急性髓系白血病的组合疗法的制作方法

急性髓系白血病的组合疗法
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2020年3月16日提交的美国临时申请号62/990,372的权益，该临时申请的披露内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
2.本文提供了、预防、管理和/或改善急性髓系白血病的方法，这些方法包括施用有效量的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物，与1)有效量的维奈托克(venetoclax)和阿扎胞苷(azacitidine)或2)有效量的flt3抑制剂的组合。因此，本文提供了用于在此类方法中使用的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物与一种或多种第二药剂的组合，该一种或多种第二药剂选自1)维奈托克和阿扎胞苷或2)flt3抑制剂。

背景技术：

3.已证明2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物具有抗白血病活性。该化合物、其使用方法以及包含该化合物的药物组合物披露于美国专利号9,499,514、9,808,451、9,968,596、10,189,808、10,449,187、10,052,315、和10,245,258；美国公开号2018/0221361 a1、2019/0106405 a1、2019/0175573 a1、和2019/003018 a1；以及2019年12月30日提交的美国申请号16/730,591和2019年11月5日提交的62/931,040中。
4.一直存在对使用2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物白血病的高效方法的需求。

技术实现要素：

5.在一个实施例中，本文提供了通过施用有效量的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物(统称为化合物1)与有效量的维奈托克和阿扎胞苷的组合来、预防、管理和/或改善急性髓系白血病的方法。在一个实施例中，本文提供了通过施用有效量的化合物1与有效量的flt3抑制剂的组合来、预防、管理和/或改善急性髓系白血病的方法。在一个实施例中，flt3抑制剂选自ac-220和吉列替尼(gilteritinib)。在一个实
施例中，本文提供了通过施用有效量的化合物1与有效量的吉列替尼的组合来、预防、管理和/或改善急性髓系白血病的方法。因此，本文提供了用于在此类方法中使用的化合物1，其中该方法包括施用化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)flt3抑制剂的组合。在一个实施例中，本文提供了用于在此类方法中使用的化合物1，其中该方法包括施用化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼的组合。在一个实施例中，本文提供了用于在此类方法中使用的化合物1，其中该方法包括施用化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)ac-220的组合。
6.进一步提供了药物包或试剂盒，该药物包或试剂盒包含装有化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)flt3抑制剂的组合的一个或多个容器。在一个实施例中，提供了药物包或试剂盒，该药物包或试剂盒包含装有化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼的组合的一个或多个容器。任选地，与这样一个或多个容器相关联的可以是由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，该公告反映该机构针对人施用，对制造、使用或销售的许可。该药物包或试剂盒可以标有关于施用方式、药物施用顺序(例如，分开地、顺序地或同时地)等的信息。
7.当参考以下详细说明时，本文所述的主题的这些和其他方面将变得显而易见。
附图说明
8.图1展示了根据ec
50
向更低范围移动衡量的kg-1aml细胞系中化合物1与维奈托克之间的剂量-应答协同作用。
9.图2展示了化合物1与维奈托克的组合增强aml细胞系kg-1的凋亡。
10.图3展示了与单药剂相比，化合物1与维奈托克的组合引发aml细胞系kg-1更早的凋亡。
11.图4展示了根据ec
50
向更低范围移动衡量的flt3-itd aml细胞系molm-13中化合物1与吉列替尼之间的剂量-应答协同作用。
12.图5展示了根据ec
50
向更低范围移动衡量的flt3-itd aml细胞系mv-4-11中化合物1与吉列替尼之间的剂量-应答协同作用。
13.图6展示了在具有flt3 itd突变的pdx模型中，化合物1与flt3抑制剂ac220(奎扎替尼(quizartinib))的组合的生存率提高。
具体实施方式
定义
14.一般来讲，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语通常具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。一般来说，一个实施例的技术教导可以与本文提供的其他实施例中披露的技术教导组合。
15.在权利要求书和/或说明书中，当结合术语“包含(comprising)”使用时，词语“一个/种(a或an)”的使用可以意指“一个/种(one)”，但是还与“一个或多个/一种或多种(one or more)”、“至少一个/至少一种(at least one)”、以及“一个或多于一个/一种或多于一种(one or more than one)”一致。
16.如本文所用，术语“包含”和“包括(including)”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定所提及的所声明的特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由
……
组成”涵盖的实例。因此，可以使用术语“由
……
组成”来替代术语“包括”和“包括”，以提供本发明的更特定的实施例。
17.术语“由
……
组成”意指主题具有其所声明的组成的特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一个实施例中，术语“由
……
组成”从任何后接阐述的范围中排除任何其他特征或组分，但对所要达到的技术效果非必要的那些除外。
18.如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”，意指任何一个或任何组合。因此，“a、b或c”意指以下中的任一个：“a；b；c；a和b；a和c；b和c；a、b和c”。只有当元素、功能、步骤或行为以某种方式内在地相互排斥时，才会出现此定义的例外。例如，“、预防或管理”或类似的列表意指：“；预防；管理；和预防；和管理；预防和管理；、预防和管理”。
19.术语“化合物1”是指具有如下结构的“2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺”：及其立体异构体或立体异构体混合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物。在某些实施例中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺及其互变异构体。在某些实施例中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物，如形式a、b、c、d、或e或其混合物。在某些实施例中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式c。在某些实施例中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的无定形形式。在一个实施例中，立体异构体是对映异构体。
20.除非另外特别声明，否则当化合物可以假定为替代性的互变异构体形式、位置异构体形式和/或立体异构体形式时，所有替代性的异构体都旨在涵盖在所要求的主题的范围之内。例如，当化合物可以具有两种互变异构体形式中的一种时，本文旨在涵盖这两种互变异构体。
21.因此，本文的化合物可以是对映异构体纯的、或是立体异构体混合物或非对映异构体混合物。如本文所用且除非另外指示，术语“立体异构体纯的”意指包含化合物的一种立体异构体且基本不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的化合物的其他立体异构体、更优选地按重量计大于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的化合物的其他立体异构体、甚至更优选地按重量计大
于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的化合物的其他立体异构体、以及最优选地按重量计大于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的化合物的其他立体异构体。如本文所用的立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体、更优选地按重量计大于约90％的化合物的一种立体异构体、甚至更优选地按重量计大于约95％的化合物的一种立体异构体、以及最优选地按重量计大于约97％的化合物的一种立体异构体。如本文所用且除非另外指示，术语“立体异构体富集的”意指包含按重量计大于约60％的化合物的一种立体异构体，优选地按重量计大于约70％、更优选地按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体的组合物。如本文所用且除非另外指示，术语“对映异构体纯的”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语“立体异构体富集的”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。如本文所用，立体异构体混合物或非对映异构体混合物意指包含化合物的多于一种立体异构体的组合物。化合物的典型的立体异构体混合物包含按重量计约50％的化合物的一种立体异构体和按重量计约50％的化合物的其他立体异构体，或包含按重量计大于约50％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约50％的化合物的其他立体异构体，或包含按重量计大于约45％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约55％的化合物的其他立体异构体，或包含按重量计大于约40％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约60％的化合物的其他立体异构体，或包含按重量计大于约35％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约65％的化合物的其他立体异构体。
22.如本文所用，术语“固体形式”是指2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物的晶体形式或无定形形式或其混合物。
23.除非另外说明，本文的术语“一种多晶型物(polymorph)”、“一种多晶型形式(polymorphic form)”、“多种多晶型物(polymorphs)”、“多种多晶型形式(polymorphic forms)”和相关术语是指基本上由一种或多种相同的分子或离子组成的晶体或晶体形式的混合物。由于晶格中分子或离子的不同排列或构象，不同的多晶型物可具有不同的物理特性，例如像熔化温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动谱。多晶型物展现出的物理特性的差异可以影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(在配制和产品制造中很重要)和溶出速率(生物利用度的重要因素)。稳定性的差异可由化学反应性(例如，差异氧化，使得当由一种多晶型物构成时的剂型比由另一种多晶型物构成时褪更快)或机械变化(例如，当动力学上有利的多晶型物转化为热力学上更稳定的多晶型物时片剂在储存时破碎)或两者(例如，一种多晶型物的片剂更容易在高湿度下破裂)的变化引起。由于溶解度/溶出差异，在极端情况下，一些多晶型转变可能导致效力缺乏，或者在其他极端情况下引发毒性。此外，晶体的物理特性在加工中可能是重要的；例如，一种多晶型物更有可能形成溶剂化物或可能难以过滤和洗涤掉杂质(例如，在多晶型物之间，颗粒形状和尺寸分布可能是不同的)。
24.如本文所用，除非另外说明，如本文所用的术语“一种或多种药学上可接受的盐”包括但不限于化合物1的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐
(例如，含有药理学上可接受的阴离子的盐)的酸。合适的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、单宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(glucaronic acid)、葡糖二酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或帕莫酸(pamoic acid)(例如，1,1
’‑
亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯)。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。包括胺部分的化合物可以与除上述酸之外的各种氨基酸形成药学上可接受的盐。性质上呈酸性的化学部分能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例是碱金属盐或碱土金属盐，特别地钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐或铁盐。
25.如本文所用且除非另外说明，术语“溶剂化物”意指本文提供的化合物或其盐，该化合物或其盐进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂。当溶剂是水时，则溶剂化物是水合物。
26.如本文所用且除非另外指示，术语“水合物”意指本文提供的化合物或其盐，该化合物或其盐进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的水。
27.如本文所用，术语“笼合物”是指包合物，其中客体分子位于由主体分子或由主体分子的晶格形成的笼中。
28.除非另外说明，如本文所用的术语“共晶体(cocrystal或co-crystal)”是指由两种或更多种非挥发性化合物通过非共价相互作用结合在晶格中形成的结晶材料。
29.如本文所用且除非另外指示，术语“前药”意指化合物的衍生物，该衍生物可在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供化合物。前药的实例包括但不限于本文所述化合物(例如化合物1)的衍生物，这些衍生物包括可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺类、可生物水解的酯类、可生物水解的氨基甲酸酯类、可生物水解的碳酸酯类、可生物水解的酰脲类和可生物水解的磷酸酯类似物。
[0030]“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向受试者施用活性剂的物质，通过例如修饰活性剂的稳定性或修饰施用后受试者的吸收。典型地，药学上可接受的赋形剂对患者没有显著的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的实例包括例如，水、nacl(包括盐溶液)、生理盐水溶液、1/2生理盐水、蔗糖、葡萄糖、膨胀剂、缓冲剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、醇、油、明胶、碳水化合物(如直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。本领域技术人员将认识到，本领域中已知的其他药物赋形剂在本发明中是有用的，并且包括例如handbook of pharmaceutical excipients[药物赋形剂手册],rowe r.c.,shesky p.j.,和quinn m.e.,第6版,the pharmaceutical press[制药出版社],rps publishing[rps出版公司](2009)中列出的那些。术语“膨胀剂”和“缓冲剂”根据本领域中通常和普通含义使用。
[0031]
如本文所用且除非另外说明，当结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时，术语“约”意指涵盖本领域普通技术人员公认的提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的剂量、量或重量百分比。特定地，术语“约”考虑涵盖在指定剂量、量或重量百分比的30％、25％、20％、15％、10％或5％范围内的剂量、量或重量百分比。
[0032]
如本文所用且除非另外说明，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
[0033]
如本文所用且除非另外说明，表达“单位剂量”是指适合于待的受试者的配制品的物理上离散的单位(例如，单剂量)；每个单位含有预定量的选择用于产生所需效果(应理解，可能需要多剂量以实现所需或最佳效果)的活性剂，任选地与药学上可接受的载体一起，该药学上可接受的载体可以以预定量提供。单位剂量可以是例如含有预定量的一种或多种剂的液体(例如，可接受的载体)、预定量的固体形式的一种或多种剂、含有预定量的一种或多剂的缓释配制品或药物递送装置等的体积。应理解，除了一种或多种剂之外，单位剂量还可以含有多种组分。例如，如下文所述可包括可接受的载体(例如，药学上可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。然而，应理解的是，本披露的配制品的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。用于任何特定受试者或生物体的特定有效剂量水平可取决于各种因素，包括正在的障碍和障碍的严重程度；所用特定活性化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间和所用特定活性化合物的排泄率；的持续时间；与所用的一种或多种特定化合物组合或同时使用的药物和/或另外的疗法，以及在医学领域中熟知的类似因素。
[0034]
如本文所用，“施用(administer或administration)”是指将存在于身体之外的物质物理递送至受试者的行为。施用包括本领域已知的用于递送剂的所有形式，包括但不限于局部、黏膜、注射、皮内、静脉内、肌肉内递送或本文所述或本领域已知的其他物理递送方法(例如，向受试者植入缓释装置如微型渗透泵；脂质体配制品；经颊；舌下；经腭；经牙龈；经鼻；经阴道；经直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内；或经皮)。
[0035]“共同施用”意指在施用一种或多种另外的化合物、组合物或药剂(包括例如抗癌剂)的同时、稍之前或稍之后施用本文所述的化合物、组合物或药剂。共同施用意指包括将化合物、组合物或药剂单独或组合(多于一种化合物或药剂)同时或顺序施用。共同施用包括同时、近似同时(例如，在彼此之间约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种化合物、组合物或药剂。因此，共同施用可以包括一种活性剂(例如，本文所述的化合物)的施用在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内。也可以通过共同配制，即制备包括两种活性剂的单一剂型来完成共同施用。活性剂可以分开配制。在这种情况下，将活性剂混合并以剂量单位的最终形式包含在一起。替代性地，如本文所述的共同施用可以包括施用至少两种单独的活性剂(例如，本文所述的化合物1和第二活性剂)的两种单独的单位剂型。
[0036]
如本文所用，术语“每天”旨在意指在一段时间内每天施用一次或多于一次性化合物(如化合物1)。术语“连续”旨在意指在至少10天到52周的不间断的时间段内每天施用性化合物(如化合物1)。如本文所用，术语“间歇”或“间歇地”旨在意指以规律或不规律的间隔停止和开始。例如，间歇施用化合物1是每周施用一至六天，按周期施用(例如，在28天周期中，每天施用持续连续一到十天，然后在28天周期的剩余时间的休息期间不施用，或每天施用持续连续两到八周，然后在休息期间不施用，持续长达一周)，或隔日施用。如本文所用，术语“循环”旨在意指每天或连续施用性化合物(如化合物1)，但有休息期。
[0037]“循环疗法”是指包括如本文所述的施用期和如本文所述的休息期的方案或疗法。
[0038]
如本文所用，术语“施用期”是指连续或主动向受试者施用本文所述化合物或组合物的时间段。
[0039]
如本文所用，术语“休息期”是指通常在施用期之后的时间段，其中不向受试者施
用本文所述的化合物或组合物(例如，中止)。在某些实施例中，“休息期”是指不向受试者施用单药剂或停止使用特定化合物的的时间段。在此类实施例中，可以向受试者施用第二剂(例如，与在前一个施用期中施用的化合物或组合物不同的药剂)。
[0040]“有效量”是足以实现目的施用效果(例如，疾病或减轻疾病或病症的一个或多个症状)的量。因此，向受试者施用一定“量”的本文所述的化合物是指施用“有效量”以实现所需结果。因此，用于本文目的本文所述的化合物的“有效量”通过本领域已知的此类考虑来确定。术语本文所述组合物的“有效量”是指当施用时足以本文所述疾病(例如aml)的一个或多个症状的组合物的量。本文所述化合物的施用可以根据以下因素来确定：例如像个体的疾病状态、年龄、性别和体重。有效量还指有益效果超过化合物1的任何毒性或有害作用。
[0041]
如本文所用且除非另外说明，术语“(treat、treating和treatment)”是指疾病或障碍，或与疾病或障碍相关的一个或多个症状的根除或缓解。在某些实施例中，这些术语是指由于向患有此类疾病或障碍的患者施用一种或多种预防剂或剂而使该疾病或障碍的传播或恶化减到最低程度。在一些实施例中，这些术语是指在特定疾病的症状出现后，在有或没有其他另外的活性剂的情况下施用本文提供的化合物。在一个实施例中，疾病是急性粒细胞白血病(aml)。在一个实施例中，aml可具有复发性、难治性或对至少一种抗癌疗法具有抗性。
[0042]
如本文所用且除非另外说明，术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指预防疾病或障碍或其一个或多个症状的发作、复发或传播。在某些实施例中，这些术语是指在症状发作之前，特别是对处于本文提供的疾病或障碍风险中的患者，在有或没有其他另外的活性化合物的情况下，使用或施用本文提供的化合物。这些术语涵盖抑制或减轻特定疾病的症状。在某些实施例中，尤其是具有家族疾病史的患者是预防方案的候选人。此外，有复发症状史的患者也是预防的潜在候选人。在这方面，术语“预防”可与术语“预防性”互换使用。在一个实施例中，疾病是aml。在一个实施例中，aml可具有复发性、难治性或对至少一种抗癌疗法具有抗性。
[0043]
如本文所用且除非另外说明，术语“管理(manage、managing和management)”是指预防或减慢疾病或障碍或其一个或多个症状的进展、传播或恶化。通常，患者从预防剂和/或剂中获得的有益效果并不能导致疾病或障碍的治愈。在这方面，术语“管理”涵盖对患有特定疾病的患者进行，旨在预防或最小化疾病的复发，或延长病情缓解的时间。在一个实施例中，疾病是aml。在一个实施例中，aml可具有复发性、难治性或对至少一种抗癌疗法具有抗性。
[0044]
如本文所用，“缓解”是癌症(例如多发性骨髓瘤)的体征和症状的减少或消失。在部分缓解期，癌症的部分但并非全部体征和症状消失。在完全缓解期，尽管癌症可能仍在体内，但癌症的所有体征和症状都消失了。
[0045]
术语“受试者”、“患者”“有需要的受试者”和“有需要的患者”在本文可互换使用，并且是指患有本文描述的一种或多种疾病(例如，aml)的活生物体，这些疾病可通过施用本文所述的组合物来。生物体的非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴子、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其他非哺乳动物。在实施例中，受试者是人。人受试者的年龄可以在约1岁到约100岁之间。在实施例中，本文的受试者可以通过正在的疾病来表征(例
如，“aml受试者”或“白血病受试者”)。
[0046]
在一个实施例中，受试者患有aml，包括例如，aml的如下亚型。术语“急性髓细胞性或髓系白血病”是指以骨髓中主要未分化或最低分化的髓系细胞增殖和积聚为特征的血液病症，并且包括fab(法国、美国、英国)或who分类系统所分类的亚型。如本文所述，基于fab分类，aml包括以下亚型：m0(最低分化的aml)；m1(成熟度最低的aml)；m2(成熟的aml)；m3(急性早幼粒细胞白血病)；m4(急性粒-单核细胞白血病)；m4(eos急性粒-单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多)；m5(急性单核细胞白血病)；m6(急性红白血病)；和m7(急性巨核细胞白血病)。如本文所述，基于who分类，aml包括以下亚型：aml伴复发性遗传异常(aml伴染体8与21之间的易位)；aml伴染体16中的易位或倒位；aml伴染体9与11之间的易位；apl(m3)伴染体15与17之间的易位；aml伴染体6与9之间的易位；aml伴染体3中的易位或倒位)；aml(巨核细胞)伴染体1与22之间的易位；aml伴骨髓增生异常相关改变；与既往化疗或放射疗法相关的aml(烷基化剂相关aml；拓扑异构酶ii抑制剂相关aml)；未另外分类的aml(不属于上述类别的aml，即最低分化的aml(m0)；成熟度最低的aml(m1)；成熟的aml(m2)；急性粒-单核细胞白血病(m4)；急性单核细胞白血病(m5)；急性红白血病(m6)；急性巨核细胞白血病(m7)；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全髓细胞增殖症伴纤维化)；髓系肉瘤(也称为粒细胞肉瘤、绿瘤或髓外成髓细胞瘤)；以及未分化和急性双表型白血病(也称为混合表型急性白血病)。(参见https://www.cancer.org/cancer/acute-myelo id-leukemia/detection-diagnosis-staging/how-classified.html，2017年5月25日最后访问)。
[0047]
在某些实施例中，基于细胞遗传学的aml风险组如下所述：a本表中包括的分子异常反映了在标准化商业实验室中可用经验证的测定的分子异常。b新出现的数据表明，在t(8；21)和较小程度的inv(16)患者中kit突变的存在增加了复发的风险。这些患者被视为中等风险，如果有可能，应考虑进行造血干细胞移植(hsct)或临床试验。除这些发现外，其他细胞遗传学异常不会改变风险状态。
c paschka p,等人blood[血液]2013；121:170-177。d除这些发现外，其他细胞遗传学异常不会改变更好的风险状态e对于费城+急性髓系白血病(aml)t(9；22)，在添加酪氨酸激酶抑制剂的情况下，作为慢性髓系白血病(cml)的髓系原始细胞危象进行处理。
[0048]
术语“复发性”是指疗法后白血病已经缓解的患者骨髓中白血病细胞复发、正常血细胞减少的情况。
[0049]
术语“难治性或抗性”是指患者即使经过强化，骨髓中仍残留白血病细胞的情况。
[0050]
术语“耐药性”是指疾病对某一种或多种药物的没有应答的情况。耐药性可以是固有的，这意指疾病从未对特定的一种或多种药物产生过应答，也可以是后天的，这意指疾病不再对该疾病以前有应答的特定一种或多种药物产生应答。在某些实施例中，耐药性是固有的。在某些实施例中，耐药性是后天的。
[0051]
如本文所用且除非另外说明，化合物的“有效量”是足以提供或管理疾病或障碍的益处或使与该疾病或障碍相关联的一个或多个症状延迟或最小化的量。化合物的有效量意指提供或管理疾病或障碍的益处的单独或与其他疗法组合的剂的量。术语“有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或障碍的症状或原因、或提高另一剂的效果的量。
[0052]
如本文所用且除非另外说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或障碍或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指提供预防该病状的预防性益处的单独地或与其他药剂组合的剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或提高另一种预防剂的预防效果的量。
[0053]
如本文所用，ecog状态是指东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ecog)体能状态(oken m,等人toxicity and response criteria of the eastern cooperative oncology group[东部肿瘤协作组的毒性和应答标准].am j clin oncol[美国临床肿瘤学杂志]1982；5(6):649-655)，如下所示：
[0054]
对于白血病，特别是aml，可基于国际工作组aml应答标准评估对的应答(cheson等人j clin oncol[美国临床肿瘤学杂志]2003；21(24):4642-9)。
[0055]
根据iwg aml标准的血液学应答：aml标准的血液学应答：
[0056]
关键词：cr＝完全缓解；emd＝髓外疾病；iwg＝国际工作组；na＝不适用。化合物
[0057]
化合物1是具有如下结构的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺：或其立体异构体或立体异构体混合物、其同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物。在某些实施例中，化合物1是指2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。
[0058]
可以根据美国专利号9,499,514中所述的方法制备化合物1，该美国专利的披露内容通过引用以其全文并入本文。也可以根据本领域技术人员显而易见的其他方法合成化合物。
[0059]
在某些实施例中，化合物1是固体。在某些实施例中，化合物1是水合物。在某些实施例中，化合物1是溶剂化物。在某些实施例中，化合物1是无水的。
[0060]
在某些实施例中，化合物1是无定形的。在某些实施例中，化合物1是结晶的。在某些实施例中，化合物1呈描述于美国专利号10,189,808中的结晶形式，该美国专利通过引用以其全文并入本文。
[0061]
化合物1的固体形式可根据美国专利号10,189,808的披露内容中所述的方法制备。固体形式也可以根据本领域技术人员显而易见的其他方法制备。
[0062]
在一个实施例中，化合物1是2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式a、形式b、形式c、形式d、形式e或无定形形式。本文简要描述了2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物。化合物1的配制品
[0063]
包含化合物1的示例性配制品描述于美国专利号9,499,514和10,052,315；美国公开号2019/003018 a1和2020/0206212 a1中，其各自通过引用以其全文并入本文。在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的化合物1的配制品包含2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式。在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的化合物1的配制品包含2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的无定形形式。
[0064]
在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品是冻干配制品。在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品是在药学上可接受的溶剂中获得的重构配制品，以产生药学上可接受的溶液。配制品ia
[0065]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％-98％的量的羟丙基β-环糊精(hpbcd)。
[0066]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％-98％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
[0067]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约92％-98％的量的hpbcd和不超过约1％的二甲基亚砜。
[0068]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.05％-0.2％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约92％-98％的量的磺丁基醚-β-环糊精和不超过约1％的二甲基亚砜。
[0069]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约94％-96％的量的hpbcd。
[0070]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约94％-96％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
[0071]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约94％-96％的量的hpbcd和不超过约1％的二甲基亚砜。
[0072]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.08％-0.15％的量的化合物1、约3％-6％的量的柠檬酸盐缓冲剂、约94％-96％的量的磺丁基醚-β-环糊精和不超过约1％的二甲基亚砜。
[0073]
在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品具有表1中所述的组合物。配制品ib
[0074]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含约0.01％-0.15％的量的化合物1、约99.1％-99.99％的量的羟丙基β-环糊精。在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.01％-0.15％的量的化合物1、约99.1％-99.99％的量的羟丙基β-环糊精和不超过约0.5％的甲酸。
[0075]
在另一方面，用于在本文提供的方法中使用的配制品在20cc小瓶中包含约1mg的量的化合物1和约800mg的量的hpbcd。
[0076]
在另一方面，用于在本文提供的方法中使用的配制品在20cc小瓶中包含约1mg的量的化合物1、约800mg的量的hpbcd和约0.9mg的量的甲酸。配制品ic
[0077]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.01％-0.08％的量的化合物1和约99.40％-99.99％的量的hpbcd。
[0078]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.01％-0.08％的量的化合物1、约99.40％-99.99％的量的hpbcd和不超过约0.5％的甲酸。
[0079]
在另一方面，用于在本文提供的方法中使用的配制品在20cc小瓶中包含约1mg的
量的化合物1和约1875mg的量的hpbcd。
[0080]
在另一方面，用于在本文提供的方法中使用的配制品在20cc小瓶中包含约1mg的量的化合物1、约1875mg的量的hpbcd和约2.1-3.8mg的量的甲酸。不含共溶剂的配制品
[0081]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.15％-0.5％的量的化合物1、约15％至约35％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约92％至约98％的量的hpbcd。在一个实施例中，柠檬酸盐缓冲剂包含无水柠檬酸和无水柠檬酸钠。
[0082]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.25％-0.30％的量的化合物1、约30％-32％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约67％-69％的量的hpbcd。
[0083]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量约0.30％-0.33％的量的化合物1、约17％-18％的量的柠檬酸盐缓冲剂和约80％-85％的量的hpbcd。甘露醇配制品
[0084]
在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品包含基于该冻干配制品的总重量的约1.0％至1.3％的化合物1、约9.0％至12.0％的柠檬酸盐缓冲剂和约85.0％至90.0％的甘露醇。
[0085]
在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品是冻干配制品，这些冻干配制品包含基于该冻干配制品的总重量的约1.0％至1.3％的化合物1、约4.0％至约7.5％的柠檬酸一水合物、约3.0％至5.5％的柠檬酸钠二水合物和约85.0％至90.0％的甘露醇。
[0086]
在一方面，用于在本文的方法中使用的配制品提供于20cc小瓶中，该配制品基本上由以下组成：提供约0.9mg至约1.1mg 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、约75至82mg甘露醇、约4mg至约6.5mg柠檬酸一水合物和约3.5mg至约5.5mg柠檬酸钠二水合物。
[0087]
在一方面，用于在本文的方法中使用的配制品提供于20cc小瓶中，该配制品基本上由以下组成：提供约1.0mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、约80.0mg甘露醇、约5.2mg柠檬酸一水合物和约4.4mg柠檬酸钠二水合物。人白蛋白配制品
[0088]
在一个实施例中，用于在提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量的约0.03％至0.25％的化合物1、约30.00％至90.00％的人白蛋白、约20.00％至60.00％的蔗糖和约1.00％至8.00％的柠檬酸。在某些实施例中，配制品进一步包含基于该配制品总重量的约1.00％至9.00％的氯化钠。在某些实施例中，配制品进一步包含基于该配制品总重量的约0.50％至2.50％的n-乙酰氨酸钠。在某些实施例中，配制品进一步包含基于该配制品总重量的约0.3％至1.2％的辛酸钠。
[0089]
在一个实施例中，用于在提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量的约0.08％至0.12％的化合物1、约40.00％至55.00％的人白蛋白、约10.00％至55.00％的蔗糖、约3.00％至4.50％的柠檬酸、约1.50％至2.50％的氯化钠、约0.80％至1.50％的n-乙酰
氨酸钠、约0.50％至1.00％的辛酸钠、约0.30％至0.50％的甲酸和约0.20％至0.60％的乙酸。
[0090]
在一个实施例中，用于在提供的方法中使用的配制品包含基于该配制品总重量的约0.08％至0.12％的化合物1、约40.00％至55.00％的人白蛋白、约10.00％至25.00％的海藻糖、约15％至30％的甘露醇、约3.00％至4.50％的柠檬酸、约1.50％至2.50％的氯化钠、约0.80％至1.50％的n-乙酰氨酸钠、约0.50％至1.00％的辛酸钠、约0.30％至0.50％的甲酸和约0.20％至0.60％的乙酸。示例性配制品
[0091]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品基本上由以下组成：基于该配制品总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.95％的量的hpbcd。
[0092]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品基本上由以下组成：基于该配制品总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.99％的量的hpbcd。
[0093]
在一个实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品基本上由以下组成：基于该配制品总重量约0.05％-0.25％的量的化合物1和约99.75％-99.95％的量的磺丁基醚-β-环糊精。
[0094]
在一方面，配制品在20cc小瓶中包含：如本文所述的提供1mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、800mg hpbcd和约0.6mg甲酸。在一个实施例中，在20cc小瓶中，用4.5ml无菌注射用水重构配制品。
[0095]
在一方面，配制品在20cc小瓶中基本上由以下组成：如本文所述的提供1mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、800mg hpbcd和约0.6mg甲酸。在一个实施例中，在20cc小瓶中，用4.5ml无菌注射用水重构配制品。
[0096]
在一方面，配制品在20cc小瓶中由以下组成：如本文所述的提供1mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、800mg hpbcd和约0.6mg甲酸。在一个实施例中，在20cc小瓶中，用4.5ml无菌注射用水重构配制品。
[0097]
在一方面，配制品在20cc小瓶中包含：如本文所述的提供1mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、800mg磺丁基醚-β-环糊精和约0.6mg甲酸。在一个实施例中，在20cc小瓶中，用4.5ml无菌注射用水重构配制品。
[0098]
在一方面，配制品在20cc小瓶中基本上由以下组成：如本文所述的提供1mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、800mg磺丁基醚-β-环糊精和约0.6mg甲酸。在一个实施例中，在20cc小瓶中，用4.5ml无菌注射用水重构配制品。
[0099]
在一方面，配制品在20cc小瓶中由以下组成：如本文所述的提供1mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、800mg磺丁基醚-β-环糊精和约0.6mg甲酸。在一个实施例中，在20cc小瓶中，用4.5ml无菌注射用水重构配制品。
氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1、800mg hpbcd、约0.6mg甲酸和约4.5ml稀释剂。
[0113]
在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品具有表1中所述的组合物。表1：配制品ia和ib的组合物*有5％的过量填充
[0114]
在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品具有表2中所述的组合物。表2表2
[0115]
在某些实施例中，用于在本文提供的方法中使用的配制品是冻干的，并且重构后的冻干配制品具有约2.5至4的ph。在某些实施例中，重构后的冻干配制品具有约2.5至3.5的ph。在某些实施例中，重构后的冻干配制品具有约3.0至3.6的ph。在一个实施例中，重构后的冻干配制品具有约2.5、3、3.2、3.4、3.6、3.8或4的ph。在一个实施例中，重构后的冻干配制品具有约2.5、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8或4的ph。
[0116]
在某些实施例中，重构后的冻干配制品具有约260-290mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在某些实施例中，重构后的冻干配制品具有约280mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在某些实施例中，重构后的冻干配制品具有约260-370mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在某些实施例中，
重构后的冻干配制品具有约360mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在某些实施例中，重构后的冻干配制品具有约350-450mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在某些实施例中，重构后的冻干配制品具有约416mosm的渗透压摩尔浓度。
[0117]
在某些实施例中，将冻干配制品用半生理盐水(0.45％注射用无菌氯化钠溶液)重构，并且重构后具有约280-320mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在某些实施例中，将冻干配制品用半生理盐水(0.45％注射用无菌氯化钠溶液)重构，并且重构后具有3.0-3.2的ph和约280-320mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在某些实施例中，将冻干配制品用4.5ml的半生理盐水(0.45％注射用无菌氯化钠溶液)重构，并且重构后具有3.0-3.2的ph和约280-320mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在一个实施例中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水(0.9％注射用无菌氯化钠溶液)在输注袋中稀释至体积为50ml，用于30分钟的静脉内施用。
[0118]
在某些实施例中，将冻干配制品用生理盐水重构，并且重构后具有约440mosm/kg的渗透压摩尔浓度。在一个实施例中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至体积为50ml，以获得具有约310-380mosm/kg的渗透压摩尔浓度的给药溶液。在一个实施例中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至体积为50ml，以获得具有约310-355mosm/kg的渗透压摩尔浓度的给药溶液。在一个实施例中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至体积为50ml，以获得具有约317-371mosm/kg的渗透压摩尔浓度的给药溶液。在一个实施例中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至体积为50ml，以获得具有约317mosm/kg的渗透压摩尔浓度的给药溶液。在一个实施例中，将所需剂量的重构溶液用生理盐水稀释至体积为50ml，以获得具有约371mosm/kg的渗透压摩尔浓度的给药溶液。在一个实施例中，给药溶液的渗透压摩尔浓度为不超过352mosm/kg。在一个实施例中，具有4.8mg剂量化合物1的给药溶液的渗透压摩尔浓度为352mosm/kg。
[0119]
在一方面，用于在本文提供的方法中使用的配制品提供于20cc小瓶中，这些配制品包含：如本文所述的提供1mg的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的量的化合物1和膨胀剂。在一个实施例中，配制品进一步包含不超过约5mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品进一步包含不超过约4mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品进一步包含不超过约3mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品进一步包含不超过约2mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品进一步包含不超过约1.5mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品进一步包含不超过约1mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品进一步包含不超过约0.8mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品包含约0.4mg至约1.5mg、约0.5mg至约1mg、或约0.5mg至约0.9mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品包含约0.4mg、约0.6mg、约0.8mg、约1mg或约1.5mg甲酸作为残留溶剂。在一个实施例中，配制品包含甲酸作为残留溶剂，该甲酸的量为约1.0mg/mg的化合物1至约1.8mg/mg的化合物1、约2.1mg/mg的化合物1至约3.8mg/mg的化合物1、或约3.9mg/mg的化合物1至约4.9mg/mg的化合物1。
[0120]
可以将本文提供的方法中化合物1的配制品使用递送化合物1的标准方法(包括但不限于本文所述的方法)施用至有需要的患者。在一个实施例中，将本文提供的配制品在药学上可接受的溶剂中重构以产生药学上可以接受的溶液，其中向患者施用该溶液(如通过静脉内注射)。
[0121]
在一方面，用于在本文提供的方法中使用的配制品是冻干配制品，并且这些冻干
配制品适于在施用之前用合适的稀释剂重构至适当浓度。在一个实施例中，冻干配制品在室温下是稳定的。在一个实施例中，冻干配制品在室温下可稳定长达约24个月。在一个实施例中，冻干配制品在室温下可稳定长达约24个月、长达约18个月、长达约12个月、长达约6个月、长达约3个月或长达约1个月。在一个实施例中，冻干配制品在40℃/75％ rh的加速条件下可稳定储存长达约12个月、长达约6个月或长达约3个月。
[0122]
可以使用任何药学上可接受的稀释剂将用于在本文提供的方法中使用的冻干配制品重构，以便向患者肠胃外施用。此类稀释剂包括但不限于无菌注射用水(swfi)、5％右旋糖水溶液(d5w)或共溶剂系统。可以使用任何量的稀释剂来重构冻干配制品，以便制备合适的注射溶液。因此，稀释剂的量必须足以溶解冻干配制品。在一个实施例中，使用1-5ml或1-4ml的稀释剂来重构冻干配制品，以产生约0.05-0.3mg/ml或约0.15-0.25mg/ml的化合物1的最终浓度。在某些实施例中，重构溶液中化合物1的最终浓度为约0.25mg/ml。在某些实施例中，重构溶液中化合物1的最终浓度为约0.20mg/ml。在某些实施例中，重构稀释剂的体积在3ml和5ml之间变化，以产生0.15-0.3mg/ml的最终浓度。在某些实施例中，根据所需剂量，可使用多个小瓶进行重构。
[0123]
冻干配制品的重构溶液可在长达约24小时、约12小时或约8小时内储存和使用。在一个实施例中，重构水溶液在重构后约1-24、2-20、2-15、2-10小时在室温下是稳定的。在一个实施例中，重构水溶液在重构后在室温下稳定长达约20、15、12、10、8、6、4或2小时。在一些实施例中，溶液在制备后8小时内使用。在一些实施例中，溶液在制备后5小时内使用。在一些实施例中，溶液在制备后1小时内使用。维奈托克
[0124]
维奈托克是口服选择性bcl-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-[3-硝基-4-(噁烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺，也称为和abt-199。
[0125]
被批准用于慢性淋巴细胞白血病(cll)或小淋巴细胞淋巴瘤(sll)成人患者。维奈托克还被批准与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷组合用于75岁或以上成人新诊断的aml，或患有妨碍使用强化诱导型化疗的合并症的患者。它以10mg、50mg和100mg的口服片剂形式提供。在5周内，对cll或sll患者按周剂量递增计划施用维奈托克，达到推荐的400mg日剂量。对于aml，维奈托克的剂量取决于组合药剂。
[0126]
维奈托克在32名r/r aml受试者的早期临床研究中证明了单药剂的活性(konopleva等人,cancer discov[癌症发现]2016；6(10):1106-1117)。采用逐步给药的方式来减轻未发生的肿瘤溶解综合征的风险。本研究的总应答率为19％(两名cr患者[6％]，四名cri患者[13％])，均发生在之前接受过的患者中。
[0127]
在某些实施例中，本文提供的方法包括在每个28天周期的第1-28天每天一次(qd)口服施用维奈托克。在某些实施例中，本文提供的方法包括一个或多个施用周期，其中周期1包括第1天给药100mg、第2天给药200mg、第3天给药400mg的维奈托克的剂量增加，以及在后续几天施用400mg维奈托克，以及在后续周期中，在第1-28天以每天400mg的剂量施用维奈托克。本文其他地方详细讨论了循环疗法的另外的实施例。阿扎胞苷
[0128]
阿扎胞苷是4-氨基-1-β-d-核糖呋喃糖基-s-三嗪-2(1h)-酮，也称为(赛尔基因公司(celgene corporation))。被批准用于高风险mds患者的。它以无菌形式提供，用于重构为用于皮下注射的悬浮液，或重构为用于静脉内输注的进一步稀释的溶液。小瓶含有100mg的阿扎胞苷和100mg的甘露醇作为无菌冻干粉末。批准的给药时间表是28天周期中连续七天每天皮下注射两次或每天静脉内输注一次。
[0129]
口服阿扎胞苷对低风险骨髓增生异常综合征(mds)和急性髓系白血病(aml)患者有效且安全。在一个实施例中，按照本文提供的方法，在28天周期的第1-7天以75mg/m2的剂量施用阿扎胞苷(iv或皮下给予)。吉列替尼
[0130]
吉列替尼是酪氨酸激酶抑制剂：2-吡嗪甲酰胺、6-乙基-3-[[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-基]苯基]氨基]-5-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氨基]-,(2e)-2-丁烯二酸盐(2:1)，也称为和asp2215。被批准用于患有具有fms样酪氨酸激酶3(flt3)突变的复发性或难治性aml的成人患者。
[0131]
吉列替尼作为120mg片剂提供，用于口服施用。
[0132]
在一个实施例中，按照本文提供的方法，在28天周期的第1-28天以120mg的剂量每天一次口服施用吉列替尼。奎扎替尼
[0133]
奎扎替尼是flt3抑制剂：n-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-n
′‑
{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲(也称为ac220)。目前正在开发用于aml的奎扎替尼。化合物1的使用方法
[0134]
在一个实施例中，本文提供了、预防、管理和/或改善aml的方法，这些方法包括施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和阿扎胞苷或2)有效量的flt-3抑制剂的组合。在一个实施例中，flt-3抑制剂是吉列替尼或ac-220。
[0135]
在一个实施例中，本文提供了、预防、管理和/或改善aml的方法，这些方法包括施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在、预防、管理和/或改善aml的此类方法中使用的化合物1，其中施用有效量的化合物1与1)有效量的和阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0136]
在一个实施例中，本文提供了、预防、管理和/或改善aml的方法，这些方法包括施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和阿扎胞苷或2)有效量的ac-220的组合。本文提供了用于在、预防、管理和/或改善aml的此类方法中使用的化合物1，其中施用有效量的化合物1与1)有效量的和阿扎胞苷或2)有效量的ac-220的组合。
[0137]
在一个实施例中，本文提供了先前接受过aml但对aml疗法无应答的患者以及先前未接受的患者的方法。还涵盖患者的方法，不考虑患者的年龄，尽管一些疾病或障碍在某些年龄组更常见。还涵盖为所讨论疾病或病症而接受过手术的患
者以及未接受手术的患者的方法。由于aml患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此根据患者的预后，给予患者的可能会有所不同。熟练的临床医师将能够在无需进行过多实验的情况下轻松确定可有效用于aml个体患者的特定第二药剂、手术类型和非基于药物的标准疗法类型。
[0138]
在一个实施例中，本文提供了用于改善aml患者的东部肿瘤协作组体能状态(ecog)的方法，这些方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于改善aml患者的东部肿瘤协作组体能状态(ecog)的方法中使用的化合物1，这些方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼的组合。
[0139]
在一个实施例中，本文提供了、预防、管理和/或改善aml的方法。在一个实施例中，aml是复发性或难治性aml。在一个实施例中，aml是新诊断的aml。在另一个实施例中，aml具有fab分类m0/1。在另一个实施例中，aml具有fab分类m2。在另一个实施例中，aml具有fab分类m3。在另一个实施例中，aml具有fab分类m4。在另一个实施例中，aml具有fab分类m5。在一个实施例中，aml是具有至少一种复发性遗传异常的aml(例如，aml伴染体8与21之间的易位；aml伴染体16中的易位或倒位；aml伴染体9与11之间的易位；apl(m3)伴染体15与17之间的易位；aml伴染体6与9之间的易位；aml伴染体3中的易位或倒位)；aml(巨核细胞)伴染体1与22之间的易位；aml伴骨髓增生异常相关改变；与既往化疗或放射疗法相关的aml(例如，烷基化剂相关aml；或拓扑异构酶ii抑制剂相关aml)；未另外分类的aml(例如，不属于上述类别的aml，即最低分化的aml(m0)；成熟度最低的aml(m1)；成熟的aml(m2)；急性粒-单核细胞白血病(m4)；急性单核细胞白血病(m5)；急性红白血病(m6)；急性巨核细胞白血病(m7)；急性嗜碱性粒细胞白血病；或急性全髓细胞增殖症伴纤维化)；髓系肉瘤(也称为粒细胞肉瘤、绿瘤或髓外成髓细胞瘤)；或未分化和急性双表型白血病(也称为混合表型急性白血病)。在一个实施例中，aml的特征在于idh2的突变型等位基因。在该实施例的一方面，idh2的突变型等位基因具有r140x突变。在该实施例的另一方面，r140x突变是r140q突变。在该实施例的另一方面，r140x突变是r140w突变。在该实施例的另一方面，r140x突变是r140l突变。在该实施例的另一方面，idh2的突变型等位基因具有r172x突变。在该实施例的另一方面，r172x突变是r172k突变。在该实施例的另一方面，r172x突变是r172g突变。在一个实施例中，aml的特征在于flt3的突变型等位基因。在一个实施例中，aml的特征在于flt3-itd突变体。
[0140]
在一个实施例中，aml是同种异体hsct后复发的aml。在一个实施例中，aml是第二次或第二次以后复发的aml。在一个实施例中，aml对初始诱导或再诱导难治。在某些实施例中，aml对至少一种诱导/再诱导或巩固疗法难治。在一个实施例中，aml对低甲基化剂(hma)难治或在低甲基化后复发。如本文所用，hma失败定义为最少6个周期后的主要进展或缺乏临床益处，或因毒性而无法耐受hma。在一个实施例中，aml在初始后1年内复发(不包括具有良性风险状态的aml)。
[0141]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现形态学无白血病状态的方法，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现形态学无白血病状态的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有
效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0142]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现形态学完全缓解的方法，其中该方法包括施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现形态学完全缓解的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0143]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现形态学完全缓解的方法，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现形态学完全缓解的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0144]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现细胞遗传学完全缓解(crc)的方法，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0145]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现分子完全缓解(crm)的方法，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现分子完全缓解(crm)的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0146]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现分子完全缓解(crm)的方法，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现分子完全缓解(crm)的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0147]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现血细胞未完全恢复的形态学完全缓解(cri)的方法，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现血细胞未完全恢复的形态学完全缓解(cri)的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0148]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现部分缓解(pr)的方法，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现部分缓解的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0149]
在一个实施例中，本文提供了用于在aml患者中实现完全缓解(cr)的方法，其中该
方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。本文提供了用于在用于在aml患者中实现完全缓解(cr)的方法中使用的化合物1，其中该方法包括向该患者施用有效量的化合物1与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的吉列替尼的组合。
[0150]
在某些实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.005至约20mg/天、从约0.05至20mg/天、从约0.01至约10mg/天、从约0.01至约7mg/天、从约0.01至约5mg/天、从约0.01至约3mg/天、从约0.05至约10mg/天、从约0.05至约7mg/天、从约0.05至约5mg/天、从约0.05至约3mg/天、从约0.1至约15mg/天、从约0.1至约10mg/天、从约0.1至约7mg/天、从约0.1至约5mg/天、从约0.1至约3mg/天、从约0.5至约10mg/天、从约0.05至约5mg/天、从约0.5至约3mg/天、从约0.5至约2mg/天、从约0.3至约10mg/天、从约0.3至约8.5mg/天、从约0.3至约8.1mg/天、从约0.6至约10mg/天或从约0.6至约5mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.005至约20mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.05至20mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.01至约10mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.01至约7mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.01至约5mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.01至约3mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.05至约10mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.05至约7mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.05至约5mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.05至约3mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.1至约15mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.1至约10mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.1至约7mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.1至约5mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.1至约3mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.5至约10mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.5至约5mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.5至约3mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.5至约2mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.3至约10mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.3至约8.5mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.3至约8.1mg/天。在一个实施例中，化合物1的或预防有效量为从约0.6至约10mg/天或从约0.6至约5mg/天。
[0151]
在某些实施例中，或预防有效量为约0.1、约0.2、约0.5、约1、约1.2mg、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mg/天。在一些此类实施例中，或预防有效量为约0.5、约0.6、约0.75、约1、约1.2mg、约2、约3、约4、约5、约6或约7mg/天。在一些此类实施例中，或预防有效量为约0.6、约1.2、约1.8、约2、约2.4、约3、约3.6或约4.5mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约0.1mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约0.2mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约0.5mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约1mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约1.2mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约2mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约3mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约3.6mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约
4mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约4.5mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约5mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约6mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约7mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约8mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约9mg/天。在某些实施例中，或预防有效量为约10mg/天。
[0152]
在一个实施例中，对于本文所述的条件，化合物1的推荐每日剂量范围在从约0.01mg至约10mg/天的范围内，优选地以每天一次的单剂量或全天分剂量给予。在一些实施例中，剂量范围为从约0.1mg至约10mg/天。在其他实施例中，剂量范围为从约0.5至约5mg/天。每天的特定剂量包括0.1、0.2、0.5、0.6、1、1.2、1.5、1.8、2、2.4、2.5、3、3.5、3.6、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为0.1mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为0.2mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为0.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为0.6mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为1mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为1.2mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为1.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为1.8mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为2mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为2.4mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为2.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为3mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为3.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为3.6mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为4mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为4.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为5.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为6mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为6.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为7mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为7.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为8mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为8.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为9mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为9.5mg/天。在一个实施例中，每天的剂量为10mg/天。
[0153]
在特定的实施例中，推荐起始剂量可以为0.1、0.5、0.6、0.7、1、1.2、1.5、1.8、2、2.4、2.5、3、3.5、3.6、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7mg/天。在另一个实施例中，推荐起始剂量可以为0.1、0.5、0.6、1、1.2、1.8、2、2.4、3、3.6、4、4.5或5mg/天。剂量可以增加至7、8、9或10mg/天。
[0154]
在某些实施例中，或预防有效量为从约0.001至约20mg/kg/天、从约0.01至约15mg/kg/天、从约0.01至约10mg/kg/天、从约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、从约0.01至约7mg/kg/天、从约0.01至约6mg/kg/天、从约0.01至约5mg/kg/天、从约0.01至约4mg/kg/天、从约0.01至约3mg/kg/天、从约0.01至约2mg/kg/天、从约0.01至约1mg/kg/天或从约0.01至约0.05mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.001至约20mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约15mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约10mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约9mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为0.01至约8mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约7mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约6mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约5mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约4mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约3mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约2mg/kg/天。在某些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约1mg/kg/天。在某
些实施例中，或预防有效量为从约0.01至约0.05mg/kg/天。
[0155]
施用剂量也可以用mg/kg/天以外的单位表示。例如，肠胃外施用的剂量可以表示为mg/m2/天。鉴于受试者的身高或体重或两者，本领域普通技术人员很容易知道如何将剂量从mg/kg/天转换为mg/m2/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，65kg人的1mg/kg/天的剂量约等于38mg/m2/天。
[0156]
在某些实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约0.001至约500μm、约0.002至约200μm、约0.005至约100μm、约0.01至约50μm、从约1至约50μm、约0.02至约25μm、从约0.05至约20μm、从约0.1至约20μm、从约0.5至约20μm或从约1至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约0.001至约500μm、约0.002至约200μm、约0.005至约100μm、约0.01至约50μm、从约1至约50μm、约0.02至约25μm、从约0.05至约20μm、从约0.1至约20μm、从约0.5至约20μm或从约1至约20μm。
[0157]
在其他实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约5至约100nm、约5至约50nm、约10至约100nm、约10至约50nm或从约50至约100nm。在其他实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约5至约100nm。在其他实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约5至约50nm。在其他实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约10至约100nm。在其他实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约10至约50nm。在其他实施例中，施用的化合物1的量足以在稳定状态下提供该化合物的血浆浓度，该血浆浓度的范围为从约50至约100nm。
[0158]
如本文所用，术语“稳定状态下的血浆浓度”是在施用本文提供的化合物1一段时间后达到的浓度。一旦达到稳定状态，固体形式的血浆浓度随时间变化的曲线上就会出现小的峰值和谷值。
[0159]
在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.001至约500μm、约0.002至约200μm、约0.005至约100μm、约0.01至约50μm、从约1至约50μm、约0.02至约25μm、从约0.05至约20μm、从约0.1至约20μm、从约0.5至约20μm或从约1至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.001至约500μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.002至约200μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.005至约100μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.01至约50μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约1至约50μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.02至约25μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.05至约20μm。在某些实施例中，施用的化
合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.1至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约0.5至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，该最大血浆浓度的范围为从约1至约20μm。
[0160]
在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.001至约500μm、约0.002至约200μm、约0.005至约100μm、约0.01至约50μm、从约1至约50μm、约0.01至约25μm、从约0.01至约20μm、从约0.02至约20μm、从约0.02至约20μm或从约0.01至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.001至约500μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.002至约200μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.005至约100μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.01至约50μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约1至约50μm、约0.01至约25μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.01至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.02至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.02至约20μm。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，该最小血浆浓度的范围为从约0.01至约20μm。
[0161]
在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的曲线下面积(auc)，该曲线下面积的范围为从约100至约100,000ng*hr/ml、从约1,000至约50,000ng*hr/ml、从约5,000至约25,000ng*hr/ml或从约5,000至约10,000ng*hr/ml。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的曲线下面积(auc)，该曲线下面积的范围为从约100至约100,000ng*hr/ml。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的曲线下面积(auc)，该曲线下面积的范围为从约1,000至约50,000ng*hr/ml。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的曲线下面积(auc)，该曲线下面积的范围为从约5,000至约25,000ng*hr/ml。在某些实施例中，施用的化合物1的量足以提供该化合物的曲线下面积(auc)，该曲线下面积的范围为从约5,000至约10,000ng*hr/ml。
[0162]
在某些实施例中，使用本文提供的方法中的一种的患者在施用化合物1之前未接受过抗癌疗法。在某些实施例中，使用本文提供的方法中的一种的患者在施用化合物1之前已接受抗癌疗法。在某些实施例中，使用本文提供的方法中的一种的患者已经对抗癌疗法产生耐药性。
[0163]
本文提供的方法涵盖患者，不考虑患者的年龄，尽管一些疾病或障碍在某些年龄组更常见。
[0164]
化合物1可以每天一次施用(qd)，或分为多个每日剂量，如每天两次(bid)、每天三次(tid)和每天四次(qid)。此外，施用可以是连续的(即，连续几天每天或每天)、间歇性的，
例如，周期施用(即，包括几天、几周或几个月的无药休息)。如本文所用，术语“每天”旨在意指例如在一段时间内每天施用一次或多于一次性化合物。术语“连续”旨在意指每天施用性化合物，持续至少10天到52周的不间断的时间段。如本文所用，术语“间歇”或“间歇地”旨在意指以规律或不规律的间隔停止和开始。例如，间歇施用化合物1是每周施用一至六天，按周期施用(例如，在28天周期中，每天施用持续连续一到十天，然后在28天周期的剩余时间的休息期间不施用，或每天施用持续连续两到八周，然后在休息期间不施用，持续长达一周)，或隔日施用。化合物1的循环疗法在本文其他地方讨论。
[0165]
在一些实施例中，施用频率在约每日剂量到约每月剂量的范围内。在某些实施例中，施用是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施例中，每天一次施用化合物1。在另一个实施例中，每天两次施用化合物1。在又另一个实施例中，每天三次施用本文提供的化合物1。在仍另一个实施例中，每天四次施用本文提供的化合物1。在仍另一个实施例中，每隔一天一次施用本文提供的化合物1。在仍另一个实施例中，每周两次施用本文提供的化合物1。在仍另一个实施例中，每周一次施用本文提供的化合物1。在仍另一个实施例中，每两周一次施用本文提供的化合物1。在仍另一个实施例中，每三周一次施用本文提供的化合物1。在仍另一个实施例中，每四周一次施用本文提供的化合物1。
[0166]
在某些实施例中，从一天到六个月、从一周到三个月、从一周到四周、从一周到三周或从一周到两周每天一次施用化合物1。在某些实施例中，每天一次施用化合物1，持续一周、两周、三周或四周。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续1天。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续2天。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续3天。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续4天。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续5天。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续6天。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续一周。在一个实施例中，每天一次施用化合物1持续长达10天。在另一个实施例中，每天一次施用化合物1持续两周。在又另一个实施例中，每天一次施用化合物1持续三周。在仍另一个实施例中，每天一次施用化合物1持续四周。组合疗法
[0167]
在一个实施例中，将化合物1与维奈托克和阿扎胞苷的组合以及化合物1与吉列替尼的组合，与一种或多种另外的药剂，以及任选地与放射疗法、输血或手术组合施用至癌症患者，该一种或多种另外的药剂选自jak抑制剂、flt3抑制剂、mtor抑制剂、剪接体抑制剂、bet抑制剂、smg1抑制剂、erk抑制剂、lsd1抑制剂、bh3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和rtk抑制剂。本文披露了另外的活性剂的实例。
[0168]
如本文所用，术语“组合”包括多于一种疗法(例如，一种或多种预防剂和/或剂)的使用。然而，术语“组合”的使用不限制将疗法(例如，预防剂和/或剂)施用于患有疾病或障碍的患者的顺序。例如，“组合”可包括作为混合物施用、使用单独配制品同时施用以及以任何顺序连续施用。“连续”意指施用活性剂之间经过了一段特定的时间。例如，“连续”可能是在单独的活性剂施用之间经过10分钟以上。那么时间段可以是超过10分钟、超过30分钟、超过1小时、超过3小时、超过6小时或超过12小时。例如，可以在向受试者施用另外的疗法(例如，预防剂或剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或
12周前)、与其伴随地、或继其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周后)施用第一疗法(例如，预防剂或剂，如本文提供的化合物1)。本文还考虑了三联疗法。
[0169]
在一个实施例中，可通过相同或不同施用途径同时或顺序向患者施用化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼以及一种或多种另外的活性剂。用于特定活性剂的特定施用途径的适用性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以口服施用，且在进入血流之前不分解)和正在的癌症。
[0170]
在一个实施例中，可通过相同或不同施用途径同时或顺序向患者施用化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼。用于特定活性剂的特定施用途径的适用性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以口服施用，且在进入血流之前不分解)。
[0171]
化合物1的施用途径独立于维奈托克、阿扎胞苷、吉列替尼和另外的疗法的施用途径。
[0172]
在一个实施例中，静脉内或皮下施用另外的活性剂，每天一次或两次，用量为从约1至约1000mg、从约5至约500mg、从约10至约350mg或从约50至约200mg。另外的活性剂的特定量将取决于所用的特定药剂、正在和/或管理的疾病类型、疾病的严重程度和阶段、以及同时向患者施用的化合物1和任何任选的另外的活性剂的量。
[0173]
一种或多种另外的活性成分或药剂可用于本文提供的方法中。另外的活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成无机、有机金属或有机分子)。
[0174]
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子、以及单克隆和多克隆抗体，特别地针对癌症抗原的性抗体。典型的大分子活性剂是生物分子，如天然存在的或合成的或重组的蛋白质。在本文提供的方法和组合物中特别有用的蛋白质包括在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞(poietic cell)的生存和/或增殖的蛋白质。其他有用的蛋白质在体外或体内刺激细胞中关键红系祖细胞的分裂和分化。特定的蛋白质包括但不限于：白介素，如il-2(包括重组il-ii(“ril2”)和金丝雀痘il-2)、il-10、il-12和il-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-i a和干扰素γ-i b；gm-cf和gm-csf；以及epo。
[0175]
在某些实施例中，gm-csf、g-csf、scf或epo在四周或六周周期中的约五天内皮下施用，施用量的范围为从约1至约750mg/m2/天、从约25至约500mg/m2/天、从约50至约250mg/m2/天或从约50至约200mg/m2/天。在某些实施例中，gm-csf可经2小时以从约60至约500mcg/m2的量静脉内施用或从约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用。在某些实施例中，最初可皮下施用约1mcg/kg/天的量的g-csf，并可根据总粒细胞计数的升高进行调整。g-csf的维持剂量能以约300(较小患者)或480mcg的量皮下施用。在某些实施例中，epo能以每周3次10,000单位的量皮下施用。
[0176]
可用于这些方法和组合物的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，其在美国以商品名(安进公司(amgen)，加利福尼亚州千橡市(thousand oaks,ca))出售；沙格司亭(sargramostim)，其在美国以商品名(印木内克斯公司(immunex)，华盛顿州西雅图(seattle,wa))出售；和重组epo，其在美国以商品名
(安进公司，加利福尼亚州千橡市)出售。
[0177]
gm-csf的重组和突变形式可根据美国专利号5,391,485、5,393,870、和5,229,496中所述制备；所有这些美国专利通过引用并入本文。g-csf的重组和突变形式可根据美国专利号4,810,643、4,999,291、5,528,823、和5,580,755中所述制备；这些美国专利的全部内容通过引用并入本文。
[0178]
还提供了自然的、天然存在的和重组的蛋白质用于在本文提供的方法中使用。进一步涵盖天然存在蛋白质的突变体和衍生物(例如，修饰形式)，这些突变体和衍生物在体内表现出其所基于的蛋白质的至少一些药理学活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个氨基酸残基的蛋白质，该一个或多个氨基酸残基不同于蛋白质天然存在形式中的相应残基。术语“突变体”还涵盖缺乏正常情况下以天然存在的形式(例如，非糖基化形式)存在的碳水化合物部分的蛋白质。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，如通过将igg1或igg3与目的蛋白质或目的蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见，例如，penichet,m.l.和morrison,s.l.,j.immunol.methods[免疫学方法杂志]248:91-101(2001)。
[0179]
可与化合物1组合使用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗利妥昔单抗贝伐单抗(avastin
tm
)、帕妥珠单抗(omnitarg
tm
)、托西莫单抗依决洛单抗和g250。在某些实施例中，化合物1与抗tnf-α抗体和/或抗egfr抗体(例如像或帕尼单抗)组合或组合使用。
[0180]
大分子活性剂能以抗癌疫苗的形式施用。例如，可在所提供的方法和药物组合物中使用分泌或促使分泌细胞因子(如il-2、g-csf和gm-csf)的疫苗。参见，例如，emens,l.a.,等人,curr.opinion mol.ther.[分子疗法的最新观点]3(1):77-84(2001)。
[0181]
作为小分子的另外的活性剂也可用于缓解与施用化合物1相关的不良作用。然而，与一些大分子一样，许多被认为能够在施用(例如，施用前、施用后或施用的同时)化合物1时提供协同效应。小分子的另外的活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
[0182]
在某些实施例中，另外的药剂是hsp抑制剂、蛋白酶体抑制剂、flt3抑制剂或mtor抑制剂。在一些实施例中，mtor抑制剂是mtor激酶抑制剂。
[0183]
本文所述方法中使用的抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(cox-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；ara-c；达喀尔巴嗪(dacarbazine)；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸伊索比
星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维a胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；氨甲蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；高三尖杉酯碱(omacetaxine)；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；索拉非尼；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；喃氟啶(tegafur)；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
[0184]
本文方法中包括的其他抗癌药物包括但不限于：20-表-1,25二羟维生素d3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；all-tk拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂d；拮抗剂g；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-cdp-dl-ptba；精氨酸脱氨酶；阿苏莱克林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿耐司汀(axinastatin)1；阿耐司汀2；阿耐司汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡亭iii衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他；bcr/abl拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星状孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；亚阿克拉霉素b；桦木酸；bfgf抑制剂；比卡鲁胺；比生；双吖丙啶基精胺；双奈法德；双崔特(bistratene)a；比折来新；布瑞弗莱特(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁胱亚磺酰亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁c；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；卡思特(carest)m3；carn 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(icos)；粟树精胺；天蚕素b；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；柯林斯霉菌素(collismycin)a；柯林斯霉菌素b；康普瑞汀a4；康普瑞汀类似物；康那格林(conagenin)；康伯西汀(crambescidin)816；克立那托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽a衍生物；库拉素a；环戊蒽醌；赛克普拉特(cycloplatam)；赛普米新(cypemycin)；ara-c十八烷基磷酸酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素b；地洛瑞林；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素b；迪多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇；9-二氧杂霉菌素；联苯螺莫司汀；多西他赛；二十二
醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈酚；多卡米新sa；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉滨；芬维a胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；弗拉斯特伦(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；钆替；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普撒凡(hepsulfam)；调蛋白；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，)；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯苦醇(ipomeanol)，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定；异本伽唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)b；伊他司琼；jasplakinolide；海蛞蝓提取物(kahalalide)f；三乙酸片螺素n(lamellarin-ntriacetate)；兰瑞肽；来那米新(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；莱普妥斯新(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利沙克里那米得(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；替镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素(mannostatin)a；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；mif抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂角素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质a+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)b；分枝杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆(myriaporone)；n-乙酰基地那林；n-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+；纳帕因(napavin)；纳福特平(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼图林(nitrullyn)；奥利莫森o
6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥琪森酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；奥罗新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳霉素(palauamine)；棕榈酰根霉菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；泮托唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；酯；磷酸酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普拉斯汀(placetin)a；普拉斯汀b；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基双-吖啶酮；前列腺素j2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白a的免疫调节剂；蛋白激酶c抑制剂；蛋白激酶c抑制剂、微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-gap抑制剂；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼re 186；根霉素；核酶；rii维甲酰胺(retinamide)；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；鲁滨吉隆(rubiginone)b1；如波希尔
(ruboxyl)；沙芬戈；辛妥平(saintopin)；sarcnu；肌肉叶绿醇a；沙格司亭；sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；钠；索沃绕(solverol)；生长调节肽结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素d；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵素1；角鲨胺；斯蒂匹酰胺；基质分解素抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；苏拉蒂斯塔(suradista)；苏拉明；苦马豆素；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；喃氟啶；替鲁里姆(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺(tetrazomine)；白蓬达亭(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二茂基二氯化钛；妥普森汀(topsentin)；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；ubc抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦来源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；维瑞尔林(variolin)b；维拉雷琐；藜芦胺；维尔丁斯(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；维撒丁(vinxaltine)；维他星(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维c(zilascorb)；和净司他丁斯酯。
[0185]
在某些实施例中，另外的药剂选自一种或多种检查点抑制剂。在一个实施例中，本文提供的方法中使用了一种检查点抑制剂。在另一个实施例中，本文提供的方法中使用了两种检查点抑制剂。在又另一个实施例中，本文提供的方法中使用了三种或更多种检查点抑制剂。
[0186]
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分地减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白的分子。在不受特定理论限制的情况下，检查点蛋白调节t细胞的活化或功能。许多检查点蛋白是已知的，例如ctla-4及其配体cd80和cd86；以及pd-1及其配体pd-ll和pd-l2(pardoll,nature reviews cancer[自然癌症综述]2012,12,252-264)。这些蛋白质似乎负责t细胞应答的共刺激或抑制相互作用。免疫检查点蛋白似乎调节和维持自身耐受性以及生理免疫应答的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或衍生自抗体。
[0187]
在一个实施例中，检查点抑制剂是ctla-4抑制剂。在一个实施例中，ctla-4抑制剂是抗ctla-4抗体。抗ctla-4抗体的实例包括但不限于在美国专利号5,811,097、5,811,097、5,855,887、6,051,227、6,207,157、6,682,736、6,984,720、和7,605,238中所述的那些，所有这些美国专利以其全文并入本文。在一个实施例中，抗ctla-4抗体是曲美利木单抗(也称为替西木单抗或cp-675,206)。在另一个实施例中，抗ctla-4抗体是伊匹单抗(也称为mdx-010或mdx-101)。伊匹单抗是与ctla-4结合的全人单克隆igg抗体。伊匹单抗以商品名yervoy
tm
出售。
[0188]
在一个实施例中，检查点抑制剂是pd-1/pd-l1抑制剂。pd-l/pd-l1抑制剂的实例包括但不限于在美国专利号7,488,802、7,943,743、8,008,449、8,168,757、8,217,149，和pct专利申请公开号wo 2003042402、wo 2008156712、wo 2010089411、wo 2010036959、wo 2011066342、wo 2011159877、wo 2011082400和wo 2011161699中所述的那些，将其全部以其全文并入本文。
[0189]
在一个实施例中，检查点抑制剂是pd-1抑制剂。在一个实施例中，pd-1抑制剂是抗
pd-1抗体。在一个实施例中，抗pd-1抗体是bgb-a317、纳武单抗(也称为ono-4538、bms-936558或mdx1106)或派姆单抗(也称为mk-3475、sch 900475或拉姆布罗力珠单抗)。在一个实施例中，抗pd-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是人igg4抗pd-1单克隆抗体，并且以商品名opdivo
tm
出售。在另一个实施例中，抗pd-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是人源化单克隆igg4抗体并且以商品名keytruda
tm
出售。在又另一个实施例中，抗pd-1抗体是人源化抗体ct-011。单独施用ct-011在复发性aml时没有表现出应答。在又另一个实施例中，抗pd-1抗体是融合蛋白amp-224。在另一个实施例中，pd-1抗体是bgb-a317。bgb-a317是单克隆抗体，其结合fcγ受体i的能力是专门设计出来的，该单克隆抗体与pd-1具有独特的结合特征，具有高亲和力和优异的靶特异性。
[0190]
在一个实施例中，检查点抑制剂是pd-l1抑制剂。在一个实施例中，pd-l1抑制剂是抗pd-l1抗体。在一个实施例中，抗pd-l1抗体是medi4736(得瓦鲁单抗)。在另一个实施例中，抗pd-l1抗体是bms-936559(也称为mdx-1105-01)。在又另一个实施例中，pd-l1抑制剂是阿特珠单抗(也称为mpdl3280a和)。
[0191]
在一个实施例中，检查点抑制剂是pd-l2抑制剂。在一个实施例中，pd-l2抑制剂是抗pd-l2抗体。在一个实施例中，抗pd-l2抗体是rhigm12b7a。
[0192]
在一个实施例中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(lag-3)抑制剂。在一个实施例中，lag-3抑制剂是可溶性ig融合蛋白imp321(brignone等人,j.immunol.[免疫学杂志],2007,179,4202-4211)。在另一个实施例中，lag-3抑制剂是bms-986016。
[0193]
在一个实施例中，检查点抑制剂是b7抑制剂。在一个实施例中，b7抑制剂是b7-h3抑制剂或b7-h4抑制剂。在一个实施例中，b7-h3抑制剂是mga271，一种抗b7-h3抗体(loo等人,clin.cancer res.[临床癌症研究],2012,3834)。
[0194]
在一个实施例中，检查点抑制剂是tim3(t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(fourcade等人,j.exp.med.[实验医学杂志],2010,207,2175-86；sakuishi等人,j.exp.med.[实验医学杂志],2010,207,2187-94)。
[0195]
在一个实施例中，检查点抑制剂是ox40(cd134)激动剂。在一个实施例中，检查点抑制剂是抗ox40抗体。在一个实施例中，抗ox40抗体是抗ox-40。在另一个实施例中，抗ox40抗体是medi6469。
[0196]
在一个实施例中，检查点抑制剂是gitr激动剂。在一个实施例中，检查点抑制剂是抗gitr抗体。在一个实施例中，抗gitr抗体是trx518。
[0197]
在一个实施例中，检查点抑制剂是cd137激动剂。在一个实施例中，检查点抑制剂是抗cd137抗体。在一个实施例中，抗cd137抗体是尤尔单抗。在另一个实施例中，抗cd137抗体是pf-05082566。
[0198]
在一个实施例中，检查点抑制剂是cd40激动剂。在一个实施例中，检查点抑制剂是抗cd40抗体。在一个实施例中，抗cd40抗体是cf-870,893。
[0199]
在一个实施例中，检查点抑制剂是重组人白介素-15(rhil-15)。
[0200]
在一个实施例中，检查点抑制剂是ido抑制剂。在一个实施例中，ido抑制剂是incb024360。在另一个实施例中，ido抑制剂是印朵目德(indoximod)。
[0201]
在某些实施例中，本文提供的组合疗法包括本文所述的检查点抑制剂中的两个或更多个(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，本文所述的组合疗法可与本文所述
另外的活性剂组合使用，在适当的情况下用于本文所述和本领域所理解的疾病。
[0202]
在某些实施例中，化合物1可与在自身表面上表达一个或多个嵌合抗原受体(car)的一个或多个免疫细胞(例如，修饰免疫细胞)组合使用。通常，car包含来自第一蛋白质(例如抗原结合蛋白)的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。在某些实施例中，一旦细胞外结构域与靶蛋白(如肿瘤相关抗原(taa)或肿瘤特异性抗原(tsa))结合，则经由活化免疫细胞的细胞内信号传导结构域生成信号，例如，以靶向并杀死表达靶蛋白的细胞。
[0203]
细胞外结构域：car的细胞外结构域与目的抗原结合。在某些实施例中，car的细胞外结构域包含与所述抗原结合的受体或受体的一部分。在某些实施例中，细胞外结构域包含或是抗体或其抗原结合部分。在特定实施例中，细胞外结构域包含或是单链fv(scfv)结构域。单链fv结构域可包含例如通过柔性接头连接到vh的v
l
，其中所述v
l
和vh来自结合所述抗原的抗体。
[0204]
在某些实施例中，本文所述多肽的细胞外结构域识别的抗原是肿瘤相关抗原(taa)或肿瘤特异性抗原(tsa)。在各种特定实施例中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是但不限于her2、前列腺干细胞抗原(psca)、甲胎蛋白(afp)、癌胚抗原(cea)、癌症抗原-125(ca-125)、ca19-9、钙网膜蛋白、muc-1、b细胞成熟抗原(bcma)、上皮膜蛋白(ema)、上皮肿瘤抗原(eta)、酪氨酸酶、黑素瘤-24相关抗原(mage)、cd19、cd22、cd27、cd30、cd34、cd45、cd70、cd99、cd117、egfrviii(表皮生长因子变体iii)、间皮素、pap(前列腺酸性磷酸酶)、前列腺特异性蛋白(prostein)、tarp(t细胞受体γ替代性阅读框蛋白)、trp-p8、steapi(前列腺六跨膜上皮抗原1)、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、肌间线蛋白、胶质纤维酸性蛋白(gfap)、囊泡病液体蛋白(gcdfp-15)、hmb-45抗原、蛋白melan-a(t淋巴细胞识别的黑素瘤抗原；mart-i)、myo-d1、肌肉特异性肌动蛋白(msa)、神经丝、神经元特异性烯醇酶(nse)、胎盘碱性磷酸酶、突触素(synaptophysis)、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、丙酮酸激酶同工酶m2型(肿瘤m2-pk)的二聚体形式、异常ras蛋白或异常p53蛋白。在某些其他实施例中，car的细胞外结构域识别的taa或tsa是整合素αvβ3(cd61)、促乳素或ral-b。
[0205]
在某些实施例中，car的细胞外结构域识别的taa或tsa是癌/睾丸(ct)抗原，例如，bage、cage、ctage、fate、gage、hca661、hom-tes-85、magea、mageb、magec、na88、ny-es0-1、ny-sar-35、oy-tes-1、spanxbi、spa17、ssx、sycpi或tpte。
[0206]
在某些其他实施例中，car的细胞外结构域识别的taa或tsa是碳水化合物或神经节苷脂，例如，fuc-gmi、gm2(癌胚抗原-免疫原性-1；ofa-i-1)；gd2(ofa-i-2)、gm3、gd3等。
[0207]
在某些其他实施例中，car的细胞外结构域识别的taa或tsa是α-辅肌动蛋白-4、bage-l、bcr-abl、bcr-abl融合蛋白、β-连环蛋白、ca 125、ca 15-3(ca 27.29\bcaa)、ca 195、ca 242、ca-50、cam43、casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、cea、coa-l、dek-can融合蛋白、ebna、ef2、爱泼斯坦-巴尔二氏(epstein barr)病毒抗原、etv6-aml1融合蛋白、hla-a2、hla-all、hsp70-2、kiaa0205、mart2、mum-1、2和3、新pap、i类肌球蛋白、os-9、pml-rarα融合蛋白、ptprk、k-ras、n-ras、磷酸丙糖异构酶、gage 3,4,5,6,7、gntv、herv-k-mel、lage-1、na-88、ny-eso-1/lage-2、sp17、ssx-2、trp2-int2、gp100(pmel17)、酪氨酸酶、trp-1、trp-2、mage-l、mage-3、rage、gage-l、gage-2、p15(58)、rage、scp-1、hom/mel-40、prame、p53、hras、her-2/neu、e2a-prl、h4-ret、igh-igk、myl-rar、人乳头瘤病毒(hpv)抗原e6和e7、
tsp-180、mage-4、mage-5、mage-6、p185erbb2、p180erbb-3、c-met、nm-23h1、psa、tag-72-4、ca 19-9、ca 72-4、cam 17.1、numa、k-ras、13-连环蛋白、mum-1、p16、tage、psma、ct7、端粒酶、43-9f、5t4、791tgp72、13hcg、bca225、btaa、cd68\kp1、c0-029、fgf-5、g250、ga733(epcam)、htgp-175、m344、ma-50、mg7-ag、mov18、nb\70k、ny-c0-1、rcas1、sdccag16、ta-90、taal6、tag72、tlp或tps。
[0208]
在各种特定实施例中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是aml相关肿瘤抗原，如s.anguille等人,leukemia[白血病](2012),26,2186-2196中所述。
[0209]
其他肿瘤相关和肿瘤特异性抗原对于本领域技术人员来说是已知的。
[0210]
与tsa和taa结合的受体、抗体和scfv，以及编码它们的核苷酸序列在构建嵌合抗原受体中是有用的并且在本领域是已知的。
[0211]
在某些特定实施例中，嵌合抗原受体的细胞外结构域识别的抗原是通常不被认为是tsa或taa的抗原，但它仍然与肿瘤细胞或肿瘤引起的损伤相关。在某些实施例中，例如，抗原是例如生长因子、细胞因子或白介素，例如，与血管生成或血管发生相关的生长因子、细胞因子或白介素。此类生长因子、细胞因子或白介素可包括例如，血管内皮生长因子(vegf)、碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)、血小板源生长因子(pdgf)、肝细胞生长因子(hgf)、胰岛素样生长因子(igf)或白介素-8(il-8)。肿瘤也会在肿瘤局部产生缺氧环境。因此，在其他特定实施例中，抗原是缺氧相关因子，例如hif-1α、hif-1β、hif-2α、hif-2β、hif-3α或hif-3β。肿瘤还可以对正常组织造成局部损伤，导致释放称为损伤相关分子模式分子(damp，也称为警报素)的分子。因此，在某些其他特定实施例中，抗原是damp，例如，热休克蛋白、染质相关蛋白高迁移率族框1(hmgb 1)、s100a8(mrp8，钙粒蛋白a)、s100a9(mrp14，钙粒蛋白b)、血清淀粉样蛋白a(saa)，或者可以是脱氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或硫酸肝素。
[0212]
跨膜结构域：在某些实施例中，car的细胞外结构域通过接头、间隔子或铰链多肽序列(例如，来自cd28的序列或来自ctla4的序列)连接到多肽的跨膜结构域。跨膜结构域可以获得或衍生自任何跨膜蛋白的跨膜结构域，并且可以包括这种跨膜结构域的全部或部分。在特定实施例中，跨膜结构域可获得或衍生自例如cd8、cd16、细胞因子受体、白介素受体或生长因子受体等。
[0213]
细胞内信号传导结构域：在某些实施例中，car的细胞内结构域是或包含在t细胞表面表达并触发所述t细胞的活化和/或增殖的蛋白质的细胞内结构域或基序。这样的结构域或基序能够传递主要抗原结合信号，该抗原结合信号是应答抗原与car的细胞外部分的结合而活化t淋巴细胞所必需的。典型地，该结构域或基序包含或是itam(基于免疫受体酪氨酸的活化基序)。适用于car的含itam的多肽包括例如，ζcd3链(cd3ζ)或其含itam的部分。在特定的实施例中，细胞内结构域是cd3ζ细胞内信号传导结构域。在其他特定实施例中，细胞内结构域来自淋巴细胞受体链、tcr/cd3复合蛋白、fe受体亚单位或il-2受体亚单位。在某些实施例中，car还包含一个或多个共刺激结构域或基序，例如，作为多肽的细胞内结构域的一部分。该一个或多个共刺激结构域或基序可以是，或可以包含共刺激cd27多肽序列、共刺激cd28多肽序列、共刺激ox40(cd134)多肽序列、共刺激4-1bb(cd137)多肽序列或共刺激诱导的t细胞共刺激(icos)多肽序列中的一个或多个，或其他共刺激结构域或基序，或其任何组合。
[0214]
car还可以包含t细胞生存基序。t细胞生存基序可以是在抗原刺激后促进t淋巴细胞生存的任何多肽序列或基序。在某些实施例中，t细胞生存基序是或衍生自cd3、cd28、il-7受体(il-7r)的细胞内信号传导结构域、il-12受体的细胞内信号传导结构域、il-15受体的细胞内信号传导结构域、il-21受体的细胞内信号传导结构域或转化生长因子β(tgfβ)受体的细胞内信号传导结构域。
[0215]
表达car的修饰免疫细胞可以是例如，t淋巴细胞(t细胞，例如cd4+t细胞或cd8+t细胞)、细胞毒性淋巴细胞(ctl)或自然杀伤(nk)细胞。在本文提供的组合物和方法中使用的t淋巴细胞可以是初始t淋巴细胞或mhc限制性t淋巴细胞。在某些实施例中，t淋巴细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(til)。在某些实施例中，t淋巴细胞已经从肿瘤活检中分离出来，或者已经由分离自肿瘤活检的t淋巴细胞中扩增出来。在某些其他实施例中，t细胞已经从外周血、脐带血或淋巴中分离出来，或由分离自外周血、脐带血或淋巴中的t淋巴细胞中扩增出来。用于生成表达car的修饰免疫细胞的免疫细胞可以使用现有技术所接受的常规方法来分离，例如，血液采集，随后单采，以及任选地抗体介导的细胞分离或分选。
[0216]
修饰免疫细胞优选地是将接受修饰免疫细胞施用的个体自体的。在某些其他实施例中，修饰免疫细胞与将接受修饰免疫细胞施用的个体是同种异体的。在使用同种异体的t淋巴细胞或nk细胞制备修饰的t淋巴细胞时，优选地选择能降低个体发生移植物抗宿主病(gvhd)可能性的t淋巴细胞或nk细胞。例如，在某些实施例中，选择病毒特异性t淋巴细胞用于制备修饰的t淋巴细胞；预期此类淋巴细胞与任何受体抗原结合的原生能力将大大降低，从而被任何受体抗原活化。在某些实施例中，通过向宿主共同施用一种或多种免疫抑制剂(例如环孢素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺等)，可减少受体介导的同种异体的t淋巴细胞排斥反应。
[0217]
t淋巴细胞，例如未修饰的t淋巴细胞、或表达cd3和cd28的t淋巴细胞、或包含含有cd3ζ信号传导结构域和cd28共刺激结构域的多肽的t淋巴细胞，可以使用抗cd3和cd28的抗体，例如附接至珠的抗体来扩增；参见例如，美国专利号5,948,893、6,534,055、6,352,694、6,692,964、6,887,466、和6,905,681。
[0218]
修饰的免疫细胞(例如修饰的t淋巴细胞)，可任选地包含“自杀基因”或“安全开关”，当需要时，该“自杀基因”或“安全开关”能够杀死基本上所有的修饰免疫细胞。例如，在某些实施例中，修饰的t淋巴细胞可包含hsv胸苷激酶基因(hsv-tk)，该hsv胸苷激酶基因在与更昔洛韦(gancyclovir)接触时导致修饰的t淋巴细胞死亡。在另一个实施例中，修饰的t淋巴细胞包括诱导型胱天蛋白酶，例如，诱导型胱天蛋白酶9(i胱天蛋白酶9)，例如，胱天蛋白酶9与人fk506结合蛋白之间的融合蛋白，允许使用特定的小分子药物进行二聚化。参见straathof等人,blood[血液]105(11):4247-4254(2005)。
[0219]
可用于上述方法的特定另外的活性剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利莫森类克、多西他赛、塞来昔布、美法仑、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、卡氮芥(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康(topotecan)、氨甲蝶呤、紫杉醇(taxol)、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、希罗达(xeloda)、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，peg intron-a)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、ara-c、多西他赛(doxetaxol)、紫杉醇
(pacilitaxel)、长春碱、il-2、gm-csf、达喀尔巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米膦酸(palmitronate)、克拉霉素(biaxin)、白消安、强的松、二膦酸盐、、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠舒林酸(sulindac)和依托泊苷。
[0220]
在本文提供的方法的某些实施例中，在施用本文提供的化合物1期间或之后不久，可以修改或延迟使用另外的活性剂，这是本领域技术人员认为合适的。在某些实施例中，接受化合物1单独施用或与其他疗法组合施用的受试者可接受支持性护理，该支持性护理包括镇吐药、骨髓生长因子和适当时输注血小板。在一些实施例中，根据本领域技术人员的判断，接受化合物1施用的受试者可以接受生长因子作为另外的活性剂的施用。在一些实施例中，提供了化合物1与红细胞生成素或达贝泊汀(darbepoetin)(安然爱斯普(aranesp))的组合施用。
[0221]
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼与恩西地平、、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星、伊达比星、盐酸米托蒽醌、硫鸟嘌呤、长春新碱、米哚妥林和/或托泊替康中的至少一种组合施用至aml患者，包括难治性或复发性或高风险aml。
[0222]
在一方面，本文提供的方法包括将化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼与一种或多种另外的药剂组合施用至aml患者，该一种或多种另外的药剂选自jak抑制剂、flt3抑制剂、mtor抑制剂、剪接体抑制剂、bet抑制剂、smg1抑制剂、erk抑制剂、lsd1抑制剂、bh3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和rtk抑制剂。
[0223]
在一个实施例中，在与向患者施用抗癌药物相关的不良作用发生之前、期间或之后，以范围从约0.1至约20mg、从约1至约15mg、从约1至约10mg或从约1至约15mg的量每天施用化合物1。在某些实施例中，本文提供的方法包括施用化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼，并进一步施用特定药剂(如肝素、阿司匹林、香豆素或g-csf)，以避免与抗癌药物相关的不良作用，如但不限于嗜中性粒细胞减少症或血小板减少症。
[0224]
在某些实施例中，本文提供的方法包括将化合物1与1)维奈托克和阿扎胞苷或2)吉列替尼与另外的活性成分组合施用至患有与不希望的血管生成相关或以不希望的血管生成为特征的疾病和障碍的aml患者，这些另外的活性成分包括但不限于抗癌药物、抗炎剂、抗组胺药、抗生素和类固醇。
[0225]
在一个实施例中，本文提供的方法进一步包括向aml患者施用用于、预防、管理和/或改善与施用化合物1有关的低血压的药剂。美国申请号17/089,359中描述了用于与施用化合物有关的低血压的示例剂。此类药剂包括但不限于糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂、白介素-1β阻滞剂和血管加压剂。在一个实施例中，糖皮质激素受体激动剂是强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松、皮质醇、曲安奈德、倍他米松或地塞米松。在一个实施例中，糖皮质激素受体激动剂是强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松、可的松、皮质醇、曲安奈德、倍他米松或地塞米松。在一个实施例中，糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。在一个实施例中，il-1受体拮抗剂是阿那白滞素。在一个实施例中，il-1β阻滞剂是卡纳单抗(canakinumab)。在一个实施例中，这些方法包括向患者施用单个低剂量血管加压剂。在一个实施例中，这些方法进一步包括向患者施用一种或多种高剂量血管加压剂。血管加压剂的非限制性实例包括肾上腺素、异丙肾上腺素、苯肾上腺素、去
甲肾上腺素、多巴酚丁胺、、屈昔多巴、多巴胺和本领域已知的其他血管加压剂。
[0226]
在某些实施例中，本文提供的方法进一步包括施用钙、钙三醇或维生素d补充剂中的一种或多种与化合物1。在某些实施例中，本文提供的方法包括在用化合物1之前施用钙、钙三醇和维生素d补充剂。在某些实施例中，本文提供的方法包括在每个周期中，在施用第一剂化合物1之前施用钙、钙三醇和维生素d补充剂。在某些实施例中，本文提供的方法包括在用化合物1之前至少长达3天施用钙、钙三醇和维生素d补充剂。在某些实施例中，本文提供的方法包括在每个周期中，在施用第一剂化合物1之前施用钙、钙三醇和维生素d补充剂。在某些实施例中，本文提供的方法包括在每个周期中，在施用第一剂化合物1之前至少长达3天施用钙、钙三醇和维生素d补充剂。在某些实施例中，本文提供的方法包括在每个周期中，在施用第一剂化合物1之前施用钙、钙三醇和维生素d补充剂，并且在每个周期中，在施用最后一剂化合物1之后继续施用钙、钙三醇和维生素d补充剂。在某些实施例中，本文提供的方法包括在每个周期中，在施用第一剂化合物1之前至少长达3天施用钙、钙三醇和维生素d补充剂，并且这种施用持续到每个周期中化合物1的最后一剂施用后至少长达3天(例如，当化合物1在第1-5天施用时，至少持续到长达第8天)。在一个实施例中，本文提供的方法包括在每个周期的第1天施用之前至少长达3天施用钙、钙三醇和维生素d补充剂，并持续到每个周期中最后一剂化合物1后≥3天(例如，当化合物1在第1-5天施用时≥8天，当化合物1在第1-3天和第8-10天施用时≥13天)。
[0227]
在某些实施例中，施用钙补充剂以递送至少1200mg的元素钙/天，分剂量给予。在某些实施例中，钙补充剂以碳酸钙的形式施用，剂量为500mg，每天三次口服(po)施用。
[0228]
在某些实施例中，每天一次施用钙三醇补充剂以递送0.25μg钙三醇(po)。
[0229]
在某些实施例中，每天一次施用维生素d补充剂以递送约500iu至约50,000iu维生素d。在某些实施例中，每天一次施用维生素d补充剂以递送约1000iu维生素d。在某些实施例中，每周一次施用维生素d补充剂以递送约50,000iu维生素d。在某些实施例中，每天一次施用维生素d补充剂以递送约1000iu维生素d2或d3。在某些实施例中，每天一次施用维生素d补充剂以递送约500iu维生素d。在某些实施例中，每周一次施用维生素d补充剂以递送约50,000iu维生素d。在某些实施例中，每周一次施用维生素d补充剂以递送约20,000iu维生素d。在某些实施例中，每天一次施用维生素d补充剂以递送约1000iu维生素d2或d3。在某些实施例中，每周一次施用维生素d补充剂以递送约50,000iu维生素d2或d3。在某些实施例中，每周一次施用维生素d补充剂以递送约20,000iu维生素d2或d3。
[0230]
在某些实施例中，将化合物1和糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂或白介素-1β阻滞剂与多西他赛组合施用给先前接受过carbo/vp 16和放疗的非小细胞肺癌患者。与移植疗法一起使用
[0231]
化合物1可用于降低移植物抗宿主病(gvhd)的风险。因此，本文涵盖、预防和/或管理aml的方法，该方法包括与移植疗法结合施用化合物1。
[0232]
如本领域普通技术人员所知，aml的通常基于疾病的阶段和机制。例如，由于在疾病的某些阶段不可避免地会发生白血病转化，因此可能需要移植外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。化合物1与移植疗法的组合使用提供了独特和意想不到的协同作用。特别地，化合物1表现出免疫调节活性，当与移植疗法同时给予于aml患者时，该免疫调节活性
可提供附加或协同作用。
[0233]
化合物1可与移植疗法组合作用，减少与移植的侵入性操作相关的并发症和gvhd的风险。本文涵盖、预防和/或管理aml的方法，该方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植之前、期间或之后向患者(例如人)施用化合物1。适于在本文提供的方法中使用的干细胞的一些实例披露于美国专利号7,498,171中，该美国专利的披露内容通过引用以其全文并入本文。循环疗法
[0234]
在某些实施例中，将化合物1循环施用至aml患者。循环疗法涉及施用一段时间的活性剂，随后休息一段时间，并重复这种顺序施用。循环疗法可以减少对一种或多种疗法的耐受性的发展，避免或减少疗法之一的副作用，和/或提高的效果。
[0235]
在某些实施例中，化合物1在四至六周的周期内以单剂量或分剂量每天施用，休息期为约一周或两周。在某些实施例中，化合物1在28天周期的连续一至十天内以单剂量或分剂量每天施用，然后28天周期的其余时间为休息期，不施用。循环方法还允许增加给药周期的频率、数量和长度。因此，在某些实施例中，本文涵盖了化合物1的施用周期比通常单独施用时的施用周期多。在某些实施例中，化合物1的施用周期更多，这典型地会对未接受第二活性成分施用的患者造成剂量限性。
[0236]
在一个实施例中，每天施用化合物1并持续三或四周，施用剂量为约0.1至约20mg/d，随后休息一或两周。
[0237]
在另一个实施例中，在四到六周的周期内，静脉内施用化合物1，口服施用第二活性成分，其中在第二活性成分之前30到60分钟施用化合物1。在某些实施例中，化合物1与第二活性成分的组合通过静脉内输注施用，每周期约90分钟。在某些实施例中，一个周期包括每天施用从约0.1mg至约150mg/天的化合物1，从约50至约200mg/m2/天的第二活性成分，持续三至四周，然后休息一或两周。在某些实施例中，向患者施用组合的周期数的范围为从约一个至大约24个周期、从约两个至约16个周期或从约四个至约三个周期。
[0238]
在一个实施例中，本文提供的循环疗法包括在周期中施用化合物1，该周期包含长达5天的施用期，随后是休息期。在一个实施例中，周期包括5天的施用期，随后是休息期。在一个实施例中，周期包括长达10天的施用期，随后是休息期。在一个实施例中，休息期为从约10天至长达约40天。在一个实施例中，周期包括长达10天的施用期，随后是从约10天至长达约40天的休息期。在一个实施例中，周期包括长达10天的施用期，随后是从约23天至长达约37天的休息期。在一个实施例中，休息期为从约23天至长达约37天。在一个实施例中，休息期为23天。在一个实施例中，周期包括长达10天的施用期，随后是23天的休息期。在一个实施例中，休息期为37天。在一个实施例中，周期包括长达10天的施用期，随后是37天的休息期。
[0239]
在一个实施例中，周期包括在28天周期的第1至5天施用化合物1。在另一个实施例中，周期包括在28天周期的第1-10天施用化合物1。在一个实施例中，周期包括在42天周期的第1至5天施用。在另一个实施例中，周期包括在42天周期的第1-10天施用。在另一个实施例中，周期包括在28天周期的第1-5天和第15-19天施用。在另一个实施例中，周期包括在28天周期的第1-3天和第8-10天施用。
[0240]
在一个实施例中，周期包括在28天周期的第1至21天施用化合物1。在另一个
实施例中，周期包括在7天周期的第1至5天施用。在另一个实施例中，周期包括在7天周期的第1至7天施用。
[0241]
本文所述的任何周期可重复至少2、3、4、5、6、7、8或更多个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约24个周期、约2至约16个周期或约2至约4个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约2个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约3个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约4个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约5个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约6个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约7个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约8个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约9个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括1至约10个周期。在某些情况下，本文所述的周期包括4至约6个周期。在某些实施例中，周期1至10都是28天周期。在某些实施例中，周期1为42天周期，并且周期2至10为28天周期。在一些实施例中，化合物1施用1至13个周期，共28天(例如约1年)。在某些情况下，循环疗法并不限于周期数，一直持续到疾病进展。在某些情况下，周期可以包括改变本文所述的施用期和/或休息期的持续时间。
[0242]
在一个实施例中，周期包括以约0.3mg/天、0.6mg/天、1.2mg/天、1.8mg/天、2mg/天、2.4mg/天、3mg/天、3.6mg/天、5.4mg/天、7.2mg/天、8.1mg/天、9.0mg/天、10.0mg/天、10.8mg/天、12.2mg/天或20mg/天的剂量每天一次施用化合物1。在一个实施例中，周期包括以约0.6mg/天、1.2mg/天、1.8mg/天、2mg/天、2.4mg/天、3mg/天或3.6mg/天的剂量每天一次施用化合物1。在一些此类实施例中，周期包括在28天周期的第1至3天，以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2mg、2.4mg、3mg或3.6mg的剂量施用化合物1。在其他实施例中，周期包括在28天周期的第1至5天，以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2mg、2.4mg、3mg或3.6mg的剂量施用化合物1。在其他实施例中，周期包括在28天周期的第4至8天，以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2mg、2.4mg、3mg或3.6mg的剂量施用化合物1。在其他实施例中，周期包括在28天周期的第1至5天，以约0.6mg/天、1.2mg/天、1.8mg/天、2mg/天、2.4mg/天、3mg/天、3.6mg/天、5.4mg/天、7.2mg/天、8.1mg/天、9.0mg/天或10.0mg/天的剂量施用化合物1。
[0243]
化合物1可以在一个周期的所有施用期中以相同的量施用。替代性地，在一个实施例中，在施用期以不同剂量施用化合物。
[0244]
在一个实施例中，在周期中向受试者施用化合物1，其中该周期包括在28天周期中施用化合物1至少5天。在一个实施例中，在周期中向受试者施用本文提供的化合物1的配制品，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天施用该配制品。在一个实施例中，在28天周期的第1至第5天以约0.1mg至约20mg的剂量施用配制品以递送化合物1。在一个实施例中，在28天周期的第1至第5天以约0.5mg至约5mg的剂量施用配制品以递送化合物1。在一个实施例中，在28天周期的第1至第5天以约0.5mg至约10mg的剂量施用配制品以递送化合物1。在一个实施例中，在周期中向受试者施用本文提供的化合物1的配制品，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天和第15至第19天施用该配制品。在一个实施例中，在28天周期的第1至第5天和第15至第19天以约0.1mg至约20mg的剂量施用配制品以递送化合物1。在一个实施例中，在28天周期的第1至第5天和第15至第19天以约0.5mg至约5mg的剂量施用配制品以递送化合物1。在一个实施例中，在28天周期的第1至第5天和第15至第19天以约0.5mg至约10mg的剂量施用配制品以递送化合物1。
[0245]
在一个实施例中，本文提供了通过在周期中向受试者施用化合物1来aml的方法，其中该周期包括在28天周期中以约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物1至少5天。在一个实施例中，本文提供了通过在周期中向受试者施用本文提供的化合物1来aml的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天以约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物1。在一个实施例中，本文提供了通过在周期中向受试者施用本文提供的化合物1来aml的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天以约0.1mg至约5mg的剂量施用化合物1。在一个实施例中，本文提供了通过在周期中向受试者施用本文提供的化合物1来aml的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天以约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物1。在另一个实施例中，本文提供了通过在周期中向受试者施用本文提供的化合物1来aml的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天和第15至第19天以约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物1。在一个实施例中，本文提供了通过在周期中向受试者施用本文提供的化合物1来aml的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天和第15至第19天以约0.1mg至约5mg的剂量施用化合物1。在一个实施例中，本文提供了通过在周期中向受试者施用本文提供的化合物1来aml的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至第5天和第15至第19天以约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物1。
[0246]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法。在一个实施例中，本文提供了通过在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法，其中每个周期为28天周期。在一个实施例中，本文提供了通过在4至6个周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法，其中每个周期为28天周期。
[0247]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法，其中周期1包括在第4-8天每天一次施用化合物1、在第1-7天施用阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用维奈托克，并且后续周期包括在第1-5天每天一次施用化合物1。在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法，其中周期1包括在第4-8天每天一次施用化合物1、在第1-7天施用阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用维奈托克，并且后续周期包括在第1-5天每天一次施用化合物1、在第1-7天施用阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用维奈托克。
[0248]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法，其中周期1包括在第4-8天每天一次施用1.2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用剂量递增剂量的400mg维奈托克，并且后续周期包括在第1-5天每天一次施用1.2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用400mg维奈托克。在一个实施例中，维奈托克的剂量递增给药包括在第1天施用100mg，在第2天施用200mg，并且在第3天施用400mg。
[0249]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法，其中周期1包括在第4-8天每天一次施用2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用剂量递增剂量的400mg维奈托克，并且后续周期包括在第1-5天每天一次施用2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用400mg维奈托克。在一个实施例中，维奈托克的剂量
递增给药包括在第1天施用100mg，在第2天施用200mg，并且在第3天施用400mg。
[0250]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷来aml的方法，其中周期1包括在第4-8天每天一次施用3mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用剂量递增剂量的400mg维奈托克，并且后续周期包括在第1-5天每天一次施用3mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷以及在第1-28天每天一次施用400mg维奈托克。在一个实施例中，维奈托克的剂量递增给药包括在第1天施用100mg，在第2天施用200mg，并且在第3天施用400mg。
[0251]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1和flt3抑制剂来aml的方法，其中每个周期包括在第1-5天以约1.2mg、2mg或3mg的剂量每天一次施用化合物1，和在第1-28天每天一次施用flt3抑制剂。在一个实施例中，本文提供了通过在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个周期中向受试者施用化合物1和flt3抑制剂来aml的方法，其中每个周期为28天周期。在一个实施例中，本文提供了通过在4至6个周期中向受试者施用化合物1和flt3抑制剂来aml的方法，其中每个周期为28天周期。
[0252]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1和吉列替尼来aml的方法，其中每个周期包括在第1-5天每天一次施用1.2mg化合物1、和在第1-28天每天一次施用120mg吉列替尼。在一个实施例中，本文提供了通过在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个周期中向受试者施用化合物1和吉列替尼来aml的方法，其中每个周期为28天周期。在一个实施例中，本文提供了通过在4至6个周期中向受试者施用化合物1和吉列替尼来aml的方法，其中每个周期为28天周期。
[0253]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1和吉列替尼来受试者aml的方法，其中每个周期包括在第1-5天每天一次施用2mg化合物1、和在第1-28天每天一次施用120mg吉列替尼。
[0254]
在一个实施例中，本文提供了通过在一个或多个28天周期中向受试者施用化合物1和吉列替尼来受试者aml的方法，其中每个周期包括在第1-5天每天一次施用3mg化合物1、和在第1-28天每天一次施用120mg吉列替尼。患者体
[0255]
在本文提供的方法的某些实施例中，受试者是动物，优选地哺乳动物，更优选地非人灵长类动物。在特定实施例中，受试者是人。受试者可以是男性或女性受试者。
[0256]
对于本文提供的方法特别有用的受试者包括人aml患者。
[0257]
在一些实施例中，受试者具有高于正常值的母细胞。在一些实施例中，受试者具有至少10％的母细胞。在一些实施例中，受试者具有10％与15％之间的母细胞。在一些实施例中，受试者具有至少15％的母细胞。在一些实施例中，受试者具有15％与20％之间的母细胞。在一些实施例中，受试者具有至少20％的母细胞。在一些实施例中，受试者具有约10％-15％、约15％-20％或约20％-25％的母细胞。在其他实施例中，受试者具有小于10％的母细胞。在本文所述方法的背景下，具有小于10％的母细胞的有用受试者包括根据本领域技术人员的判断，出于任何原因，需要用本文提供的化合物单独或与第二活性剂组合进行的那些受试者。
[0258]
在一些实施例中，基于白血病受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态评分对受
试者进行。可以按0至5的量表对ecog体能状态进行评分，其中0表示无症状；1表示有症状但完全能走动；2表示有症状，并且白天卧床《50％；3表示有症状，并且卧床》50％，但不是卧床不起；4表示卧床不起；以及5表示死亡。在一些实施例中，受试者具有0或1的ecog体能状态评分。在一些实施例中，受试者具有0的ecog体能状态评分。在一些实施例中，受试者具有1的ecog体能状态评分。在其他实施例中，受试者具有2的ecog体能状态评分。
[0259]
在某些实施例中，本文提供的方法涵盖对先前未接受过白血病的受试者的。在一些实施例中，受试者尚未接受过同种异体骨髓移植。在一些实施例中，受试者尚未接受过干细胞移植。在一些实施例中，受试者未接受过羟基脲。在一些实施例中，受试者没有接受过任何白血病研究产品的。在一些实施例中，受试者没有接受过全身性糖皮质激素的。
[0260]
在其他实施例中，这些方法涵盖先前已接受过或目前正在接受白血病的受试者。例如，受试者可能先前接受过或目前正在接受白血病标准方案的。受试者可能已经接受了本领域技术人员已知的任何标准白血病方案的。在某些实施例中，受试者先前接受过至少一种诱导/再诱导或巩固aml方案的。在一些实施例中，作为巩固方案的一部分，受试者已经接受过自体骨髓移植或干细胞移植。在一些实施例中，骨髓或干细胞移植发生在根据本文提供的方法进行之前至少3个月。在一些实施例中，受试者已经接受过羟基脲。在一些实施例中，羟基脲发生在根据本文提供的方法进行之前不晚于24小时。在一些实施例中，受试者之前已经接受过阿糖胞苷(ara-c)的诱导或巩固疗法。在一些实施例中，受试者已经接受过全身性糖皮质类固醇的。在一些实施例中，糖皮质类固醇发生在根据本文所述方法进行之前不晚于24小时。在其他实施例中，这些方法涵盖先前已接受过癌症但对标准疗法无应答的受试者。
[0261]
还涵盖患有复发性或难治性白血病受试者的方法。在一些实施例中，受试者已被诊断为世界卫生组织(who)定义的复发性或难治性aml亚型。复发或难治性疾病可能是新发aml或继发aml，例如疗法相关的aml(t-aml)。
[0262]
在一些实施例中，本文提供的方法用于白血病，该白血病的特征在于存在idh2的突变型等位基因。在一个实施例中，idh2的突变型等位基因是idh2 r140q或r172k。
[0263]
在一些实施例中，本文提供的方法用于aml，该aml的特征在于存在idh2的突变型等位基因。在一个实施例中，idh2的突变型等位基因是idh2 r140q或r172k。
[0264]
在一些实施例中，本文提供的方法用于aml，该aml的特征在于存在flt3的突变型等位基因。在一个实施例中，flt3的突变型等位基因是flt3-itd。
[0265]
还涵盖受试者的方法，不考虑受试者的年龄，尽管一些疾病或障碍在某些年龄组更常见。在一些实施例中，受试者至少18岁。在一些实施例中，受试者超过18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施例中，受试者小于65岁。在一些实施例中，受试者小于18岁。在一些实施例中，受试者小于18、15、12、10、9、8或7岁。
[0266]
在一些实施例中，这些方法可用于至少50岁的受试者，尽管更年轻的受试者也可受益于该方法。在其他实施例中，受试者至少55岁、至少60岁、至少65岁和至少70岁。在另一个实施例中，受试者患有具有不良细胞遗传学的aml。“不良细胞遗传学”被定义为任何非二倍体核型，或大于或等于3种染体异常。在另一个实施例中，受试者至少60岁，并且患有具有不良细胞遗传学的aml。在另一个实施例中，受试者60-65岁，并且患有具有不良细胞遗传
学的aml。在另一个实施例中，受试者65-70岁，并且患有具有不良细胞遗传学的aml。
[0267]
在某些实施例中，接受的受试者在根据本文提供的方法进行的三个月内没有心肌梗死病史。在一些实施例中，受试者在根据本文提供的方法进行的三个月内没有脑血管意外或短暂性脑缺血发作病史。在一些实施例中，受试者在根据本文提供的方法进行的28天内没有发生血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成或肺栓塞。在其他实施例中，受试者未经历过或未经历不受控弥散性血管内凝血。
[0268]
由于aml受试者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此根据患者的预后，给予患者的可能会有所不同。熟练的临床医师将能够在无需进行过多实验的情况下轻松确定可有效用于aml个体受试者的特定第二药剂、手术类型和非基于药物的标准疗法类型。
[0269]
在一个实施例中，aml受试者患有如who分类定义的新诊断的aml且年龄≥75岁。在一个实施例中，aml受试者患有如who分类定义的难治性aml且年龄≥18岁，并且在诱导和再诱导与强化化疗(含蒽环类和阿糖胞苷的方案)后，未发生cr或cri。在一个实施例中，aml受试者在2个周期的一线维奈托克和hma后，均未能实现应答。
[0270]
在一个实施例中，aml受试者年龄≥18岁且患有如who分类定义的flt3-itd阳性(根据fda批准的试验)复发性或难治性aml，不适合其他已确立的疗法。在一个实施例中，aml受试者首次或首次后复发。在一个实施例中，aml受试者在同种异体造血干细胞移植(hsct)后复发。在一个实施例中，aml受试者对初始诱导或再诱导难治。在一个实施例中，aml受试者在hma后是难治性或复发性的(hma失败定义为最少6个周期后的主要进展或缺乏临床益处，或因毒性而无法耐受hma)。在一个实施例中，aml受试者是吉列替尼初治的。
[0271]
应理解，本文考虑了本文提供的化合物与一个或多个上述化合物以及任选地一种或多种其他药理活性物质的每种合适组合。活性的评估
[0272]
标准生理、药理和生化程序可用于测试化合物，以鉴定具有所希望的活性的化合物。此类测定包括例如，基于细胞的测定，包括“实例”部分描述的测定。
[0273]
通过参考以下实例可以更充分地理解本文提供的实施例。这些实例意在说明本文提供的药物组合物和剂型，但不以任何方式进行限制。实例
[0274]
通过说明而非限制的方式提供了以下实例。以下缩写用于说明书和实例中。swfi-无菌注射用水wfi-注射用水d5w-5％右旋糖水溶液hpβcd或hpbcd-羟丙基-β-环糊精cd-环糊精dmso-二甲基亚砜itd-内部串联重复rlu-相对发光单位(活细胞数的读数)。
[0275]“本文实例中的化合物1是指2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧
代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型物形式c。实例1：化合物1与维奈托克组合kg-1aml细胞
[0276]
将kg-1细胞接种在384孔板上，并用滴定的化合物1(0-1000nm)与滴定的维奈托克(0-3333nm)的组合进行处理。化合物处理3天后，通过celltiter-glo测定来测量细胞活力。通过胱天蛋白酶3/7活化测定捕获凋亡动力学，并通过incucyte活细胞分析系统成像。
[0277]
化合物1在flt3-itd aml细胞系(kg-1)中显示出与维奈托克的体外协同作用，表现为活力损失增加和诱导了更强且更早的凋亡。图1展示了根据ec
50
向更低范围移动衡量的kg-1aml细胞系中化合物1与维奈托克之间的剂量-应答协同作用。图2展示了化合物1与维奈托克的组合增强aml细胞系kg-1的凋亡。图3展示了与单药剂相比，化合物1与维奈托克的组合引发aml细胞系kg-1更早的凋亡。实例2：化合物1与flt3抑制剂组合flt3-itd aml细胞
[0278]
将flt3-itd aml细胞系molm-13和mv4-11接种在384孔板上，并用滴定的化合物1(0-1000nm)与滴定的flt3抑制剂(包括吉列替尼和ac220)(0-1000nm)的组合进行处理。化合物处理3天后，通过celltiter-glo测定来测量细胞活力。
[0279]
化合物1在flt3-itd aml细胞系(molm-13和mv-4-11)中显示出与flt3抑制剂吉列替尼的体外协同作用，表现为活力损失增加。图4展示了根据ec
50
向更低范围移动衡量的molm-13细胞系中化合物1与维奈托克之间的剂量-应答协同作用。图5展示了根据ec
50
向更低范围移动衡量的mv-4-11细胞系中化合物1与维奈托克之间的剂量-应答协同作用。
[0280]
图6展示了在具有flt3 itd突变的pdx模型中，化合物1与flt3抑制剂ac220(奎扎替尼)的组合的生存率提高。实例3：评估化合物1与抗白血病药剂组合急性髓系白血病患者的安全性和疗效的探索性1b期开放标签多组试验
[0281]
主要目的：
[0282]
对于化合物1作为组合疗法aml成人受试者，评估安全性，并确定最大耐受剂量(mtd)和推荐2期剂量和时间表(rp2d)。
[0283]
次要目的：
[0284]
以完全缓解率(cr/crh)、总应答率(任何cr+部分缓解[pr]+形态学无白血病状态[mlfs])、缓解持续时间、达到缓解的时间、无进展生存期和总生存期为标准评估化合物1组合疗法的初步疗效。
[0285]
表征化合物1在组合给予时的药代动力学(pk)曲线
[0286]
研究设计：这是一项开放标签、多组、平行多队列、多中心、1b期研究，旨在确定化合物1与抗白血病药剂组合用于aml的安全性、耐受性、pk和疗效。如下详述，化合物1将作为组合疗法给予患有新诊断(nd)或复发性或难治性(r/r)aml的受试者。本方案旨在使用相同的目标，在方案的有效期内，以单独的组评价化合物1的各种药物组合。出于目标、试验设计和统计分析的目的，将单独评价每个组合(即，意图不是进行组合间的比较)。
[0287]
该研究将由2个部分组成：剂量发现(a部分)和剂量扩展(b部分)。一个或多个组可能出现剂量扩展。
[0288]
a部分
[0289]
在剂量和时间表发现部分，安全审查委员会(src)将基于安全性、pk和pd数据、以
及初步疗效信息的综合评估，针对每个组推荐剂量递增/递减决策以及b部分(剂量扩展)的剂量和时间表；src的成员包括一个或多个医疗监督者、药物安全医师、统计人员、临床研究科学家和研究人员。将利用贝叶斯区间剂量发现设计(mtpi-2)(guo等人,contemp clin trials[当代临床试验]2017；58:23-33)帮助指导化合物1组合的剂量递增/递减决策，最终决策由src作出。在起始剂量(dl1)不耐受的情况下，src可能推荐使用较低剂量(dl-1)。
[0290]
可招募两个组(每个组独立评价)：
[0291]
a组：化合物1与维奈托克和阿扎胞苷组合
[0292]
b组：化合物1与吉列替尼组合
[0293]
化合物1与抗白血病药剂的其他组合可在后续方案修订中探索。
[0294]
在第一剂研究后，对组内每个剂量水平内的所有受试者进行28天的观察，然后开始下一个剂量水平。基于化合物1-aml-001(nct02848001)的初步结果，化合物1的起始剂量(dl1)将为2.0mg，连续5天每天经由静脉内输注给予，为期28天。化合物1可按不同剂量和/或时间表施用。
[0295]
评价剂量队列中的其他受试者、较小剂量增量、替代性给药时间表或宣布mtd的决策也将由src基于对可用安全性数据、和适用的pk、pd和疗效数据的审查来决定。src会议上作出的所有决策(包括给药时间表)都将正式记录下来(经由src会议纪要)，并以书面形式分发给所有研究地点。在向各src决策的参与研究地点发送通知之前，不得开始剂量递增、递减、改变给药时间表或扩展现有剂量队列。
[0296]
b部分
[0297]
一旦剂量被证明是可耐受的，并且src已经选择了b部分剂量/时间表，则每个单独组的扩展队列可立即开始。这种扩展可以在mtd或较低剂量时发生，由src针对特定组合组确定，以进行进一步的疗效和安全性评价。用于剂量扩展的组合组的选择将基于(但不限于)总体安全性、初步疗效阳性信号和可用的pk/pd数据。
[0298]
每个队列将招募大约15名受试者，以进一步评价b部分中每个组在mtd或低于mtd施用时的安全性并评估初步疗效，以确认rp2d。将对初步疗效数据进行描述性分析，并可将a部分和b部分中相同剂量和时间表组内受试者的数据合并。
[0299]
mtd可能是rp2d，但低于mtd的rp2d也可根据pk、pd数据以及安全性和初步疗效数据(如适用)确定。确定rp2d的决策将由src作出。
[0300]
本研究将按照国际协调会议(international conference on harmonisation，ich)药物临床试验管理规范(good clinical practice，gcp)进行。
[0301]
研究体：本研究可招募多达大约66名受试者(2个剂量发现组[每组约18名受试者]+2个扩展队列[每队列15名受试者]，或每组大约33名受试者)。招募将在美国(us)、欧洲和/或加拿大进行用于研究。可以为b部分添加另外的研究地点。
[0302]
a组，a部分：1)75岁或以上、或患有妨碍使用强化诱导型化疗的合并症的成人新诊断aml受试者，或2)18岁或以上的成人原发性难治性aml受试者(即，在强化诱导型和再诱导型化疗后未能达到cr或cri的受试者)，或3)18岁或以上的接受了维奈托克与低甲基化剂组合，但至少2个疗法周期后仍未能取得应答的成人aml受试者。
[0303]
a组，b部分：75岁或以上、或患有妨碍使用强化诱导型化疗的合并症的成人新诊断aml受试者。
[0304]
b组，a部分和b部分：18岁或以上患有fms样酪氨酸激酶3(flt3)突变阳性r/r aml的受试者，这些受试者是吉列替尼初治的。患者应在通过经验证的诊断试验检测到确认有flt3突变(即flt3-itd[内部串联重复]和酪氨酸激酶结构域[tkd]d835和i836突变)后，接受吉列替尼。
[0305]
研究时长.预计总研究持续时间大约为3至4年。在研究的剂量递增部分(a部分)中，受试者的招募和评价预计大约为12个月研究b部分的招募预计大约为10个月。完成积极和后随访预计另需12至24个月。
[0306]
试验结束定义为最后一名受试者完成后随访的最后一次访视日期，或根据方案中的预先指定，从最后一名受试者处接收主要、次要和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，以较晚的日期为准。
[0307]
研究将在最后一名受试者完成后最多2年结束。
[0308]
研究.申办方将基于受试者的资格和时段可用性，在a部分中分配受试者的剂量水平，并在b部分中分配受试者的队列。
[0309]
根据相关国家卫生管理机构的规定，将赛尔基因公司(celgene)提供的所有研究产品(ip)贴上适当的标签供研究使用。在研究(即维奈托克、阿扎胞苷或吉列替尼)是可商购的国家中招募的受试者可通过其当地医院药房或特许经销商获得可商购产品。
[0310]
对于没有可商购供应或不易获得供应的国家，赛尔基因公司将提供研究。
[0311]
确认资格后，受试者将被招募，并进入适当的组开始。a组：在第1-7天(iv或皮下给予)，每天口服一次400mg维奈托克(在3天的剂量递增后达到，分别为100mg、200mg、400mg)和75mg/m2阿扎胞苷。化合物1给药日期将为周期1中的第4-8天，随后周期中的第1-5天。b组：吉列替尼将按批准剂量120mg每天一次口服施用。化合物1给药日期将为第1-5天。
[0312]
受试者将同意收集和确定特定的aml突变结果。在b组中，将提供针对特定aml突变的集中式转诊实验室测试，并且必须在向受试者给药之前提供结果。使用外周血(或如果外周血母细胞水平太低，则为骨髓)的经验证测定(例如，fda批准的leukostrat cdx flt3突变测定)进行基因突变分析适合于分配给b组(对于自复发以来最近[即在过去的一年内]从骨髓穿刺液和/或外周血样品中获得局部血液病理学和基因突变测试的受试者，如果中心实验室突变测试结果悬而未决，并且临床上有紧急情况需要开始，则这些结果可以用于筛选。突变状态将通过使用fda批准的测定在中心实验室进行的回顾性测定来确认)。
[0313]
化合物1将在每个28天的周期中，连续5天每天一次静脉内施用(例如，30
±
5分钟)。在施用化合物1的整个过程中，以及每次施用后的1小时内，将对受试者进行密切监测。此外，在维奈托克剂量递增期间(仅a组)，受试者每次施用化合物1，以及在周期1中最后一剂化合物1后至少72小时内，将入院成为住院患者。对于≥2的周期，受试者在施用化合物1的整个过程中，根据研究人员的判断，将入院成为住院患者或在受限住院单元(lsu)接受/监测。≥2级低钙血症的受试者在后续周期中化合物1期间应作为住院患者接受(与赛尔基因公司医疗监督者讨论后，患有持续时间不到24小时的2级低钙血症且无需静脉注射钙[如葡萄糖酸钙或氯化钙]即可恢复的受试者可例外)。剂量递增的受试者将在
较高剂量的第一个周期内入院成为住院患者。要求所有受试者在每个周期的第一剂化合物1之前至少3天开始施用钙、钙三醇和维生素d补充剂，并持续到每个周期中最后一剂化合物1后≥3天(例如，当化合物1在第1-5天施用时，则为≥第8天)。如果出现低钙血症，可以延长补充剂施用时间。
[0314]
为了最大限度受益于，研究人员应该计划至少对患者进行4-6个周期的，但如果受试者出现以下情况，则可以对这些受试者提前停止该方案，这些情况为从cr或pr中有记录的复发、疾病进展、一个或多个不可接受的不良事件、阻止进一步施用的并发疾病、研究人员决定受试者退出、受试者撤回同意、受试者怀孕、不遵守试验或程序要求或行政原因。
[0315]
因复发或耐药疾病以外的其他原因而停止组合组中的一项研究的受试者可以继续服用一种或多种组合药物，直到有复发或耐药疾病的证据，或者直到他们因不良事件而不能再耐受(如果根据研究人员的判断，这些受试者正在受益的话)。最长持续时间将不超过2年。
[0316]
关键疗效评估的概述.主要疗效变量是完全缓解率(crr)，定义为cr和crh。研究人员将根据欧洲白血病网(european leukemia net，eln)aml应答标准(dohner等人,blood[血液]2017；129:424-427)评估对的应答。aml应答标准将按最佳总体应答类别进行总结：crr和客观应答率(orr)。orr包括cr(即crmrd-、形态学cr、细胞遗传学cr、分子cr和形态学cr伴不完全血细胞恢复[cri]或cr伴部分血液学恢复[crh])、mlfs和pr的所有应答。
[0317]
疗效评估包括：临床发现(例如体格检查、全身症状)全血细胞计数和外周血涂片骨髓检查(活检和/或穿刺)
[0318]
将在周期1、2和4结束时评价受试者的疗效。此后，将使用全血细胞计数(cbc)和外周血涂片(pbs)监测受试者疾病状态，第一年每8周一次，第二年每12周一次，或直到疾病进展(或复发)。cr受试者不需要进行另外的骨髓穿刺，除非有临床指示(例如复发)和结束(eot)访视。所有接受的受试者都将被纳入疗效分析。
[0319]
如果由于疾病进展、开始新的抗癌疗法或撤销整个研究的同意之外的其他原因而停止，受试者将根据指定的时间表继续进行疾病评估，直到进展和/或开始新的全身抗癌疗法。对于因复发或进展或开始新的抗癌疗法而停止研究的受试者，可通过现场访视或电话进行随访。
[0320]
将对受试者进行至少2年的随访，直到他们死亡、失去随访、撤销进一步数据收集的同意或研究结束。
[0321]
关注的疗效变量将是crr(cr/crh)和orr。将对其他临床活动性量度，包括总生存期(os)、无进展生存期(pfs)、缓解持续时间和达到缓解的时间进行总结。
[0322]
次要和探索性终点包括评价血液和/或骨髓中的化合物1pd和预测性生物标志物，并探索pk、pd、毒性和活性的关系。
[0323]
关键安全性评估的概述.安全性评估包括：不良事件(ae)监测体格检查
生命体征/体重东部肿瘤协作组(ecog)体能状态安全性实验室评估(包括血液学和临床化学、凝血研究和尿液分析)心脏监测：12导联心电图(ecg)、左心室射血分数(lvef)评估伴随药物、程序和疗法妊娠检测(针对有生育能力的女性[fcbp])
[0324]
在输注期间，受试者将由受过适当培训的人员密切监测，并配备必要的紧急复苏设施，以潜在的输注反应。
[0325]
src将继续在整个研究过程中定期审查安全性数据，并就研究的继续和研究的剂量修改提出建议。
[0326]
关键药代动力学评估的概述.化合物1的pk曲线将从系列血液采集中确定。
[0327]
药效动力学评估的概述
[0328]
将在基线处和研究时探索血液和/或骨髓中的药效动力学生物标志物。
[0329]
统计方法.本研究的主要目的是评价化合物1组合的安全性和耐受性，包括确定患有aml的受试者的r2pd。每个组合都将单独进行评价(即，意图不是进行组合间的比较)。将利用贝叶斯区间剂量发现设计(改良的毒性概率区间方法-2，mtpi-2)(guo等人,contemp clin trials[当代临床试验]2017；58:23-33)帮助指导a部分中化合物1组合剂量递增/递减决策，最终决策由src作出。所有最佳决策的决策表将基于以下假设进行预计算，即假设最高剂量(mtd)的毒性率(pt)低于或接近于目标水平0.3(等效区间为(0.25，0.35))，以考虑毒性估算中的变化性。
[0330]
对于b部分，将对初步疗效数据进行描述性分析，并可将a部分和b部分中相同剂量和时间表组内受试者的数据合并。
[0331]
根据需要或适用情况，将按剂量水平(a部分)和剂量队列(b部分)进行统计分析。以rp2d和剂量扩展时间表接受的受试者可与在剂量递增中以可比剂量和时间表接受的受试者组合，以进行安全性分析。将对接受的体和疗效可评价体(接受至少一个周期的研究和一个研究中疾病评估的受试者)重复疗效分析，其中使用接受的体得出的结果被视为主要结果。
[0332]
研究数据将针对处置、人口统计学和基线特征、暴露、疗效、安全性、pk和pd进行总结。分类数据将通过频率分布(受试者人数和百分比)进行总结，连续数据将通过描述性统计(平均数、标准差、中位数、最小值和最大值)进行总结。
[0333]
主要疗效变量是crr(cr/crh)。待分析的另外的疗效变量包括orr、达到缓解的时间、缓解持续时间、pfs和os。将报告cr或orr的点估计值和双侧95％置信区间(ci)。对于达到事件终点的时间，将进行卡普兰-迈耶(kaplan-meier)生存分析。
[0334]
所有安全性数据的汇总将使用接受至少一剂任何研究的受试者(接受的体)进行。
[0335]
期出现的不良事件(teae)将由美国国家癌症研究所(national cancer institute，nci)不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse event，ctcae)分级5.0版进行总结。teae的频率将根据监管活动医学词典(medical dictionary for regulatory activities，meddra)系统器官分类和优选术语制成表格。3
级或更高的teae、导致研究中止或死亡的teae、与研究药物相关的teae和严重ae(sae)将单独制成表格。将总结所选实验室分析物、生命体征和12导联ecg的基线变化。
[0336]
除非另外说明，否则所有与生物标志物相关的数据呈现将基于具有至少一个基线和一个研究中评价的接受的受试者。将按剂量队列和总体提供连续生物标志物终点的基线和基线变化的描述性统计。
[0337]
可以评估pk、pd、安全性和活性关系的探索。
[0338]
在a部分(剂量发现)中，每个组合组将招募大约18名受试者。在b部分(剂量扩展)中，每个队列将招募大约15名受试者。
[0339]
纳入标准.受试者必须满足以下标准才能被招募进入研究：1.在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须了解并自愿签署icf。2.受试者愿意并且能够遵守研究访视时间表和其他方案要求。3.a组(化合物1+维奈托克/阿扎胞苷)：a.a部分和b部分：根据who分类定义的新诊断aml，并且在签署icf时年龄≥75岁或无条件进行强化化疗或b.a部分：根据who分类定义的难治性aml，并且在签署icf时年龄≥18岁，这些受试者i.在诱导和用强化化疗(含蒽环类和阿糖胞苷的方案)再诱导后未达到cr或cri，或ii.在2个周期的一线维奈托克和hma后，均未能实现应答4.b组(化合物1+吉列替尼)：a.受试者在签署icf时≥18岁。b.根据who分类定义的、不适合其他已确立疗法的flt3-itd阳性(根据fda批准的测试)复发性或难治性aml：i.处于首次或后期复发或ii.同种异体造血干细胞移植(hsct)后复发或iii.对初始诱导或再诱导难治或iv.在hma后是难治性或复发性的(hma失败定义为最少6个周期后的主要进展或缺乏临床益处，或因毒性而无法耐受hma)。c.吉列替尼初治5.受试者具有为0、1或2的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态。6.受试者必须具有以下筛选时实验室值：
·
校正的血清ca或游离(已电离)血清ca在正常范围内(wnl)。ο校正的ca(mg/dl)＝总ca(mg/dl)-0.8(白蛋白[g/dl]-4)
·
研究前，白细胞总计数(wbc)《25x109/l。允许使用羟基脲以达到这一水平，但羟基脲应在第1天停止。
·
钾和镁在正常范围内或可通过补充剂校正。
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天冬氨酸氨基转移酶(ast)/血清谷草转氨酶(sgot)和丙氨酸氨基转移酶(alt)/血清谷丙转氨酶(sgpt)≤2.5倍正常上限(uln)，除非考虑由于白血病器官受累
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尿酸≤7.5mg/dl(446μmol/l)。允许事先和/或同时使用低尿酸药剂(如别嘌呤
醇、拉布立酶(rasburicase))。
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血清总胆红素≤1.5 x uln，除非基于吉尔伯特综合征(gilbert's syndrome)(例如，ugt1a1基因突变)或白血病器官受累考虑
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使用cockcroft-gault方程估计的血清肌酐清除率≥60ml/min。测量的24小时尿液采集的肌酐清除率是可接受的(如果临床指示)。
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inr《1.5 x uln，并且ptt《1.5 x uln。7.有生育能力的女性(fcbp)是指如下女性：1)在某个时间点达到初潮，2)未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术，或3)至少连续24个月未自然绝经(癌症疗法后闭经不排除生育能力)(即在过去的24个连续月内的任何时间有月经)，并且必须：a.在开始研究疗法之前，经研究人员验证，进行两次妊娠测试，结果阴性(最低灵敏度为25miu/ml)。她必须同意在研究过程中以及研究疗法结束后进行妊娠测试。即使受试者实施免于异性接触的真正禁欲*，这也适用。b.承诺免于异性接触的真正禁欲*(这必需每月审查并记录来源)或在开始研究产品前28天，在研究疗法(包括剂量中断)期间和在中止化合物1后持续28天或更长(如果针对每种组合化合物和/或当地法规要求)同意使用且能够遵从有效的无间断避孕。-对于a组合组：时限延长至最后一剂维奈托克后30天，以及最后一剂阿扎胞苷后3个月-对于b组合组：时限延长至最后一剂吉列替尼后6个月8.无生育能力的女性(fncbp)是指不符合上述fcbp定义的任何女性，并且必须：a.确认她了解化合物1可能对未出生婴儿造成的危害，以及与使用化合物1相关的必要预防措施。9.即使男性受试者已经进行了成功的输精管切除术，但在参与研究时、在剂量中断期间和在化合物1中止后持续至少90天，或更长(如果针对每种化合物和/或当地法规要求)，他也必须实行真正禁欲*(这必需每月审查)或在与妊娠女性或有生育能力的女性有性接触期间同意使用避孕套。a.对于a组合组：时限延长至最后一剂维奈托克后90天，以及最后一剂阿扎胞苷后6个月b.对于b组合组：时限延长至最后一剂吉列替尼后6个月*真正禁欲是可接受的(当这与受试者的优选和日常生活方式一致时)。周期禁欲(例如按日历、按排卵期、按体温、排卵期后方法)和体外射精不是可被接受的避孕方法
[0340]
排除标准.如果出现以下任一情况，则受试者将被排除在招募之外：1.基于形态学、免疫表型、分子测定或核型，怀疑或证明受试者患有急性早幼粒细胞白血病2.在研究开始前，受试者接受了全身抗癌疗法(包括研究疗法)或放疗《28天或5个半衰期(以较短者为准)a.一个例外是在2个周期的维奈托克/hma后具有耐药疾病的a组受试者。这些受试者可以在筛选窗口期间无间断地继续服用标准剂量的维奈托克。这些受试者不应该在本试验首剂前21天内接受hma。3.既往接受过自体造血干细胞移植(hsct)的患者，根据研究人员的判断，尚未完
全从上次移植的影响(例如，与移植相关的副作用)中恢复过来4.在给药之前≤6个月，接受过采用标准或减低强度预处理的既往同种异体hsct5.筛选时接受hsct后全身免疫抑制疗法、或患有临床上显著的移植物抗宿主病(gvhd)的受试者。允许对正在进行的皮肤或眼部gvhd使用局部类固醇6.受试者因尚未恢复到《2级的既往疗法有持续的、临床上显著的非血液毒性7.受试者患有或怀疑患有中枢神经系统(cns)白血病。只有在筛选过程中怀疑白血病累及cns时，才需要评价脑脊液。8.受试者患有直接危及生命的严重白血病并发症，如弥散性/不受控感染、不受控出血、肺炎伴缺氧或休克和/或弥散性血管内凝血。受试者应至少在72小时内没有发热。9.长期、性给药抗凝血剂(例如，华法林(warfarin)、低分子量肝素、xa因子抑制剂)的仍在继续。10.需要积极、持续的全身的第二种并发癌症病史。11.已知受试者血清阳性或活动性感染人免疫缺陷病毒(hiv)，或活动性感染乙型肝炎病毒(hbv)或丙型肝炎病毒(hcv)12.已知受试者患有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或限制口服施用药物摄入或胃肠道吸收的其他病症13.破坏正常钙稳态或阻止钙补充的障碍或病症，包括：a.任何已知的破坏钙吸收的病症。b.甲状旁腺功能减退症或甲状旁腺功能亢进症的临床证据。c.在开始化合物1之前的最后4周内进行二膦酸盐或地诺单抗(denosumab)疗法。d.活动性或近期肾结石(在开始化合物1之前≤1年)。e.血清25-羟维生素d水平《12ng/ml(30nmol/l)。14.受试者在之前患有不受控高血压(收缩压[bp]》180mmhg或舒张bp》100mmhg)或低血压(收缩bp《90mmhg或者舒张bp《60mmhg)，或病情不稳定至少1个月15.受损的心脏功能或临床上显著的心脏病，包括以下任意一项：a.如通过多门控采集(muga)扫描或超声心动图(echo)确定的左心室射血分数(lvef)《45％。b.完全左束支或双分支阻滞。c.先天性长qt综合征。d.持续性或有临床意义的室性心律失常。e.筛选心电图(ecg)的qtcf≥470ms(a组)或》450ms(b组)(第1天之前≥72小时进行的三次记录的平均值)。f.开始研究之前≤6个月的不稳定型心绞痛或心肌梗死，或不稳定型心律失常。g.纽约心脏协会心血管疾病≥2级状态。2级定义为心脏病，患有该心脏病的患者在休息时感到舒适，但普通体力活动会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。16.受试者为妊娠或哺乳期女性17.已知或怀疑受试者对分配研究的任一组分或任一赋形剂具有超敏反应(例如，b组中对甘露醇具有超敏反应)
18.已知受试者对钙、钙三醇和/或维生素d补充剂或其任一成分过敏/具有超敏反应。19.受试者具有任何会阻止该受试者参与研究的重大医学病症、实验室异常或精神疾病20.受试者具有任何会使该受试者处于不可接受的风险(如果他/她将要参与研究的话)中的病症，包括存在实验室异常21.受试者具有任何会混淆解释研究数据的能力的病症22.基于计划组合组的受试者的另外的排除标准为：a.对于a组合组(维奈托克/阿扎胞苷)：-在开始第一剂维奈托克之前7天内接受强或中度cyp3a抑制剂或诱导剂或p-gp抑制剂。-受试者在第一剂维奈托克至最后一剂维奈托克之前3天内食用了葡萄柚、葡萄柚产品、酸橙(包括含有酸橙的果酱)或杨桃。b.对于b组合组(吉列替尼)：受试者需要用组合的p-gp和强细胞素p450(cyp)3a诱导剂。
[0341]
上述的实施例旨在仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将仅使用常规实验就能够确定特定化合物、材料和程序的许多等效方案。所有这类等效方案均被认为在本发明的范围内并且由所附权利要求书涵盖。

技术特征：

1.一种、预防、管理和/或改善患者的急性髓系白血病的方法，该方法包括向该患者施用有效量的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物(化合物1)与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的flt3抑制剂的组合。2.如权利要求1所述的方法，其包括施用有效量的化合物1与有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷的组合。3.如权利要求1所述的方法，其中该flt3抑制剂是吉列替尼。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该急性髓系白血病是难治性或复发性急性髓系白血病。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该化合物1的有效量为约0.1mg至约10mg。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该化合物1的有效量为约0.3mg、0.6mg、1.2mg、1.8mg、2mg、2.4mg、3mg/天、3.6mg、4.5mg/天、5.4mg或8.1mg。7.如权利要求1-2和5-6中任一项所述的方法，其中该维奈托克的有效量为约400mg。8.如权利要求1-2和5-6中任一项所述的方法，其中该阿扎胞苷的有效量为约75mg/m2。9.如权利要求1、3和5-6中任一项所述的方法，其中该吉列替尼的有效量为约120mg。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该方法包括一个或多个周期。11.如权利要求10所述的方法，其中每个周期为28天周期。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中化合物1在该28天周期的第1至第5天每天施用一次。13.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中化合物1在该28天周期的第4至第8天每天施用一次。14.如权利要求12或13所述的方法，其中该周期重复至少一次。15.如权利要求14所述的方法，其中该周期重复2至6次。16.如权利要求1或2所述的方法，其中该方法包括在两个或更多个28天周期中如下向受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷：周期1，包括在第4-8天每天一次施用1.2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷、在第1天施用100mg维奈托克、在第2天施用200mg维奈托克和在第3-28天施用400mg维奈托克；以及后续周期，包括在第1-5天每天一次施用1.2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷和在第3-28天每天一次施用400mg维奈托克。17.如权利要求1或2所述的方法，其中该方法包括在两个或更多个28天周期中如下向该受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷：周期1，包括在第4-8天每天一次施用2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷、在第1天施用100mg维奈托克、在第2天施用200mg维奈托克和在第3-28天施用400mg维奈托克；
以及后续周期，包括在第1-5天每天一次施用2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷和在第3-28天每天一次施用400mg维奈托克。18.如权利要求1或2所述的方法，其中该方法包括在两个或更多个28天周期中如下向该受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷：周期1，包括在第4-8天每天一次施用3mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷、在第1天施用100mg维奈托克、在第2天施用200mg维奈托克和在第3-28天施用400mg维奈托克；以及后续周期，包括在第1-5天每天一次施用3mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷和在第3-28天每天一次施用400mg维奈托克。19.如权利要求1或3所述的方法，其中该方法包括在一个或多个28天周期中向该受试者施用化合物1和吉列替尼，每个周期包括在第1-5天每天一次施用1.2mg化合物1和在第1-28天施用120mg吉列替尼。20.如权利要求1或3所述的方法，其中该方法包括在一个或多个28天周期中向该受试者施用化合物1和吉列替尼，每个周期包括在第1-5天每天一次施用2mg化合物1和在第1-28天施用120mg吉列替尼。21.如权利要求1或3所述的方法，其中该方法包括在一个或多个28天周期中向该受试者施用化合物1和吉列替尼，每个周期包括在第1-5天每天一次施用3mg化合物1和在第1-28天施用120mg吉列替尼。22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中该方法包括施用钙、钙三醇或维生素d补充剂中的一种或多种。23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中该方法包括在化合物1之前施用钙、钙三醇或维生素d补充剂中的一种或多种。24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该方法包括在周期的第1天的化合物1之前至少3天施用钙、钙三醇或维生素d补充剂中的一种或多种。25.如权利要求22-23中任一项所述的方法，其中该患者不患有破坏正常钙稳态或阻止钙补充的障碍。26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其进一步包括施用有效量的另外的活性剂或支持性护理疗法。27.如权利要求26所述的方法，其中该另外的活性剂选自由以下组成的组：造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物、以及与癌症抗原特异性结合的性抗体。28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其进一步包括施用第二种另外的活性剂，该第二种另外的活性剂选自由以下组成的组：糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂、白介素-1β阻滞剂和血管加压剂。29.一种化合物，其用于在、预防、管理和/或改善患者的急性髓系白血病的方法中使用，其中该方法包括向该患者施用有效量的2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型
物(化合物1)与1)有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷或2)有效量的flt3抑制剂的组合。30.如权利要求29所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括施用有效量的化合物1与有效量的维奈托克和有效量的阿扎胞苷的组合。31.如权利要求29所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该flt3抑制剂是吉列替尼。32.如权利要求29-31中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该急性髓系白血病是难治性或复发性急性髓系白血病。33.如权利要求29-32中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该化合物1的有效量为约0.1mg至约10mg。34.如权利要求29-33中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该化合物1的有效量为约0.3mg、0.6mg、1.2mg、1.8mg、2mg、2.4mg、3mg/天、3.6mg、4.5mg/天、5.4mg或8.1mg。35.如权利要求29-30和32-34中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该维奈托克的有效量为约400mg。36.如权利要求29-30和32-34中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该阿扎胞苷的有效量为约75mg/m2。37.如权利要求29、31和32-34中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该吉列替尼的有效量为约120mg。38.如权利要求29-37中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括一个或多个周期。39.如权利要求38所述的用于在该方法中使用的化合物，其中每个周期为28天周期。40.如权利要求29-39中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中化合物1在该28天周期的第1至第5天每天施用一次。41.如权利要求29-40中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中化合物1在该28天周期的第4至第8天每天施用一次。42.如权利要求40或41所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该周期重复至少一次。43.如权利要求42所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该周期重复2至6次。44.如权利要求29或30所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在两个或更多个28天周期中如下向该受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷：周期1，包括在第4-8天每天一次施用1.2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷、在第1天施用100mg维奈托克、在第2天施用200mg维奈托克和在第3-28天施用400mg维奈托克；以及后续周期，包括在第1-5天每天一次施用1.2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷和在第3-28天每天一次施用400mg维奈托克。45.如权利要求29或30所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在两个或更多个28天周期中如下向该受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷：
周期1，包括在第4-8天每天一次施用2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷、在第1天施用100mg维奈托克、在第2天施用200mg维奈托克和在第3-28天施用400mg维奈托克；以及后续周期，包括在第1-5天每天一次施用2mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷和在第3-28天每天一次施用400mg维奈托克。46.如权利要求29或30所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在两个或更多个28天周期中如下向该受试者施用化合物1、维奈托克和阿扎胞苷：周期1，包括在第4-8天每天一次施用3mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷、在第1天施用100mg维奈托克、在第2天施用200mg维奈托克和在第3-28天施用400mg维奈托克；以及后续周期，包括在第1-5天每天一次施用3mg化合物1、在第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷和在第3-28天每天一次施用400mg维奈托克。47.如权利要求29或31所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在一个或多个28天周期中向该受试者施用化合物1和吉列替尼，每个周期包括在第1-5天每天一次施用1.2mg化合物1和在第1-28天施用120mg吉列替尼。48.如权利要求29或31所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在一个或多个28天周期中向该受试者施用化合物1和吉列替尼，每个周期包括在第1-5天每天一次施用2mg化合物1和在第1-28天施用120mg吉列替尼。49.如权利要求29或31所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在一个或多个28天周期中向该受试者施用化合物1和吉列替尼，每个周期包括在第1-5天每天一次施用3mg化合物1和在第1-28天施用120mg吉列替尼。50.如权利要求29-49中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括施用钙、钙三醇或维生素d补充剂中的一种或多种。51.如权利要求29-49中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在化合物1之前施用钙、钙三醇或维生素d补充剂中的一种或多种。52.如权利要求29-49中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括在周期的第1天的化合物1之前至少3天施用钙、钙三醇或维生素d补充剂中的一种或多种。53.如权利要求50-52中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该患者不患有破坏正常钙稳态或阻止钙补充的障碍。54.如权利要求1-53中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法进一步包括施用有效量的另一种另外的活性剂或支持性护理疗法。55.如权利要求54所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该另一种另外的活性剂选自造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物、以及与癌症抗原特异性结合的性抗体。56.如权利要求1-55中任一项所述的用于在该方法中使用的化合物，其中该方法包括施用第二种另外的活性剂，该第二种另外的活性剂选自由以下组成的组：糖皮质激素受体激动剂、白介素-1受体拮抗剂、白介素-1β阻滞剂和血管加压剂。

技术总结

本文提供了AML的方法，这些方法包括在组合疗法中施用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物或多晶型物。物。物。

技术研发人员：

J

受保护的技术使用者：

细胞基因公司

技术研发日：

2021.03.12

技术公布日：

2022/12/23