吡唑并喹啉类化合物及其用途

(19)中华人民共和国国家知识产权局

	(12)发明专利说明书
		(10)申请公布号 CN 102977095 A (43)申请公布日 2013.03.20

(21)申请号 CN201210510371.5

(22)申请日 2012.12.03

(71)申请人华东理工大学

地址 200237 上海市徐汇区梅陇路130号

(72)发明人邓卫平刘建文安娜梁倩男吴迪

(74)专利代理机构上海顺华专利代理有限责任公司

代理人薛美英

(51)Int.CI

C07D471/04

A61K31/4745

A61P35/00

权利要求说明书说明书幅图

(54)发明名称

吡唑并喹啉类化合物及其用途

(57)摘要

本发明涉及一种吡唑并喹啉类化合物及其用途。本发明以吡唑并喹啉环为母体，并对其适当的化学修饰得到一系列吡唑并喹啉类化合物。经初步体外筛选发现：本发明所提供的吡唑并喹啉类化合物对包括人宫颈癌细胞株（HeLa）、人肺癌细胞株（A549），人结肠癌细胞株（HCT116）、人白血病细胞株（K562）以及人乳腺癌细胞株（MCF-7）等多种肿瘤细胞株均有不同程度的增殖抑制作用，且多数化合物对5种肿瘤细胞的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA、或与之相当。

法律状态

法律状态公告日	法律状态信息	法律状态
2022-11-11	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 471/04专利号:ZL2012105103715申请日:20121203授权公告日:20151028	专利权的终止

权利要求说明书

1.一种吡唑并喹啉类化合物，为式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐：

式Ⅰ中，R1为C3～C10的芳环基或杂芳环基，取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基，C1～ C<s

ub>6的直链或支链的烷基，或由六元芳环基取代的C1～C6的直链或支链的烷基；

R2,R3和R4分别独立选自：H、C1～C4的直链或支链的烷基或环烷基、或苯基取代的C1～ C4的直链或支链的烷基中一种，或R2,R3和氮构成含氮、或含氮和氧的杂环，或R3,R4,氮和L 构成含氮杂环；

L为H或m为1或2；n为0或1，且L为H时，n为0；

其中，所述取代的C3～C10的芳环基或杂芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素中一种或二种以上；

所述杂芳环基的杂原子为N或/和S，杂原子数为1～2。

2.如权利要求1所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1为C1～C6的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1～C3的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的芳环基或杂芳环基，或取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基；

其中，所述取代的五元或六元的芳环基或杂芳环基的取代基选自：C1～C4的直链或支链的烷基，C1～C4的直链或支链的含氟烷基，C1～C4的直链或支链的烷氧基，或卤素中一种或二种以上。

3.如权利要求2所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1为C1～C5的直链或支链的烷基，由苯基取代的C1～C2的直链或支链的烷基，萘基，五元或六元的杂芳环基，六元芳环基，取代的五元或六元的杂芳环基，或取代的六元芳环基。

4.如权利要求2所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R1是：苯基，苄基，对氟苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，间甲基苯基，邻甲基

苯基，3,4-二甲基苯基，1-或2-萘基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，正戊基，吡啶基，三氟甲基取代的吡啶基，或噻唑基。

5.如权利要求1所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R2,R3和R4分别独立选自：H、C1～C4的直链或支链的烷基或环烷基、或苯基取代的C1～C4的直链或支链的烷基中一种，或R2,R3和N构成五元或六元的含氮、或含氮和氧的杂环，或R3,R4,N和L构成六元的含氮杂环。

6.如权利要求5所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，其中，R2,R3和R4分别独立选自：H、甲基、乙基、正丁基、环丙基或苄基中一种，或R2与R3的组合为或或R3和R4的组合为

7.如权利要求4或6所述的吡唑并喹啉类化合物，其特征在于，所述的吡唑并喹啉类化合物是：(E)-3-(2-苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二

盐酸盐，(E)-3-(2-对甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺，(E)-3-(2-间甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺，(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N-羟基丙烯酰胺，(E)-3-(2-苯基-4-(2-(-1-基)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8-基)-N- 羟基丙烯酰胺，或(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3,4-c]并喹啉-8- 基)-N-羟基丙烯酰胺。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1～7中任意一项所述的吡唑并喹啉类化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂。

9.如权利要求1～7中任意一项所述的吡唑并喹啉类化合物在制备非细胞毒性类抗肿瘤药物中的应用。

10.如权利要求8所述的药物组合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡唑并喹啉类化合物及其用途。

背景技术

在真核生物体内，DNA链围绕组蛋白形成核小体，核小体反复缠绕形成染质，进一步浓缩形成染体。核小体组蛋白碱性较强且高度保守，末端富含特定赖氨酸和精氨酸残基，他们在体内以乙酰化和去乙酰化状态平衡存在，这种可逆的乙酰化过程在调控基因表达中具有重要作用。特定赖氨酸残基的ε氨基酸乙酰化后，正电荷被中和，与带负电的DNA之间的亲合作用力减弱，染体处于松弛状态，利于各种转录因子与DNA靠近，从而激活各种基因表达，其中包括多种抑癌基因。组蛋白的这种乙酰化和去乙酰化过程是由两种作用功能相反的酶：组蛋白乙酰基转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）所控制的。

研究发现，多种肿瘤细胞中均存在组蛋白去乙酰化酶的过表达，而抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，可以提高组蛋白乙酰化水平，进而诱发一系列特定细胞的反应，例如细胞凋亡、

分化和增殖抑制等，这表明组蛋白去乙酰化酶是潜在的癌症靶标，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）则有望成为潜在的抗肿瘤药物。根据与酵母的同源性关系，人源组蛋白去乙酰化酶可以分为四类，其中I、II和IV类为Zn2+依赖型，III类为NAD依赖型。目前，多种以I、II类组蛋白去乙酰化酶为靶标的小分子抑制剂被应用于抗肿瘤活性研究之中。

这些组蛋白去乙酰化酶抑制剂主要包括羟肟酸类、苯酰胺类、大环类、短链脂肪酸类等，目前，各系列抑制剂均有化合物进入临床前或临床研究阶段。其中，SAHA和FK228（Drugs of Today,2009,45,787）先后在2006年和2009年获得美国FDA批准表皮T淋巴细胞肿瘤，这进一步证实抑制组蛋白去乙酰化酶是癌症的有效策略。除了癌症以外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可用于多种其他疾病的，如炎症（Journal of Biomedicine and Biotechnology,2011,2011,523481）、哮喘（Journal of Asthma,2012,49,121）、神经退行性疾病（Current Pharmaceutical Design,2009,15,3940）、心血管疾病（Pharmacol.Res.2010,62,3）、肥胖糖尿病等代谢性疾病（Immunology and Cell Biology，2012,90,39）等。

本文发布于:2024-09-23 18:30:13，感谢您对本站的认可！

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