(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710437066.0
(22)申请日 2017.06.12
(71)申请人 石家庄金派医药化工有限公司
地址 051531 河北省石家庄市赵县新寨店
工业园区
(72)发明人 李九军 李娜
(74)专利代理机构 河北东尚律师事务所 13124
代理人 李国聪 郭卫芹
(51)Int.Cl.
C07C 51/41(2006.01)
C07C 53/126(2006.01)
C07C 51/42(2006.01)
C07C 51/48(2006.01)
C07C 51/47(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种高含量异辛酸钾组合物，
该组合物中异辛酸钾含量不低于99％、水分含量
不高于1％，加速6个月仍能保持固体状态，颜
备上述组合物的制备方法，以异辛酸钾和氢氧化
钾为原料，纯化水或醇、酯类为溶剂，其技术特点
为：在中和反应后经萃取及特殊处理的脱剂进
行脱和纯化精制，然后再经喷雾干燥制得，产
品质量完全达到药用原料的标准要求。权利要求书1页 说明书8页CN 107118095 A 2017.09.01
C N 107118095
A
1.一种高含量的异辛酸钾组合物，其特征在于含有异辛酸钾含量不低于99％、水分含量不高于1％。
2.根据权利要求1所述的一种高含量的异辛酸钾组合物，其特征在于所述水分含量不高于0.8％。
3.一种如权利要求1-2任一所述的高含量的异辛酸钾组合物的制备方法，包括以下步骤：
a.将氢氧化钾投入水中，配置成溶液备用；
b.将异辛酸加入反应瓶中，将上述a溶液在10～20分钟内滴加入异辛酸中，PH值为9-12，并逐步升温至60℃～90℃，加完后保温反应2～3小时；
c.在反应好的b溶液中，加入混合溶剂，搅拌萃取30分钟后分相，取重相；
d.在重相c溶液中加入脱剂保温脱30分钟；
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥；
f.得到异辛酸钾。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤c中的混合溶剂优选正丁醇和乙酸乙酯，二者体积比为1：3～5。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤d中的脱剂为固定化生物酶。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤d中的脱剂优选固定化生物酶，优选蛋白酶，具体可选自丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、谷氨酸蛋白酶中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤d中的脱剂优选丝氨酸蛋白酶。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤d中的脱剂用量为0.3～1g。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤d中的脱剂用量优选0.5g。
权 利 要 求 书1/1页CN 107118095 A
一种高含量异辛酸钾组合物及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高含量异辛酸钾组合物及其制备方法。
背景技术
[0002]异辛酸钾，化学名为2-乙基己酸钾，浅黄粘稠液体或固体，易吸湿，主要用于合成头孢类抗生素克拉维酸钾的成盐剂，及塑料制品的热稳定剂，聚合反应的催化剂，高分子材料的交联剂等。异辛酸钾是环烷酸钾的升级换代产品。其合成的主要原料异辛酸是羧酸类的一种异构酸，呈弱酸性，易与大部分金属离子形成螯合物。异辛酸盐适用于环烷酸盐的所有应用领域，而性能明显高于同类环烷酸盐。产品与有机试剂的互溶性强，能有效地分散于任何溶剂中，拥有更广阔的应用前景。
[0003]异辛酸钾具有酸值稳定，分子量稳定，催化效果好，泽浅的优点。同传统成盐剂醋酸钠相比，它的明显优势在于它的化学温和性和成盐后的稳定性，并且它可以溶于许多有机溶液中，有利于无水最终产品的分离，提高了产品的质量和收率。
[0004]现有技术公开了异辛酸钠的制备方法，具体如下：
[0005]CN1261069A公开了一种异辛酸钠的制备方法，在100℃下，异辛酸与含钠离子的碱或碱性钠盐的水，或甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、苯、甲酸甲酯或乙酸乙酯任一溶液中反应，控制PH值为7-9，生成异
辛酸钠，直接装盘干燥或喷雾干燥得白异辛酸钠固体，含量高于97％。异辛酸与含钠离子的碱或碱性钠盐优选等摩尔反应。
[0006]CN105348068A公开一种了异辛酸钠的制备方法，异辛醇与质量百分比浓度为20-60％的氢氧化钠溶液，二者摩尔比为1：1-2，加入氧化物为载体的复合催化剂，在200-300℃，反应1-3小时后，冷却至室温条件下，过滤，滤液加入活性炭，20-70℃搅拌20-60分钟，再经干燥，得到异辛酸钠固体。其中以氧化物为载体的复合催化剂，由氧化钙、氧化锌、氧化稀土、去离子水、双氧水和N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(2S)-2-吡咯烷甲基]硫脲，室温下浸泡20-60h，过滤，烘干，制得。
[0007]CN10462079提供了一种从制药废液中回收异辛酸并将其转化为异辛酸钠的工艺，该工艺包括：通过初蒸除去废液中的水及残余有机溶剂后，加酸酸化，使废料中的异辛酸盐转化为异辛酸，加入萃取剂，使酸化后的废料分相，用蒸馏水反复洗涤富含异辛酸的油相，得到异辛酸粗品，再经减压蒸馏得到异辛酸成品，最后将所得异辛酸成品与钠碱反应生成异辛酸钠。该专利能有效回收溶媒结晶法氨苄西林钠、阿莫西林钠、头孢类钠盐等抗生素生产废液中的异辛酸，并将其转化为可循环使用的成盐剂异辛酸钠。
[0008]综上所述，现有技术公开了主要原料为异辛酸或异辛醇制备异辛酸钠的方法，其反应条件苛刻(反应温度为100℃或200-300℃)、或反应过程复杂(需先制备专用复合催化剂)、或成品收率低，不利于工业化大生产，产品不符合药用原料的使用要求。
发明内容
[0009]本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种制备方法简单、成品含量高、
适合工业化大生产、成品吸湿性显著降低、易于储存的异辛酸钾组合物及其制备方法。[0010]本发明提供一种高含量异辛酸钾组合物，其特征在于组合物中异辛酸钾含量不低于99％、水分含量不高于1％，产品稳定性大幅提高。
[0011]优选地，制得的异辛酸钾中水分含量不高于0.8％。
[0012]本发明提供了一种高含量异辛酸钾的制备方法，以异辛酸、氢氧化钾为原料，纯化水或醇、酯类为溶剂，其技术特点为：在中和反应后经萃取及特殊处理的脱剂进行脱和纯化精制，然后再经喷雾干燥制得，产品质量完全达到药用原料的标准要求，具体制备方法如下：
[0013] a.将氢氧化钾投入水中，配置成溶液备用；
[0014] b.将异辛酸加入反应瓶中，将上述a溶液在10～20分钟内滴加入异辛酸中，PH值为9-12，并逐步升温至60℃～90℃，加完后保温反应2～3小时；
[0015] c.在反应好的b溶液中，加入混合溶剂，搅拌萃取30分钟后分相，取重相；[0016] d.在重相c溶液中加入脱剂保温脱30分钟；
[0017] e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥；
[0018] f.得到异辛酸钾。
[0019]上述制备方法中异辛酸和氢氧化钾含量≥90.0％，二者等摩尔反应。
[0020]优选地步骤c中的混合溶剂为正丁醇和乙酸乙酯，二者体积比为1：3～5。[0021]优选地步骤d中的脱剂为固定化生物酶，优选蛋白酶，具体选自丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、谷氨酸蛋白酶中的一种或多种。
[0022]优选地步骤d中的脱剂优选丝氨酸蛋白酶。
[0023]优选地步骤d中的脱剂用量为0.3～1g。
[0024]优选地步骤d中的脱剂用量优选0.5g。
[0025]优选地步骤f制备得到的终产品异辛酸钾为白固体含量不低于99％，水分含量不高于1％。
[0026]优选地步骤f制备得到的终产品异辛酸钾为白固体含量不低于99％，水分含量不高于0.8％。
[0027]与现有技术相比本发明制备方法的区别在于：
[0028]1、加入混合溶剂萃取，混合溶剂优选正丁醇和乙酸乙酯，体积比为1：3～5，萃取目的是提高产品纯度和含量，含量完全达到99％以上，对产品的收率影响不大。
[0029]2、加入固定化生物酶进行脱，产品颜白，对后续合成成品原料药在质量和收率上做足了充分准备。
[0030]本发明取得的有益技术效果：
[0031]1、当制得的异辛酸钾水分含量低于1％后，其稳定性大幅提高，加速6个月仍能保持固体状态，产品稳定，保质期延长。
[0032]2、制备工艺简单，反应时间短，成品含量不低于99％。
[0033]3、首次使用固定化生物酶脱，效果相比活性炭，度改进显著，加速6个月仍不变。
[0034]4、产品为固体，吸湿性显著降低，便于储存和运输。
具体实施方式
[0035]下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0036]实施例1
[0037] a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液备用。
[0038] b.将32g异辛酸(含量≥99.0％)加入反应瓶中，将上述a溶液在10～20分钟内滴加入异辛酸中，PH值为9-12，并逐步升温至60℃，加完后保温反应3小时。
[0039] c.在反应好的b溶液中，加入正丁醇3ml和乙酸乙酯12ml，搅拌萃取30分钟后分相，取重相。
[0040] d.在重相c溶液中加入丝氨酸蛋白酶0.5g保温脱30分钟。
[0041] e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
[0042] f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.6％)，外观为白。
[0043]异辛酸钾原料药产品检测结果如下：
[0044]
性状含量水分
白99.70％0.30％
[0045]实施例2
[0046] a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液备用。
[0047] b.将32g异辛酸(含量≥99.0％)加入反应瓶中，将上述a溶液在10～20分钟内滴加入异辛酸中，PH值为9～12，并逐步升温至60℃，加完后保温反应3小时。
[0048] c.在反应好的b溶液中，加入正丁醇3ml和乙酸乙酯15ml，搅拌萃取30分钟后分相，取重相。
[0049] d.在重相c溶液中加入丝氨酸蛋白酶0.3g保温脱30分钟。
[0050] e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
[0051] f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.6％)，外观为白。
[0052]异辛酸钾原料药产品检测结果如下：
[0053]
性状含量水分
白99.68％0.32％
[0054]实施例3
[0055] a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液备用。
[0056] b.将32g异辛酸(含量≥99.0％)加入反应瓶中，将上述a溶液在10～20分钟内滴加入异辛酸中，PH值为9-12，并逐步升温至60℃，加完后保温反应3小时。
[0057] c.在反应好的b溶液中，加入正丁醇3ml和乙酸乙酯9ml，搅拌萃取30分钟后分相，取重相。
[0058] d.在重相c溶液中加入丝氨酸蛋白酶1.0g保温脱30分钟。
[0059] e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
[0060] f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.6％)，外观为白。
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