DAS软件的使用方法
一设计思想
DAS Drug and statistics最初主要是提供给药理学或药学工作者使用的因为药理学发展呈现两大趋势一是深入化如分子水平基因水平的研究二是定量化涉及大量计算问题如药代动力学药效动力学药物相互作用动力学时间药理学动物剂量换算急性毒性与长期毒性试验生物利用度分析等而且这些分析具有一定的特殊性小样本多指标分组较多动态观察药效变化多为前瞻性探索研究较少回顾性调查分析设计方案严谨规范要预设阳性及阴性对照药供作控制实验条件及参比之用所有这些均对计算分析方法提出较高的要求由于DAS具有系统化功能齐全的大型计算软件特点现已成为广大医学工作者的一种重要工具软件 许多医药工作者曾对此提出了三条基本要求(1) 应有很强的针对性凡是医药学常见研究工作中用到的计算问题都能解决(2) 操作简便输入数据即得结果不熟悉计算机者也能顺利操作(3) 有一定智能性能够自动进行数据检查自动选用合适的计算方法不熟悉统计学者也能获得正确的结果 1. 针对性囊括新药研究中所涉及的各种计算问题有临床前药学基础药理学和临
床药理学的内容还包括各种卫生统计方法计算结果有图有表可以保存另存预览打印图表尽量符合医药工
作者的传统习惯所引用的实例为科研实验的实际数据2友好性适用于Window9x/2000/ME/NT/XP 等操作系统数据录入采用Microsoft Excel电子表格的兼容格式支持直接录入数据或通过复制粘贴方式从剪贴板获取数据不必再行编程每一模块都有计算在线帮助按钮并预置一套科研实验的数据实例读
者可通过实例计算了解所用方法及其性能然后再输入自己的数据进行运算在线帮助
中列出实例内容用法说明适用范围计算内容参考文献部分模块还列出计算公式及其出处另外软件还提供强大的联机帮助系统和完善的人机对话框以帮助初级用户的快速入门
3智能性对常用模块DAS系统提供了智能化判别的功能可根据数据特点自动选用合适的计算方法例如提示用户该批数据方差不齐不可用常规的t检验应改用校正t 检验同时还将该数据可能采用的其他计算方法及结果一一列出供读者比较参考为
帮助研究生导师杂志编委以及审评专家能根据研究总结资料如均数及标准差等参数快速地进行审阅还专门设置了资料快速审核的功能 4严谨性专业统计软件不应是纯商业性软件而应是学术性软件DAS采用的计算方法都是经典可靠的方法各法均列出文献以便查阅部分模块甚至列出计算公式对参数进行简要的说明帮助读者通过软件的使用对该方法有更多的理解
二主界面及功能介绍
DAS采用流行的Visual Basic 6.0语言编制全部采用模块化结构模块调用采用多级菜单方式计算迅速性能可靠全面兼容Microsoft Excel数据和操作
DAS启动后显示欢迎界面数秒钟后自动进入操作主界面现就各菜单功能分述如下
图15-5 DAS ver1.0 操作主界面
一药学统计部分
提供新药设计临床前药学部分的常用统计方法如质量控制研究稳定性研究药物释放研究体外溶出度分析药物含量分析吸附过程研究等
二定量药理部分
1 半数效量1Bliss正规法计算法各组例数不相等及剂量分组不呈等比数列时也
能计算计算包括权重校正逐步逼近本底死亡率校正以及数据异常时的Feiller校正
异质性校正可以计算任何死亡率的剂量及其95%置信区间2不同效量比较LDk两两对比以及LD50曲线斜率两两对比3半数抑菌浓度MIC50MIC 90半数抑病毒浓度 IC50的计算4LD50设计方案从预试的最大最小量给出分组组数及各组剂量2长期毒性试验: 1体重增长曲线分析体重与摄食量的相关分析2各项检测指标的历时性分析多组组间的均数和异常率的对比3计算结果以符合药理学习惯的图表给出
3药代动力学: 1药代智能分析对原始数据依次按一室二室三室权重为1
1/C1/CC等9种可能进行非线性拟合自动判别最佳的房室模型及权重作出C-t曲线图及LnC-t半对数图拟合的一级和二级参数统计距参数和实测的AUC T max C max等新药报审需用的数据同时也给出其他模型的计算数据和图形以供参考2成批数据分析对于多个试验对象的成批数据可选择其中一个对象的数据通过药代智能分析模块确定最佳房室和权重再通过该模块进行批量数据的拟合和参数计算3药代自调分析对于个别拟合效果不好的数据可通过该模块进行参数的手动调整以达到满意的拟合效果4吸收动力学包括Loo-Riegelman法Wagner-Nelson法和反卷积法等
4药效动力学: 计算完全激动药pD2部分激动药pP2竞争性拮抗药pA2非竞争性拮拮药pN2不可逆拮抗药pI2用各种公认的直线化方法及曲线拟合法计算K E max
Hill系数等参数
5药物相互作用动力学: 包括多药物联合应用时优选最佳组份剂量和比例的权重配方法分析药物相互作用动态规律的参数法和映射法以及多指标综合分析法列出了系统研究药物相互作用动力学的完整方案另外还有等效线法合并指数法正态T值法倍量分析法等用于复方新药的组方筛选与优化临床联合用药方案的制定与评价以及
中药方剂配伍规律的定量研究
6实验设计: 1筛选实验有安全系数法阳性判别法阴性判别法2预试实
验有剂量安排动物等效量估算实验样本数估算优选法等3数据转换方案的选择将不符合正态的数据通过各种转换并检查转换后是否达到正态要求
7测量资料: 1智能化两组均数分析数据的统计描述正态性检验根据有无离值有无方差不齐自动选用合适方法在给出等效范围时进行等效性检验在结论无统计意义时提示估计多少例才有80%90%95%把握度可取得有统计意义的结果2
多组均数对比多批多组均数对比配对(差值)均数分析及区组设计均数分析8计数资料: 1智能化两组有效率分析主要用Fisher精确概率法同时列出七种其他方法的结果在给出等效范围时进行等效性检验在结论无统计意义时提示估计多少例才有80%90%95%把握度可取得有统计意义的结果2多因素阳性率分析多批组阳性率分析配对卡方分析及R×C卡方分析
9等级资料: 包括两组等级分析多组等级分析多批组等级分析等级相关分析和
等级回归分析
10量效关系: 包括两组线性回归和成组直线回归
11时效关系: 1时序性资料分析用药前后变化值变化率及实测值的各点分析AUC分析及其变化曲线图2周期性资料分析用圆形分布法进行两组间方位心电轴
时间季节资料的分析3时辰药理学分析用余弦法分析并作多峰图单峰图时间药理置信度椭园图
12资料快速审核: 简捷审核计量资料审核计数资料审核等级资料审核量效
关系审核及数据特征审核
三临床药理学部分
1期临床耐受性设计提供期临床耐受性的设计方案
2. 期临床设计包括例数估算设计方案选择随机分组表及分层分段随机分
组(有种子数可重现)
3测量资料分析1智能化两组均数分析与基础药理部分相似在大样本上进行
分析2时序性资料分析3单因素和双因素方差分析4协方差分析3计数资料分析1智能化两率分析与基础药理部分相似在大样本上进行分析2三维卡方分析比数比分析及R C卡方分析
4等级资料分析包括多组等级分析双向无序R C资料单向有序R C资料及双向有序R C资料
4.多中心分析包括多中心计量资料多中心计数资料多中心等级资料分析
5生物等效性分析1由参数计算生物利用度和由实测值计算生物利用度数据这
两功能均有双交叉三交叉以及剂量是否进行对数转换的选项2两药实测值等效性分析审核用等效性检验
6.人体药代动力学与基础药理部分相似仅部分参数设置有所不同增加PK-PD联用模型
7Bayes 分析用 Bayes方法进行大样本分析
8其他量效关系分析寿命表分析
四体分析部分
包括体药代分析体药效分析和Meta分析
五生物统计部分
1实验设计1抽样方案样本例数估算随机分组表及分层分段随机分组(有种子
数可重现)2各种设计方法完全随机区组随机交叉设计正交设计析因设计
拉丁方设计序贯设计拉丁方表及正交T值表
2计量资料1计量资料描述正态性检验区间估计2假设检验样本与总
体两样本几何均数两样本均数比较多样本均数比较各样本与某一样本均数比较配
对资料分析单因素方差分析双因素方差分析3特殊设计分析交叉设计析因设计
重复测量设计拉丁方设计分割(裂区)设计正交T值分析正交设计分析
3计数资料1计数资料描述率的置信区间率的标准化二项分布的应用2
假设检验样本率与总体率比较两样本率比较多样本率比较样本构成比的比较配对
计数资料分析计数资料相关分析R×2表线性趋势分析四格表的合并泊松分布检验
泊松分布的应用3等级资料Ridit分析多组等级资料分析多中心等级资料分析4非参数检验1秩和检验Wilcoxon秩和检验Kruskal-Wallis法随机区组秩和
检验配对秩和检验2中位数分析游程检验升降趋势检验等级相关分析非参数
序贯分析
六回归与相关部分
包括Cox风险模型ROC分析总体回归直线的估计两直线回归方程比较多直线
回归方程比较两直线相关的比较与合并多直线相关的比较与合并曲线拟合Logisitic
回归拟合优度比较等
七帮助部分
包括DAS帮助主题主要参考文献购买与重新注册版权声明等内容
三编排特点
DAS软件在分类编排具有以下特点1对于药学统计紧扣新药设计特点设计专用
模块输出结果直接报批2对于定量药理学基础药理研究采用以数据性质为主导
进行分类编排同一数据可以用几种方法计算根据数据性质指出该资料应当采用哪一种方
法以此作为主要结果说明其统计结论和专业结论同时也列出该资料可能应用的所有方
法及其结果备作参考3对于临床药理学有专门用于I 期II期III期新药研究的
统计分析模块4对于医学统计学内容本软件主要根据5本国内医学统计专著中有关药
理研究的内容进行编制以便于读者查对
四DAS计算实例
一半效作用量
举例新药ND0808的小鼠腹腔注射急性毒性试验结果见表15-18计算其LD50
表15-18 新药ND0808的急性毒性试验结果
组别剂量例数死亡数
1 35.00 20 20
2 25.00 20 17
3 17.20 20 16
4 12.00 20 6
5 8.30 20 2
6 5.85 20 0
DAS的输出结果
新药ND0808的LD50为14.192LD50的平均可信限(ML95)为1.762下表是新药报批所需的数据DAS的正规Bliss 法模块自动计算回归显著性指数g并判断是否小于
0.1
项目数据
LD50 14.192
LD50的平均可信限(ML95) 1.762
LD50的95%可信限(L95) 12.53916.064
LD50的平均可信限率(L95%) 0.124
斜率(b) 5.843
Sb 0.870
X50 1.152
Sx50 0.027
回归方程 Y(几率单位)-1.732 + 5.843×Log(D)
(本底死亡率为:0%)
Feiller氏Sx50校正
LD50 ML95 L95 L95% b Sb X50 Sx50
14.192 1.843 12.46716.152 0.130 5.843 0.870 1.152 0.029
注:g 值0.085 g≤0.1，可忽略不必作Feiller校正
异质性的全面校正
LD50 ML95 L95 L95% b Sb X50 Sx50
14.192 2.498 11.90916.906 0.176 5.843 0.803 1.152 0.027
注:χ2值 3.408 P值=0.492 不必作异质性校正
图15-6 回归几率单位对对数剂量作图
DAS在计算结束时还弹出一个对话框用于计算其他的LDk如LD9935.497图15-7所示
图15-7 Bilss计算模块中计算LDk的对话框
二受体动力学
举例已知药物N为药物A的非竞争性拮抗药所用药物N的浴槽终浓度依次为1
10-7mol/L310-7mol/L1010-7mol/L测定药物N的拮抗参数pN2的实验结果见表15-19
下表浴槽终浓度单位均为10-7mol/L
表15-19 药物N的拮抗参数pN2测定的实验结果
单用激动药加入非竞争性拮抗药后
浓度效应(Y) 浓度效应(Y) 浓度效应(Y) 浓度效应(Y)
0.1 11 0.1 6 0.1 3 0.3 0
0.3 30 0.3 10 0.3 5 1 3
1 55 1 24 1 15 3 8
3 71 3 46 3 28 10 16
10 78 10 58 10 35 30 19
30 80 30 63 30 40
DAS的输出结果
DAS采用曲线拟合法对Hill方程直接拟合求得每条量效曲线的效能Emax解离常数
K Hill系数基线效应Eb再采用直接回归法和简单相加法求pN2分别为6.468和6.465
拮抗药剂量0 1 3 10 Emax 80.746 64.619 40.486 20.167
0.497 1.580 1.674 3.931
解离常数K
Hill系数 1.110 1.204 1.184 1.398
0.001 2.404 1.136 0.001
基线效应Eb
绝对差方和0.959 4.806 3.310 0.517 相对差方和0.004 0.060 0.050 0.019
自由度
方法 pN2
直接回归法 6.468 1
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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