制剂的制作方法

1.本发明涉及一种制剂。

背景技术：

2.关于制剂化技术，已提出了各种建议。例如，作为局部用生物粘附性制剂，专利文献1公开了一种制剂，其包含：a)至少1种的至少包含50％的二油酸甘油酯的中性二酰基脂质与b)至少1种的至少由50％的磷脂酰胆碱构成的磷脂与c)至少1种的包含乙醇的生物适应性有机溶剂2～30重量％的低粘度混合物，成分a:b的重量比为85:15～30:70，通过与水性流体和/或体表面的接触，从而能够形成至少1种生物粘附性液晶相结构，所述制剂的粘度在20℃下为0.1～5000mpas。
3.现有技术文献
4.专利文献
5.专利文献1：日本专利第5144277号公报

技术实现要素：

6.发明要解决的问题
7.本发明的目的在于，提供一种通过与水分的接触而能够形成牢固的油凝胶的新型制剂。
8.用于解决问题的方案
9.本发明例如涉及以下的各发明。
10.[1]一种制剂，其包含(a)脂肪酸和(b)磷脂，
[0011]
前述(a)成分的含量相对于前述(b)成分的含量的质量比[(a)/(b)]为0.5～3.0，
[0012]
前述(a)成分和前述(b)成分的总计含量以前述制剂总量作为基准为60～100质量％，
[0013]
前述(a)成分和前述(b)成分以外的脂质的含量以前述制剂的总质量作为基准为30质量％以下，
[0014]
有机溶剂的含量以前述制剂的总质量作为基准为30质量％以下，
[0015]
与相对于前述制剂100倍容量的水混合时的水相在660nm处的透光率为80％以上，
[0016]
所述制剂通过与水分接触而能够形成油凝胶。
[0017]
[2]根据[1]所述的制剂，其中，前述脂肪酸的碳数为8～22。
[0018]
[3]根据[1]或[2]所述的制剂，其中，前述脂肪酸为选自由油酸、辛酸、癸酸、亚油酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸组成的组中的至少1种。
[0019]
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的制剂，其中，前述磷脂包含磷脂酰胆碱。
[0020]
[5]根据[4]所述的制剂，其中，前述磷脂酰胆碱的含量相对于前述磷脂100质量份为80质量份以上。
[0021]
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的制剂，其中，前述(a)成分的含量相对于前述(b)
成分的含量的质量比[(a)/(b)]为1.0～2.5。
[0022]
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的制剂，其中，前述(a)成分和前述(b)成分以外的脂质的总计含量以前述制剂的总质量作为基准为20质量％以下。
[0023]
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的制剂，其中，前述有机溶剂的含量以前述制剂的总质量作为基准为15质量％以下。
[0024]
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的制剂，其中，前述透光率为90％以上。
[0025]
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的制剂，其还包含生理活性物质。
[0026]
发明的效果
[0027]
根据本发明，可以提供一种通过与水分的接触而能够形成牢固的油凝胶的新型制剂。
[0028]
根据本实施方式的制剂，能够形成具有生物粘附性的油凝胶。另外，根据本实施方式的制剂，能够形成生理活性物质的快速释放(破裂)减少的油凝胶。
附图说明
[0029]
图1是示出油凝胶的缓释性试验的结果的图。
具体实施方式
[0030]
以下对用于实施本发明的方式进行详细地说明。其中，本发明不限定于以下的实施方式。
[0031]
《本发明的特征》
[0032]
本发明的特征在于，提供一种制剂，其包含(a)脂肪酸和(b)磷脂，(a)成分的含量相对于(b)成分的含量的质量比[(a)/(b)]为0.5～3.0，(a)成分和(b)成分的总计含量以制剂总量作为基准为60～100质量％，(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量以制剂的总质量作为基准为30质量％以下，有机溶剂的含量以制剂的总质量作为基准为30质量％以下，与相对于制剂100倍容量的水混合时的水相在660nm处的透光率为80％以上，所述制剂通过与水分接触而能够形成油凝胶。
[0033]
《(a)脂肪酸》
[0034]
脂肪酸是具有1个羧基(-cooh)的链状单羧酸。脂肪酸可以为饱和脂肪酸，也可以为在碳链中具有至少1个双键的不饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸中的双键数可以为1个以上，也可以为10个以下或6个以下。
[0035]
(脂肪酸的碳数)
[0036]
从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点出发，脂肪酸的碳数可以为8以上、11以上、14以上或17以上。从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点出发，脂肪酸的碳数可以为8～22、11～22、14～22或17～22。
[0037]
(脂肪酸的种类)
[0038]
作为脂肪酸，例如可列举出油酸、辛酸、癸酸、亚油酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、棕榈油酸、反油酸、十八碳烯酸、芥酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸。从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点出发，脂肪酸优选为选自由油酸、辛酸、癸酸、亚油酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸组成的组中的至少1种。
[0039]
(脂肪酸的含量)
[0040]
脂肪酸的含量以制剂总量作为基准可以为15质量％以上、20质量％以上、25质量％以上、30质量％以上、35质量％以上或40质量％以上。脂肪酸的含量以制剂总量作为基准可以为70质量％以下、65质量％以下、60质量％以下、55质量％以下或50质量％以下。
[0041]
《(b)磷脂》
[0042]
磷脂例如可以是以甘油作为骨架的甘油磷脂，可以是以鞘氨醇作为骨架的鞘磷脂。作为甘油磷脂，例如可列举出磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、和磷脂酰甘油。鞘磷脂例如可列举出鞘磷脂(sphingomyelin)。磷脂可以使用单独1种，也可以组合使用2种以上。从由本发明所带来的效果进一步优异的观点出发，磷脂优选包含磷脂酰胆碱。
[0043]
(磷脂的含量)
[0044]
磷脂的含量以制剂总量作为基准可以为15质量％以上、20质量％以上、25质量％以上、30质量％以上、35质量％以上或40质量％以上。磷脂的含量以制剂总量作为基准可以为70质量％以下、65质量％以下、60质量％以下、55质量％以下或50质量％以下。
[0045]
(磷脂酰胆碱的含量)
[0046]
从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点出发，磷脂酰胆碱的含量相对于磷脂100质量份可以为70质量份以上、75质量份以上或80质量份以上，可以为85质量份以上、90质量份以上或95质量份以上，也可以为100质量份以下或99质量份以下。
[0047]
(磷脂的供应商)
[0048]
作为磷脂，例如可以使用蛋黄卵磷脂pc-98t(丘比株式会社制)、蛋黄卵磷脂pl-100m(丘比株式会社制)。
[0049]
《(a)成分与(b)成分的质量比》
[0050]
(a)成分的含量(质量％)相对于(b)成分的含量(质量％)的质量比[(a)/(b)]为0.5～3.0，从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点、和能够形成生理活性物质的快速释放(破裂)更进一步减少了的油凝胶的观点出发，可以为0.5～2.5、0.75～2.5、1.0～2.5、0.5～2.0、0.75～2.0、1.0～2.0、0.5～1.5、0.75～1.5或1.0～1.5。
[0051]
《(a)成分和(b)成分的总计含量》
[0052]
(a)成分和(b)成分的总计含量以制剂总量作为基准为60～100质量％。从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点出发，(a)成分和(b)成分的总计含量的下限以制剂总量作为基准，可以为65质量％以上、70质量％以上、75质量％以上、80质量％以上、85质量％以上、90质量％以上或95质量％以上。(a)成分和(b)成分的总计含量的上限以制剂总量作为基准，可以为99质量％以下、95质量％以下、90质量％以下、85质量％以下、80质量％以下、75质量％以下或70质量％以下。
[0053]
《(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量》
[0054]
本实施方式的制剂可以包含1种或2种以上的(a)成分和(b)成分以外的脂质，也可以不包含(a)成分和(b)成分以外的脂质。(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量以制剂的总质量作为基准为30质量％以下，从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点出发，可以为25质量％以下，优选为20质量％以下或15质量％以下。含有(a)成分和(b)成分以外的脂质时，(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量例如可以为5质量％以上或10质量％以上。
[0055]
《(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量相对于脂肪酸的含量的质量比》
[0056]
从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点出发，(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量相对于脂肪酸的含量的质量比((a)成分和(b)成分以外的脂质/脂肪酸)可以低于1、可以为4/5以下、3/5以下或2/5以下，例如可以为0以上或1/5以上。
[0057]
《(a)成分和(b)成分以外的脂质的种类》
[0058]
作为(a)成分和(b)成分以外的脂质，例如可列举出胆甾醇、α-生育酚(例如，dl-α-生育酚)、二酰甘油、单酰甘油、三酰甘油。作为二酰甘油，例如可列举出二油酸甘油酯。
[0059]
《有机溶剂》
[0060]
有机溶剂是溶解不溶于水中的物质、且在常温常压下为液体的有机化合物的统称。本说明书中的有机溶剂中不包含属于脂质(脂肪酸、磷脂和其它脂质)的化合物。作为有机溶剂，例如可列举出乙醇、丙二醇、苯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、氯仿等。有机溶剂可以为选自由乙醇、丙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮和四氢呋喃组成的组中的至少1种。
[0061]
(有机溶剂的含量)
[0062]
有机溶剂的含量以制剂的总质量作为基准可以为30质量％以下，25质量％以下或20质量％以下，从能够形成更进一步牢固的油凝胶的观点、能够形成生物粘附性更进一步提高的油凝胶的观点、以及能够形成生理活性物质的快速释放(破裂)更进一步减少了的油凝胶的观点出发，优选为15质量％以下、12质量％以下、10质量％以下、8质量％以下或6质量％以下。有机溶剂的含量以制剂的总质量作为基准可以为0质量％以上、2质量％或4质量％以上。
[0063]
《生理活性物质》
[0064]
本实施方式的制剂可以包含生理活性物质。本说明书中的生理活性物质中不包含属于脂质(脂肪酸、磷脂和其它脂质)的化合物。生理活性物质可以是水溶性或水不溶性，例如可列举出左旋多巴、环孢素a、多西他赛、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利铂、吉非替尼、阿霉素、伊立替康、吉西他滨、培美曲塞、替莫唑胺、伊马替尼、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、托泊替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、双氢青蒿素、西罗莫司、布洛芬、尼地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙必利(prepulside)、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、扑热息痛、棕榈酰根瘤菌素、penclomedine、他莫昔芬、诺维本(navelbine)、丙戊酸、他克莫司、两性霉素b、酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿奇霉素、伊曲康唑、咪康唑、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、利福昔明、西沙必利、环孢素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、阿西美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那定、茶碱、酮洛芬、呋塞米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲灭酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔、脂溶性维生素类(例如，维生素a、维生素e)、类胡萝卜素类(例如，番茄红素、叶绿素、叶黄素、玉米黄素、虾青素、岩藻黄质)、多酚类(例如，黄酮醇类、黄烷酮类、黄酮类、异黄酮类、酚羧酸类、花青素类、羟基肉桂酸衍生物、鞣花酸等)、辅酶q10等。另外，可以为抗体药物，例如可列举出英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、托珠单抗、巴利昔单抗、那他珠单抗、利妥昔单抗等。
[0065]
(生理活性物质的含量)
[0066]
生理活性物质的含量可以根据生理活性物质的种类和有效量等进行适宜设定。例如，生理活性物质的含量以制剂总量作为基准可以为0.01质量％以上、0.1质量％以上、0.5质量％以上、1.0质量％以上、5.0质量％以上、10.0质量％以上或15.0质量％以上，可以为40.0质量％以下、35.0质量％以下、30.0质量％以下或25.0质量％以下。
[0067]
《其它配混原材料》
[0068]
在本发明的制剂中配混的上述以外的其它配混原材料可以根据剂型进行适宜选择。作为其它配混原材料，例如可列举出水、淀粉、硅藻土、滑石等。其它配混原材料可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
[0069]
(水的含量)
[0070]
水的含量可以是使制剂的凝胶化不进行的程度的量。例如，水的含量以制剂总量作为基准优选为10％以下，更优选为5％以下。
[0071]
《透光率》
[0072]
本实施方式的制剂中，与相对于制剂100倍容量的水混合时的水相在660nm处的透光率优选为80％以上，85％以上、90％以上、95％以上、99％以上或100％。
[0073]
(透光率的测定方法)
[0074]
660nm处的透光率是与相对于制剂100倍容量的水混合时的透过水相的波长660nm的光的强度相对于入射至水相的波长660nm的光的强度的比率。660nm处的透光率可以通过包括如下操作的方法而测定：将本实施方式的制剂和100倍容量的水混合；以及，在混合后利用分光光度计(例如，uv-2600株式会社岛津制作所)测定水相在660nm处的透光率。具体的测定方法如后述的实施例所述。
[0075]
《油凝胶》
[0076]
本实施方式的制剂通过与水分的接触而能够形成油凝胶。本实施方式的制剂例如通过与体液、及存在于体表面中的水的接触而能够形成油凝胶。
[0077]
(油凝胶形成的确认)
[0078]
油凝胶的形成可以通过目视来确认。油凝胶的形成例如可以通过将本实施方式的制剂与100倍容量的水混合，并观察混合后的外观而确认。
[0079]
(生物粘附性)
[0080]
通过与水分的接触而形成的油凝胶能够具有生物粘附性。油凝胶具有生物粘附性可以通过评价对模型粘膜的粘附性来确认。具体的评价方法如后述的实施例所述。
[0081]
(基于油凝胶的物理性地保护)
[0082]
根据本实施方式的制剂，能够物理性地保护形成了油凝胶的部位。即，根据本实施方式，能够在生物的对象部位设置物理性地保护层。
[0083]
(通过油凝胶对生理活性物质的包封和缓释性)
[0084]
由本实施方式的制剂形成的油凝胶能够实现上述生理活性物质(药剂等)的包封和生理活性物质的持续性释放。由本实施方式的制剂形成的油凝胶能够长期(例如，6～12天)持续性释放所包封的生理活性物质。
[0085]
《制剂的形状》
[0086]
本实施方式的制剂的形状可以为液体、粉末等。
[0087]
《制剂的用途》
[0088]
本实施方式的制剂可以适宜地用于药物和医疗设备的用途。
[0089]
《缓释性制剂》
[0090]
本实施方式的制剂可以适宜地用作具有生理活性物质的缓释性的制剂(缓释性制剂)。根据缓释性制剂，能够将生理活性物质的血中浓度长时间维持在适合的范围内。
[0091]
《给药形态》
[0092]
本实施方式的制剂例如可以用作口腔内给药剂、皮下注射剂、肌肉注射剂、抗粘连材料。
[0093]
《口腔内给药剂》
[0094]
用作口腔内给药剂时，本实施方式的制剂例如可以用于减轻口腔炎症(例如，口腔黏膜炎)的疼痛。若在口腔炎症的患处附近给予本实施方式的制剂，则在患处附近，制剂与唾液中的水接触而形成油凝胶。油凝胶物理性地保护患处附近，能够减轻疼痛。口腔内给药剂可以包含生理活性物质，也可以不包含。
[0095]
《皮下注射剂和肌肉注射剂》
[0096]
本实施方式的制剂能够通过与存在于皮下的体液中的水的接触而在皮下形成油凝胶，因此也可以适宜地用作皮下注射剂或皮下注射用的缓释性制剂。用作肌肉注射时，本实施方式的制剂例如可以用于与皮下注射剂同样的实施方式。
[0097]
《抗粘连材料》
[0098]
用作抗粘连材料时，本实施方式的制剂例如可以用于与口腔内给药剂同样或类似的实施方式。抗粘连材料的给药部位可以为腹腔。将本实施方式的制剂用作抗粘连材料时，在给药部位，与体液接触而形成油凝胶，由此油凝胶能够物理性地保护给药部位、防止粘连。抗粘连材料可以包含生理活性物质，也可以不包含。
[0099]
《制剂的制造方法》
[0100]
本实施方式的制剂的制造方法包括将(a)脂肪酸和(b)磷脂、及根据需要配混的其它成分混合的操作。各成分的混合可以边加热边进行。将各成分混合时的温度例如可以为50～70℃。另外，本实施方式的制剂的制造方法包括：将(a)成分的含量相对于(b)成分的含量的质量比、(a)成分和(b)成分的总计含量、(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量、以及有机溶剂的含量调整至上述范围。
[0101]
实施例
[0102]
以下基于试验例对本发明进行更具体地说明。其中，本发明不限定于以下的实施例。以下只要没有特别声明，则示出成分的含量时的“％”是指“质量％”。
[0103]
《缩写》
[0104]
以下的试验例中使用的原料的缩写和供应商如下所述。
[0105]
(a)脂肪酸
[0106]
oa：油酸(油酸》85％、东京化成工业株式会社制)
[0107]
c8：辛酸(正辛酸关东化学株式会社制)
[0108]
c10：癸酸(正癸酸fujifilm wako pure chemical corporation制)
[0109]
la：亚油酸(fujifilm wako pure chemical corporation制)
[0110]
dha：二十二碳六烯酸(将由日本水产株式会社制鱼油获得的“dd油dha-46”纯化所
得物)
[0111]
(b)磷脂
[0112]
pc：蛋黄卵磷脂pc-98t(磷脂酰胆碱98％)(丘比株式会社制)
[0113]
pl：蛋黄卵磷脂pl-100m(磷脂酰胆碱80％)(丘比株式会社制)
[0114]
(c)磷脂和脂肪酸以外的脂质
[0115]
ch：胆甾醇(东京化成工业株式会社制)
[0116]
ve：dl-α-生育酚(fujifilm wako pure chemical corporation制)
[0117]
dag：二油酸甘油酯(fujifilm wako pure chemical corporation制)
[0118]
(d)有机溶剂
[0119]
pg：丙二醇(丸石制药株式会社)
[0120]
dmf：二甲基甲酰胺(关东化学株式会社制)
[0121]
dmso：二甲基亚砜(关东化学株式会社制)
[0122]
nmp：n-甲基-2-吡咯烷酮(关东化学株式会社制)
[0123]
thf：四氢呋喃(关东化学株式会社制)
[0124]
(e)模型药物和生理活性物质
[0125]
mb：亚甲蓝(fujifilm wako pure chemical corporation制)
[0126]
rd：左旋多巴(东京化成工业株式会社制)
[0127]
csa：环孢素a(lc laboratories公司制)
[0128]
《试验例1-1：油凝胶形成和透射率的评价》
[0129]
依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了实施例和比较例的制剂。
[0130]
将实施例和比较例的制剂滴加至100倍容量的水中后进行10次倒置混合。搅拌后，通过目视确认是否产生油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，对于水相中的浑浊，测定660nm的光的透射率，确认了油凝胶的牢固性。660nm的光的透射率使用分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)进行测定。
[0131]
表1示出油凝胶形成的判定结果和波长660nm的光的透射率的测定结果。对于表1中的“oil/pc”，比较例1a～1b和实施例的制剂为oa/pc(质量比)，比较例1c～1d的制剂为dag/pc(质量比)。
[0132]
[表1]
[0133][0134]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。进而，有机溶剂的含量为15％以下时，透光率为90％以上，得到更优选的结果。
[0135]
《试验例1-2：附着性的评价》
[0136]
将表2所示的制剂0.1g滴加至模型粘膜(经充分水合的滤纸)上后，在2cm圆形内均匀地涂布试样(滴加的制剂)，使其混合2分钟而形成了油凝胶。
[0137]
在37
±
2℃的生理盐水900ml中，使桨叶在距离油凝胶2.5cm的高度以100rpm旋转，经时地测定油凝胶从模型粘膜上剥离所需的时间，作为在湿润环境中附着性的评价。为了改善可视性而在制剂中添加了微量(0.04％)的素(mb)。
[0138]
将粘附性的评价结果示于表2～3。在各经过时间下，将油凝胶残留80％以上的情况评价为“〇”将油凝胶部分剥离的情况评价为
“△”
，将油凝胶有80％以上剥离的情况评价为
“×”
。
[0139]
[表2]
[0140][0141]
[表3]
[0142]
经过时间(分钟)05102030405060实施例1d
○○○○○○○○
实施例1e
○
δδ
×‑‑‑‑
实施例1g
○○○○○○○○
比较例1c
○×‑‑‑‑‑‑
比较例1d
○
δδδ
×‑‑‑
[0143]
实施例1d和实施例1g的制剂在模型粘膜(模型皮肤)上停留时间最长。确认了：水稀释时的透射率高、且形成牢固的油凝胶的制剂在生理的条件下能够形成具有强粘附力的油凝胶。可知：制剂中的有机溶剂的含量为15质量％以下时，粘附力进一步增加。
[0144]
《试验例2：脂肪酸的研究》
[0145]
依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了实施例的制剂。
[0146]
将实施例的各制剂滴加至100倍容量的水中后进行搅拌。搅拌后，通过目视确认是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为
“○”
，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，对于水相中的浑浊，使用分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定透射率(660nm)，确认了油凝胶的牢固性。
[0147]
50％dha是通过以下所示的方法纯化而得到的。对于dd油dha-46(日本水产株式会社制)，依据基准油脂分析试验法“不皂化物”来实施混合脂肪酸制备，对dha含量约50％、epa约10％的脂肪酸进行纯化。
[0148]
[表4]
[0149][0150]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。包含碳数多的脂肪酸时，油凝胶进一步变得不易分散，有透射率进一步增加的倾向。
[0151]
《试验例3：游离脂肪酸和磷脂以外的脂质》
[0152]
依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了实施例的制剂。
[0153]
将实施例的制剂滴加至100倍容量的水中后进行搅拌。搅拌后，通过目视确认是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，对于水相中的浑浊，使用分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定透射率(660nm)，确认了油凝胶的牢固性。
[0154]
表5中的“ffa”表示游离脂肪酸。“添加物：ffa”表示脂肪酸和磷脂以外的脂质与游离脂肪酸(oa)的质量比。
[0155]
[表5]
[0156][0157]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。相对于油酸的质量，添加物(磷脂和脂肪酸以外的脂质)的质量越少，油凝胶越不易分散，有透射率进一步增加的倾向。
[0158]
《试验例4：磷脂的研究》
[0159]
依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了实施例的制剂。
[0160]
将实施例的制剂滴加至100倍容量的水中后进行搅拌。搅拌后，通过目视确认是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，对于水相中的浑浊，使用分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定透射率(660nm)，确认了油凝胶的牢固性。
[0161]
表6所示的“pc含量”表示相对于磷脂的总量100质量份的磷脂酰胆碱的含量(单位：质量份)。
[0162]
[表6]
[0163][0164]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。卵磷脂中的磷脂酰胆碱越多，油凝胶越牢固，有透射率上升的倾向。
[0165]
《试验例5：溶剂量的研究》
[0166]
依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了实施例的制剂。
[0167]
将实施例的制剂滴加至100倍容量的水中后进行搅拌。搅拌后，通过目视确是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定
为
“×”
。另外，对于水相中的浑浊，使用分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定透射率(660nm)，确认了油凝胶的牢固性。
[0168]
[表7]
[0169][0170]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。可知对制剂而言有机溶剂不是必需的成分。
[0171]
《试验例6：溶剂种的研究》
[0172]
依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了实施例的制剂。
[0173]
将实施例的制剂滴加至100倍容量的水中后进行搅拌。搅拌后，通过目视确是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，对于水相中的浑浊，使用分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定透射率(660nm)，确认了油凝胶的牢固性。
[0174]
[表8]
[0175][0176]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。透射率未根据所配混的有机溶剂的种类而发生变化。示出：无论所配混的有机溶剂的种类如何，均能够形成牢固的油凝胶。
[0177]
《试验例7：水溶物》
[0178]
选择mb作为水溶性高的生理活性物质的模型药物。依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了每1g含有0.4mg mb的制剂。
[0179]
将实施例和对照的制剂滴加至100倍容量的水中后，缓慢地搅拌1小时。搅拌1小时后，通过目视确认是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，通过分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定搅拌1小时后在水相中释放出的mb(检测波长：664nm)。基于得到的吸光度，将制剂中全部mb释放时的吸光度作为破裂率100％，计算出实施例和对照的制剂的破裂率。
[0180]
[表9]
[0181][0182]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。确认了：牢固的油凝胶几乎未发生破裂，作为持续性注射剂的基剂具有高适合性。进而，可知：通过制剂中的有机溶剂的含量成为15质量％以下，破裂率进一步减少。
[0183]
《试验例8：粉体分散》
[0184]
选择rd作为水溶性高的生理活性物质的模型药物。用乳钵对rd进行10分钟微粉末化后使用。依据以下的组成，将原料在60℃下加热分散，制备了每1g含有50mg rd微粉末的制剂。
[0185]
将实施例的制剂滴加至100倍容量的水中后，缓慢地搅拌1小时。搅拌1小时后，通过目视确认是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，通过分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定搅拌1小时后在水相中释放出的rd(检测波长：254nm)。基于得到的吸光度，将制剂中全部rd释放时的吸光度作为破裂率100％，计算出实施例的制剂的破裂率。进而在12天内同样地测定由实施例的制剂释放出的rd的累积释放率(n＝2)。图1是示出缓释性试验中的rd的累积释放率的图。
[0186]
[表10]
[0187][0188]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。确认了：牢固的油凝胶几乎未发生破裂，即使是将药物进行粉体分散而成的制剂也作为持续性注射剂的基剂具有高适合性。进而，观察到在6天～12天内rd的释放率的上升停止。认为这显示出油凝胶在水中稳定性高，实施例的制剂的油凝胶的崩解跟不上药物洗脱。根据该结果启示出：能够用更少量的油凝胶长期含有高浓度的药物。
[0189]
《试验例9：水不溶物》
[0190]
选择csa作为水不溶性的生理活性物质的模型药物。依据以下的组成，将原料在60℃下加热溶解，制备了每1g含有200mg csa的制剂。
[0191]
将实施例的制剂滴加至100倍容量的水中后，缓慢地搅拌1小时。搅拌1小时后，通过目视确认是否形成了油凝胶。将观察到油凝胶形成的情况判定为“〇”，将未观察到油凝胶形成的情况判定为
“×”
。另外，对于水相中的浑浊，使用分光光度计(uv-2600株式会社岛津制作所)测定透射率(660nm)。
[0192]
[表11]
[0193][0194]
确认实施例的制剂形成了在水中不溶解不分散的牢固的油凝胶。由于环孢素完全不溶于水，因此省略了环孢素的定量而采用以透射率的评价。其结果示出，环孢素的释放得到了抑制。

技术特征：

1.一种制剂，其包含(a)脂肪酸和(b)磷脂，所述(a)成分的含量相对于所述(b)成分的含量的质量比[(a)/(b)]为0.5～3.0，所述(a)成分和所述(b)成分的总计含量以所述制剂总量作为基准为60～100质量％，所述(a)成分和所述(b)成分以外的脂质的含量以所述制剂的总质量作为基准为30质量％以下，有机溶剂的含量以所述制剂的总质量作为基准为30质量％以下，与相对于所述制剂100倍容量的水混合时的水相在660nm处的透光率为80％以上，所述制剂通过与水分接触而能够形成油凝胶。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述脂肪酸的碳数为8～22。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中，所述脂肪酸为选自由油酸、辛酸、癸酸、亚油酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸组成的组中的至少1种。4.根据权利要求1～3中任一项所述的制剂，其中，所述磷脂包含磷脂酰胆碱。5.根据权利要求4所述的制剂，其中，所述磷脂酰胆碱的含量相对于所述磷脂100质量份为80质量份以上。6.根据权利要求1～5中任一项所述的制剂，其中，所述(a)成分的含量相对于所述(b)成分的含量的质量比[(a)/(b)]为1.0～2.5。7.根据权利要求1～6中任一项所述的制剂，其中，所述(a)成分和所述(b)成分以外的脂质的总计含量以所述制剂的总质量作为基准为20质量％以下。8.根据权利要求1～7中任一项所述的制剂，其中，所述有机溶剂的含量以所述制剂的总质量作为基准为15质量％以下。9.根据权利要求1～8中任一项所述的制剂，其中，所述透光率为90％以上。10.根据权利要求1～9中任一项所述的制剂，其还包含生理活性物质。

技术总结

本发明的一个方面涉及一种制剂，其包含(a)脂肪酸和(b)磷脂，(a)成分的含量相对于(b)成分的含量的质量比[(a)/(b)]为0.5～3.0，(a)成分和(b)成分的总计含量以制剂总量作为基准为60～100质量％，(a)成分和(b)成分以外的脂质的含量以制剂的总质量作为基准为30质量％以下，有机溶剂的含量以制剂的总质量作为基准为30质量％以下，与相对于制剂100倍容量的水混合时的水相在660nm处的透光率为80％以上，所述制剂通过与水分的接触而能够形成油凝胶。所述制剂通过与水分的接触而能够形成油凝胶。所述制剂通过与水分的接触而能够形成油凝胶。