制备组合物的活物成分的体外释放的溶出方法
[0346]
溶出方法的参数汇总在下表21中。
[0347]
表21
[0348][0349]
usp＝美国药典；jp＝日本；ph.eur.＝欧洲药典；sls＝月桂基硫酸钠；uhplc＝超高性能液体谱法；uv＝紫外线；w/v＝重量/体积。
[0350]
·
针对以下项的醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的体外溶出曲线分别提供于图5a和图5b中：作为1个100-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)胶囊、和2个250-mg醋酸阿比特龙片剂的单一药剂的组合；
[0351]
·
具有表2的组成(50-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)、和500-mg醋酸阿比特龙)的fdc片剂；以及
[0352]
·
具有表4的组成(100-mg当量尼拉帕尼(呈其甲苯磺酸盐一水合物形式)、和500-mg醋酸阿比特龙)的fdc片剂。
[0353]
实例7-尼拉帕尼与醋酸阿比特龙和泼尼松的组合相对于醋酸阿比特龙和泼尼松用于患有转移性前列腺癌的受试者的3期随机、安慰剂对照的双盲研究(强度(magnitude))
[0354]
此研究的主要目的是评价尼拉帕尼和醋酸阿比特龙加上泼尼松(aap)相比于醋酸阿比特龙加上泼尼松和安慰剂的有效性，该有效性如通过放射影像学无进展生存期(rpfs)确定的。
[0355]
该研究由5个阶段组成；仅用于生物标志物评价的预筛选阶段、筛选阶段、阶段、随访阶段、以及扩展阶段(开放标签或长期，这取决于组分配)。周期定义为28天。
[0356]
组1：患有mcrpc并且具有hrr基因改变的受试者
[0357]
组1在患有l1 mcrpc(即，除了adt和有限暴露于aap之外，未用转移性去势抗性环境中的任何疗法过)并且具有hrr基因改变的受试者中评价尼拉帕尼和aap相对于安慰剂和aap的组合。此组招募大约400名受试者。
[0358]
组2：患有mcrpc并且不具有hrr基因改变的受试者
[0359]
组2在患有l1 mcrpc(即，除了adt和有限暴露于aap之外，未用转移性去势抗性环境中的任何疗法过)并且不具有hrr基因改变的受试者中评价尼拉帕尼和aap相对于安慰剂和aap的组合。该组可以招募大约600名受试者。在招募大约200名受试者并且在此组中已发生大约125名进展事件之后进行预先指定的无效性分析。
[0360]
组3：患有mcrpc、接受尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc的受试者
[0361]
为了评价尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的fdc片剂配制品的临床功效和安全性，向研究中添加了单独的开放标签组(组3)。可以根据相同的纳入/排除标准将多达大约100
名受试者招募至组3中，并且使这些受试者经历与组1相同的研究程序，不同之处是组3中的受试者接受作为fdc片剂配制品而不是作为单一药剂的开放标签尼拉帕尼+醋酸阿比特龙。
[0362]
研究体
[0363]
·
意向性(itt)体：来自组1和2两者的随机化受试者。
[0364]
·
安全性体：组1和2中的接受至少一个剂量的研究药物的受试者。
[0365]
·
fdc体：组3中的接受至少一个剂量的fdc的受试者。
[0366]
评价
[0367]
·
功效评价包括以下项：
[0368]
○
放射影像学无进展生存期(rpfs；主要终点)：通过使用ct或mri扫描和全身骨扫描(
99m
tc)的肿瘤测量评价。收集扫描并由中央供应商审查。
[0369]
○
通过前列腺癌工作组3(pcwg3)标准评价的血清前列腺特异性抗原(在中央实验室处的测量值)。
[0370]
○
生存状态。
[0371]
○
用于前列腺癌的后续全身性疗法。
[0372]
○
癌症相关放射疗法或手术程序。
[0373]
○
症状性进展。
[0374]
○
患者报告结局。
[0375]
·
pk评价。在第2至7周期的第1天获得用于测量尼拉帕尼及其代谢物(如果判断相关)的血浆水平的血液样品。还确定尼拉帕尼的体pk参数和导出的暴露量。在第2和3周期的第1天给药前获得用于测量阿比特龙的血浆水平的血液样品。
[0376]
·
生物标志物评价：从血液和肿瘤组织(档案或最近收集的)样品中评价hrr基因改变状态。在当地法规允许的情况下，也会进行其他探究性生物标志物分析。
[0377]
·
安全性评价：安全性评估是基于对不良事件报告以及在指定时间点处生命体征测量、体格检查、临床安全性实验室测试、东部肿瘤协作组体能评分、ecg和其他安全性评价的结果的医学审查。
[0378]
预筛选合格标准
[0379]
1.知情同意书(icf)已签字。
[0380]
2.≥18岁(或当地法定同意年龄)
[0381]
3.组织学上确认的前列腺癌。
[0382]
4.可以提供血液样品用于确定hrr基因改变。
[0383]
5.愿意提供肿瘤组织样品(档案或最近收集的)用于确定选自brca1、brca2、cdk12、fanca、palb2、chek2、brip1、hdac2、以及atm的hrr基因改变。
[0384]
6.在睾酮的去势水平的环境中的转移性前列腺癌(即，在进入研究时服用促性腺激素释放激素类似物(gnrha)，或有双侧睾丸切除术病史)。
[0385]
纳入标准
[0386]
1.hrr基因改变状态如下：
[0387]
a.组1：对hrr基因改变呈阳性
[0388]
b.组2：对hrr基因改变不呈阳性(即没有hrr基因改变)
[0389]
c.组3：对hrr基因改变呈阳性并且接受fdc
[0390]
2.通过阳性骨扫描或者计算机断层扫描(ct)或磁共振成像(mri)上的转移性病变而文件证明的转移性疾病。
[0391]
3.在接受gnrha或双侧睾丸切除术时的睾酮的去势水平≤50ng/dl的环境中的转移性前列腺癌，如通过前列腺特异抗原(psa)进展或放射影像学进展所证实的。
[0392]
4.如果未进行手术去势，则能够在研究期间继续gnrha。
[0393]
5.东部肿瘤协作组体能评分(ecog ps)等级为0或1
[0394]
6.在简明疼痛量表-简表(brief pain inventory-short form)(bpi-sf)问卷#3(在最后24小时内的最差疼痛)上评分≤3。
[0395]
7.筛选时的临床实验室值：
[0396]
a.嗜中性细胞绝对计数(anc)≥1.5x109/l。
[0397]
b.血红蛋白≥9.0g/dl(与输血无关)，持续至少30天。
[0398]
c.血小板计数≥100x109/l。
[0399]
d.血清白蛋白≥3.0g/dl。
[0400]
e.计算的或经由24小时尿液收集直接测量的肌酐清除率≥30ml/min。
[0401]
f.血清钾≥3.5mmol/l。
[0402]
g.血清总胆红素≤1.5x正常值上限(uln)或直接胆红素≤1x uln(注：在患有吉尔伯特综合征(gilbert’s syndrome)的受试者中，如果总胆红素》1.5x uln，则测量直接胆红素和间接胆红素，并且如果直接胆红素≤1.5x uln，则如通过医学监查员确定，受试者可以是合格的)。
[0403]
h.天冬氨酸转氨酶(ast)和丙氨酸转氨酶(alt)≤3x uln。
[0404]
8.能够吞咽整个研究药物片剂和胶囊。
[0405]
9.在接受研究药物的同时并且在最后一个剂量的研究药物后的3个月内，男性受试者必须同意使用如研究者认为适当的足够避孕方法，并且同意不捐献精子。
[0406]
10.愿意并且能够遵守此协议中指定的禁止和约束。
[0407]
排除标准
[0408]
1.用parp抑制剂的先前。
[0409]
2.mcrpc环境中的全身性疗法(即新颖的第二代ar靶向疗法，诸如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、或达洛鲁胺；基于紫杉烷的化学疗法；或在随机化之前超过4个月的aap)；或在mcrpc环境之外的aap。
[0410]
3.对于在随机化之前接受2至4个月aap用于mcrpc的受试者，在筛选期间psa的进展迹象(根据pcwg3)。在预筛选和筛选阶段期间，这些潜在受试者需要具有2个psa值。第二个psa值应在随机化的2周内。如果认为psa升高是由于反射光斑，研究人员应确认没有放射影像学进展。
[0411]
4.症状性脑转移。
[0412]
5.骨髓增生异常综合征(mds)/急性髓性白血病(aml)的病史或目前诊断。
[0413]
6.在随机化之前≤2年的其他先前恶性肿瘤(例外：充分的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、或任何其他目前完全缓解的原位癌)，或目前需要活性全身性疗法的恶性肿瘤。
[0414]
7.在先前6个月内需要冠状动脉旁路移植术或支架的严重或不稳定型心绞痛、心肌梗塞或缺血，在随机化之前6个月内的症状性充血性心力衰竭、动脉或静脉血栓栓塞事件(例如，肺栓塞、脑血管意外包括短暂性脑缺血发作)、或临床上显著的室性心律失常，或纽约心脏协会(new york heart association)(nyha)ii至iv类心脏病。
[0415]
8.失控高血压的存在(持续性收缩期血压[bp]≥160mmhg或舒张期bp≥100mmhg)。如果通过抗高血压将bp控制在这些限值内，则允许具有高血压病史的受试者。
[0416]
9.以下项中的任一种的目前迹象：
[0417]
a.将使得有泼尼松使用禁忌的任何医学病症。
[0418]
b.需要每日一次高于10mg泼尼松(或等效物)的皮质类固醇剂量的任何慢性医学病症。
[0419]
10.活动性或症状性病毒性肝炎或慢性肝病(如通过继发于肝功能失常的腹水、脑病、或出血性障碍所证实的)。
[0420]
11.肾上腺功能失常的病史
[0421]
12.已知的对aa或尼拉帕尼或相应赋形剂的过敏症、超敏反应、或不耐受性。
[0422]
13.在筛选时正接受阿片类镇痛剂的受试者。
[0423]
14.伴有以下项中的1种或多种的人免疫缺陷病毒(hiv)阳性受试者：
[0424]
a.未接受高度活性抗逆转录病毒疗法。
[0425]
b.接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒疗法。
[0426]
c.在筛选开始的6个月内抗逆转录病毒疗法的改变(除非进行改变以避免与研究药物的潜在药物-药物相互作用)。
[0427]
d.在筛选时cd4计数《350。
[0428]
e.在筛选开始的6个月内的获得性免疫缺陷综合征定义机会性感染。
[0429]
15.在随机化之前≤28天接受过以下项的受试者：
[0430]
a.输血(血小板或红细胞)。
[0431]
b.造血生长因子。
[0432]
c.针对前列腺癌的研究剂。
[0433]
d.大手术(关于什么构成大手术应咨询赞助者)。
[0434]
e.放射疗法。
[0435]
实例8-尼拉帕尼与醋酸阿比特龙和泼尼松的组合相对于醋酸阿比特龙和泼尼松用于患有有害种系或体细胞同源重组修复(hrr)基因突变型转移性去势敏感性前列腺癌(mcspc)的参与者的3期随机、安慰剂对照的双盲研究(幅度(amplitude))
[0436]
此研究的目的是：
[0437]
·
确定在患有有害种系或体细胞hrr基因突变型mcspc的参与者中尼拉帕尼和醋酸阿比特龙加上泼尼松与醋酸阿比特龙加上泼尼松相比是否在改善放射影像学无进展生存期(rpfs)方面提供优异的功效；
[0438]
·
评估在患有有害种系或体细胞hrr基因突变型mcspc的参与者中尼拉帕尼和醋酸阿比特龙加上泼尼松与醋酸阿比特龙加上泼尼松相比的临床益处；
[0439]
表征在患有有害种系或体细胞hrr基因突变型mcspc的参与者中尼拉帕尼和醋酸阿比特龙加上泼尼松与醋酸阿比特龙加上泼尼松相比的安全性概况。
[0440]
将大约788名参与者以1:1比率随机分配至以下中：每日尼拉帕尼200mg和醋酸阿比特龙1000mg，加上泼尼松5mg；或每日醋酸阿比特龙1000mg加上泼尼松5mg。所有参与者必须接受背景雄激素剥夺疗法(adt；即促性腺激素释放激素类似物或手术去势)。该研究由4个阶段组成：仅针对合格性用于生物标志物评价的预筛选阶段、筛选阶段、阶段、以及随访阶段。
[0441]
纳入标准
[0442]
1.每名潜在参与者必须满足所有以下标准才被招募在研究中：
[0443]
2.》18岁(或当地法定同意年龄)。
[0444]
3.前列腺腺癌的诊断。
[0445]
4.通过
99m
tc骨扫描上的≥1个骨病变而文件证明的转移性疾病。
[0446]
参与者具有
[0447]
5.单一骨病变必须具有通过ct或mri确认的骨转移。
[0448]
6.必须具有选自brca1、brca2、brip1、cdk12、chek2、fanca、palb2、rad51b以及rad54l的有害种系或体细胞hrr基因改变中的至少一种。
[0449]
7.东部肿瘤协作组体能状态(ecog ps)等级《2。
[0450]
8.雄激素剥夺疗法(药物或手术去势)必须在随机化之前》14天已开始并且愿意在整个阶段中继续。要求在随机化之前《28天开始gnrh激动剂的参与者在随机化之前》14天内服用第一代抗雄激素。抗雄激素在随机化之前必须停用。
[0451]
9.已接受过先前多西他赛的参与者必须满足以下标准：
[0452]
a.接受最多6个周期的多西他赛疗法用于mcspc
[0453]
b.在随机化之前《2个月接受了最后一个剂量的多西他赛
[0454]
c.在随机化之前对多西他赛保持稳定性疾病或更佳的应答(通过研究人员评估成像或psa)。
[0455]
10.其他允许的针对mcspc的先前疗法：
[0456]
a.最多1个疗程的放射或手术干预来管理前列腺癌的症状。不允许具有治愈意图的放射。放射在随机化之前必须完成。
[0457]
b.在随机化之前《6个月的adt。
[0458]
c.允许的30天的醋酸阿比特龙加上泼尼松(如果需要)。
[0459]
11.允许的针对局限性前列腺癌的先前(所有在随机化之前≥1年必须已完成)：
[0460]
a.总共≤3年的adt
[0461]
b.先前疗法的所有其他形式，包括放射疗法、前列腺切除术、淋巴结清扫术、以及全身性疗法。
[0462]
12.筛选时的临床实验室值：
[0463]
a.嗜中性细胞绝对计数≥1.5x109/l
[0464]
b.血红蛋白≥9.0g/dl(与输血无关)，持续至少28天
[0465]
c.血小板计数≥100x109/l
[0466]
d.肌酐《2x正常值上限(uln)
[0467]
e.血清钾≥3.5mmol/l
[0468]
f.血清总胆红素≤1.5
×
uln或直接胆红素≤1x uln(注：在患有吉尔伯特综合征的参与者中，如果总胆红素》1.5
×
uln，则测量直接胆红素和间接胆红素，并且如果直接胆红素≤1.5
×
uln，则参与者可以是合格的)
[0469]
g.ast或alt≤3
×
uln
[0470]
13.能够吞咽整个研究药物片剂。
[0471]
14.必须签署知情同意书(书写或远程/虚拟)，从而表明他了解研究的目的和研究所需的程序，并且愿意参加研究(包括提供dna样品)。
[0472]
15.在接受研究药物的同时并且在最后一个剂量的研究药物后的3个月内，男性参与者必须同意使用如研究者认为适当的足够避孕方法。
[0473]
16.男性参与者必须同意在接受研究药物的同时并且在最后一个剂量的研究药物后的3个月内不捐献精子。
[0474]
排除标准
[0475]
满足以下标准中的任一种的任何潜在参与者被排除在参与研究中之外：
[0476]
1.符合前列腺的小细胞导管癌或神经内分泌癌的病理发现。
[0477]
2.用parp抑制剂的先前。
[0478]
3.先前ar靶向疗法(例如，针对前列腺癌的酮康唑、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺、达洛鲁胺)、免疫疗法、或放射剂，而在随机化之前允许的仅30天的醋酸阿比特龙加上泼尼松除外。
[0479]
4.在随机化之前《28天起始用双膦酸酯或地诺单抗以管理骨转移。
[0480]
5.肾上腺功能失常的病史
[0481]
6.不允许在研究期间长期使用全身性施用的皮质类固醇(》5mg的泼尼松或等效物)。如果临床需要，允许短期使用(≤4周，包括逐渐减少)和局部施用的类固醇(例如，吸入、外用、眼科、以及关节内)。
[0482]
7.除了研究中被的疾病之外的活动性恶性肿瘤(即，在最后24个月内进展或需要改变)。仅允许以下例外：
[0483]
a.非肌肉侵入性膀胱癌；
[0484]
b.在最后24个月内、被认为完全治愈的皮肤癌(非黑素瘤或黑素瘤)；
[0485]
c.乳腺癌-充分的原位小叶癌或原位导管癌；
[0486]
d.被认为治愈并且复发风险极小的恶性肿瘤。
[0487]
8.mds/aml的病史或目前诊断。
[0488]
9.在随机化之前6个月内的以下项中的任一种的目前迹象：严重/不稳定型心绞痛、心肌梗塞、症状性充血性心力衰竭、临床上显著的动脉或静脉血栓栓塞事件(例如，肺栓塞)、或临床上显著的室性心律失常。
[0489]
10.持续性失控高血压的存在(收缩期血压》160mm hg或舒张期血压》100mm hg)。允许具有高血压病史的参与者，前提条件是通过抗高血压将血压控制在这些限值内。
[0490]
11.已知的对尼拉帕尼、醋酸阿比特龙、或尼拉帕尼/醋酸阿比特龙fdc的赋形剂的过敏症、超敏反应、或不耐受性。
[0491]
12.将使得有泼尼松使用禁忌的任何医学病症的目前迹象。
[0492]
13.在研究药物的计划第一剂量之前30天内接受研究性干预(包括研究性疫苗)或
使用侵入式研究性医疗设备。
[0493]
14.在随机化之前≤28天接受过以下项的参与者：
[0494]
a.输血(血小板或红细胞)；
[0495]
b.造血生长因子；
[0496]
c.大手术(关于什么构成大手术应咨询赞助者)。
[0497]
15.伴有以下项中的1种或多种的人免疫缺陷病毒阳性参与者：
[0498]
a.未接受高度活性抗逆转录病毒疗法或接受抗逆转录病毒疗法少于4周。
[0499]
b.接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒疗法(有关招募之前药物的审查咨询赞助者)。
[0500]
c.在筛选开始的6个月内抗逆转录病毒疗法的改变(除非在关于排除标准与赞助者协商之后，进行改变以避免与研究药物的潜在药物-药物相互作用)。
[0501]
d.在筛选时cd4计数《350。
[0502]
e.在筛选开始的6个月内的获得性免疫缺陷综合征定义机会性感染。
[0503]
f.人免疫缺陷病毒载量》400个拷贝/ml。
[0504]
16.活动性或症状性病毒肝炎或慢性肝病；继发于肝功能失常的脑病、腹水或出血性障碍。
[0505]
17.根据child-pugh分类系统的严重肝损害c类。

技术特征：

1.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以男性人类患者的前列腺癌，任选地其中该前列腺癌是mcrpc，任选地其中该mcrpc是一线(l1)mcrpc。2.如权利要求1所述的用于使用的药物配制品，其中该患者对同源重组缺陷(hrd)是阳性的，或者该患者对hrd不是阳性的。3.如权利要求2所述的用于使用的药物配制品，其中该hrd状态是通过一个或多个dna修复基因中的单等位基因或双等位基因改变检测的，该一个或多个dna修复基因包括但不限于brca1(乳腺癌基因1)、brca2(乳腺癌基因2)、atm(毛细血管扩张性共济失调突变)基因、fanca(范科尼贫血互补组a基因)、palb2(brca2伴侣及定位蛋白基因)、chek2(检查点激酶2基因)、brip1(brca1相互作用蛋白c末端解旋酶1基因)、hdac2(组蛋白脱乙酰酶2)基因、或cdk12(周期素依赖性激酶12)基因。4.如权利要求1-3中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过促性腺激素释放激素激动剂(gnrha)疗法或已经历过双侧睾丸切除术。5.如权利要求1-4中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。6.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以男性人类患者的具有或不具有dna修复基因缺陷(drd)或hrd、并且任选地具有周期素依赖性激酶12(cdk12)致病性改变的mcrpc。7.如权利要求6所述的用于使用的药物配制品，其中如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。8.如权利要求6所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已暴露于选自以下项的抗雄激素：尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、以及醋酸阿比特龙。9.如权利要求8所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松之前，所述抗雄激素被清洗。10.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于在放射疗法之前、期间和之后与泼尼松和醋酸亮丙瑞林同时、单独或依序使用以男性人类患者的高风险和淋巴结阳性前列腺癌。11.如权利要求10所述的用于使用的药物配制品，其中所述放射疗法是立体定向体部放射疗法(sbrt)或超低分割放射疗法，其总剂量为约37.5至40gy。12.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以男性人类患者的伴有或不伴有转移的去势初治前列腺癌。13.如权利要求12所述的用于使用的药物配制品，其中如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。14.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以男性人类患者的生
化复发性前列腺癌。15.如权利要求14所述的用于使用的药物配制品，其中所述生化复发性前列腺癌是通过以下项检测的：i)高于最低点≥2.0ng/ml的前列腺特异性抗原(psa)升高；或ii)包括前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(psma-pet)的新一代成像(ngi)。16.如权利要求14或15所述的用于使用的药物配制品，其中这些患者是hrd生物标志物阳性的、高风险的、和/或患有寡转移性疾病的。17.如权利要求16所述的用于使用的药物配制品，其中该阳性hrd生物标志物是以下项但不限于以下项中的一种或多种：brca1、brca2、atm、brip1、cdk12、cdk17、chek2、fanca、hdac2、palb2、ppp2r2a、rad51b、以及rad54l。18.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以是初次放射疗法的候选者的男性人类患者的局部晚期前列腺癌。19.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以任选地已接受过包括多西他赛或卡巴他赛的先前化学疗法的男性人类患者的mcrpc。20.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以男性人类患者的非转移性crpc(nmcrpc)。21.如权利要求20所述的用于使用的药物配制品，其中这些患者具有等于或小于10个月的psa加倍时间并且是hrd阳性的。22.如权利要求20所述的用于使用的药物配制品，其中这些患者是hrd阳性的。23.如权利要求20所述的用于使用的药物配制品，其中这些患者患有高风险bcr。24.如权利要求1-23中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中所述药物配制品包括醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合(frdc)；或醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的frdc。25.如权利要求1-23中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中所述药物配制品包括包含醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的固定剂量组合(fdc)；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的fdc。26.如权利要求24或权利要求25所述的用于使用的药物配制品，其中该frdc或fdc各自独立地包含约50mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约33mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙；或约67mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙。27.如权利要求24-26中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中该frdc或fdc是口服剂型。28.如权利要求27所述的用于使用的药物配制品，其中该口服剂型是片剂、胶囊、或囊剂。29.如权利要求1-23中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中所述药物配制品包
含如表1-12中任一个中定义的固定剂量组合(fdc)。30.一种用于男性人类患者的前列腺癌的方法，任选地其中该前列腺癌是mcrpc，任选地其中该mcrpc是一线(l1)mcrpc，所述方法包括向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。31.如权利要求30所述的方法，其中该患者对同源重组缺陷(hrd)是阳性的，或者该患者对hrd不是阳性的。32.如权利要求31所述的方法，其中该hrd状态是通过一个或多个dna修复基因中的单等位基因或双等位基因改变检测的，该一个或多个dna修复基因包括但不限于brca1(乳腺癌基因1)、brca2(乳腺癌基因2)、atm(毛细血管扩张性共济失调突变)基因、fanca(范科尼贫血互补组a基因)、palb2(brca2伴侣及定位蛋白基因)、chek2(检查点激酶2基因)、brip1(brca1相互作用蛋白c末端解旋酶1基因)、hdac2(组蛋白脱乙酰酶2)基因、或cdk12(周期素依赖性激酶12)基因。33.如权利要求30-32中任一项所述的方法，其中在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已接受过促性腺激素释放激素激动剂(gnrha)疗法或已经历过双侧睾丸切除术。34.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。35.一种用于男性人类患者的具有或不具有dna修复基因缺陷(drd)或hrd、并且任选地具有周期素依赖性激酶12(cdk12)致病性改变的mcrpc的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。36.如权利要求35所述的方法，其中如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。37.如权利要求35所述的方法，其中在用该药物配制品加上泼尼松之前，该患者已暴露于选自以下项的抗雄激素：尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、以及醋酸阿比特龙。38.如权利要求37所述的方法，其中在用该药物配制品加上泼尼松之前，所述抗雄激素被清洗。39.一种用于男性人类患者的高风险和淋巴结阳性前列腺癌的方法，所述方法包括在放射疗法之前、期间和之后向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松和醋酸亮丙瑞林。40.如权利要求39所述的方法，其中所述放射疗法是立体定向体部放射疗法(sbrt)或超低分割放射疗法，其总剂量为约37.5至40gy。41.一种用于男性人类患者的伴有或不伴有转移的去势初治前列腺癌的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。42.如权利要求41所述的方法，其中如果未进行手术去势，则该患者在用该药物配制品加上泼尼松期间继续用gnrha疗法。43.一种用于男性人类患者的生化复发性前列腺癌的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼
松。44.如权利要求43所述的方法，其中所述生化复发性前列腺癌是通过以下项检测的：i)高于最低点≥2.0ng/ml的前列腺特异性抗原(psa)升高；或ii)包括前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(psma-pet)的新一代成像(ngi)。45.如权利要求43或44所述的方法，其中该患者是hrd生物标志物阳性的、高风险的、和/或患有寡转移性疾病的。46.如权利要求45所述的方法，其中该阳性hrd生物标志物是以下项但不限于以下项中的一种或多种：brca1、brca2、atm、brip1、cdk12、cdk17、chek2、fanca、hdac2、palb2、ppp2r2a、rad51b、以及rad54l。47.一种用于是初次放射疗法的候选者的男性人类患者的局部晚期前列腺癌的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。48.一种用于任选地已接受过包括多西他赛或卡巴他赛的先前化学疗法的男性人类患者的mcrpc的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。49.一种用于男性人类患者的nmcrpc的方法，所述方法包括向该患者施用有效量的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的药物配制品，加上泼尼松。50.如权利要求49所述的方法，其中该患者具有等于或小于10个月的psa加倍时间并且是hrd阳性的。51.如权利要求49所述的方法，其中该患者是hrd阳性的。52.如权利要求49所述的方法，其中该患者患有高风险bcr。53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述药物配制品是醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合(frdc)；或醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的frdc。54.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述药物配制品是包含醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的固定剂量组合(fdc)；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的fdc。55.如权利要求53或54所述的方法，其中该frdc或fdc各自独立地包含约50mg尼拉帕尼当量和约500mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约500mg醋酸阿比特龙；约50mg尼拉帕尼当量和约375mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约375mg醋酸阿比特龙；约50mg尼拉帕尼当量和约250mg醋酸阿比特龙；约100mg尼拉帕尼当量和约250mg醋酸阿比特龙；约33mg尼拉帕尼当量和约333mg醋酸阿比特龙；或约67mg尼拉帕尼当量和约333mg醋酸阿比特龙。56.如权利要求53-55中任一项所述的方法，其中该frdc或fdc是口服剂型。57.如权利要求56所述的方法，其中该口服剂型是片剂、胶囊、或囊剂。58.如权利要求30-52中任一项所述的方法，其中所述药物配制品是如表1-12中任一个中定义的固定剂量组合(fdc)。

技术总结

本披露涉及醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合、醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合和固定剂量组合、以及用所述组合前列腺癌的方法。方法。

技术研发人员：

T

受保护的技术使用者：

詹森药业有限公司

技术研发日：

2021.05.07

技术公布日：

2022/12/23