(10)申请公布号 CN 102344395 A
(43)申请公布日 2012.02.08C N 102344395 A
*CN102344395A*
(21)申请号 201110212882.4
(22)申请日 2011.07.28
C07C 281/02(2006.01)
(71)申请人同济大学
地址200092 上海市杨浦区上海市四平路
1239号
(72)发明人匡春香 魏健 黄振东
(74)专利代理机构上海正旦专利代理有限公司
31200
代理人张磊
(54)发明名称
(57)摘要
体涉及一种联苯肼酯的制备方法。本发明以对羟
基联苯为原料，经过硝化、甲基化、加氢还原、重氮
化、重氮盐还原和酰化一步法来合成目标产物。
骤，收率从50%提高到65%以上，且反应产物转化
率高，易进行纯化处理。本发明方法具有操作简
单、条件温和、收率高、成本低廉等优点，易于工业
化生产，
具有广阔应用前景。本发明合成的联苯肼酯，它可以作为专一性的杀螨剂，在叶螨的活动期
有活性，也可防治二斑叶螨等害虫的卵期。用于棉
花、蛇麻草和某些果树作物，有效的防治所有生长
阶段的螨类。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 6 页
1.一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于合成路线如下：
具体步骤如下：
（1）3-硝基-4-甲氧基联苯（III）的合成
将对羟基联苯溶于甲基叔丁基醚，混合搅拌均匀，向所得混合溶液中滴入硝酸，滴完后继续搅拌1-3h，整个过程温度控制在20-40℃；TLC检测，反应结束；将体系倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，干燥，
得到黄的固体化合物3-硝基-4-羟基联苯 (II)；其中，对羟基联苯与硝酸的摩尔比为1:（1-2）； 将3-硝基-4-羟基联苯、碳酸二甲酯、四丁基溴化铵和碳酸钾加入到反应瓶中，升温至80-100℃，反应40-50小时；TLC检测，反应结束；将体系冷却至室温，向体系中滴加HCl溶液，调节PH为4-6，此时体系无气泡冒出；将体系倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，干燥，得到黄褐固体化合物3-硝基-4-甲氧基联苯 (III)；其中3-硝基-4-羟基联苯与碳酸二甲酯的摩尔比为1:（2-10），3-硝基-4-羟基联苯与四丁基溴化铵的摩尔比为1:（1-3），3-硝基-4-羟基联苯与碳酸钾的摩尔比为1:（2-5）；
（2）3-氨基-4-甲氧基联苯（IV）的合成
将步骤(1)得到的3-硝基-4-甲氧基联苯加入到反应瓶中，以甲醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，在压强为1.5MPa，温度为50-100℃条件下反应1-3h，TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去甲醇，即得3-氨基-4-甲氧基联苯；其中，3-硝基-4-甲氧基联苯与雷尼镍的摩尔比为1:（0.01-0.05）；
（3）N’-(4-甲氧基联苯-3-)肼羧酸异丙酯（I）的合成
将步骤(2)得到的3-氨基-4-甲氧基联苯与HCl-H
O溶液，室温下混合搅拌均匀，然后
2
的水溶液缓慢滴加到体系中，反应0.5-2h后，得到重氮盐溶液，冰水浴冷却至0℃；将NaNO
2
经检测无原料剩余；将氯化亚锡溶解在浓盐酸中，冷却至-20℃，慢慢滴加到重氮盐溶液中去，此时溶液温度上升，渐渐粘稠，不断滴加氯化亚锡盐酸溶液，呈黄浑浊，搅拌0.5-2h 后，呈灰白浑浊；将固体过滤，真空干燥，得到3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基盐酸盐；其中，3-氨基-4-甲氧基联苯与亚硝酸钠的摩尔比为1:（1-2），3-氨基-4-甲氧基联苯与氯化亚锡的摩尔比为1:（2-8）；
将得到的3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基盐酸盐固体与甲苯冰浴下混合，加入吡啶，将氯甲酸异丙酯与甲苯的混合溶液加入到体系中；0℃下反应1h，TLC检测，反应结束；然后体系用水洗两次，水相用甲苯萃取，萃取液和原先的甲苯相混合，减压旋蒸，得到淡褐的目标产物I，即联苯肼酯；其中，3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基盐酸盐与吡啶的摩尔比为1:（1-3），3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基盐酸盐与氯甲酸异丙酯的摩尔比为1:（1-3）。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述HCl-H
2O溶液中HCl与H
2
O
的体积比为1:1，HCl 采用质量分数37.5%的浓盐酸。
一种联苯肼酯的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于农药及中间体合成技术领域，具体涉及一种联苯肼酯的合成方法。
背景技术
[0002] 联苯肼酯(bifenazate)化学名为N’-(4-甲氧基联苯-3-)肼羧酸异丙酯，是一种新型的肼酯类化合物。它是专一性的杀螨剂，在叶螨的活动期有活性，也可防治二斑叶螨等害虫的卵期。用于棉花、蛇麻草和某些果树作物，有效的防治所有生长阶段的螨类[1]。该药可提供快速杀灭和长残留选择性防除效果(对益螨及有益昆虫无害)，已在美各州登记应用，目前中国国内还没有生产。
[0003] 综观农药工业的发展历史，农药原药品种已由40年代的几十个增加到现在的1000多个，与此同时，一些老品种还在不断被淘汰或限用，到1995年，大约有100多个农药品种被禁用，目前受到限制或禁用的农药品种已上升到几百个，如欧盟最近又作出决定，从2003年7月1日起淘汰320种农药活性成分。
从绝对数字来说，农药新分子登记数量多的十年已经过去了，近年来涌现出的作物保护产品新分子是较少的。这主要是因为食品质量保护法规执行后，美国环境保护署放慢了农药登记的速度，以及一些从事基础农药的和过专利期农药的生产厂商将较多的精力集中于经过检验靠得住的产品上，不断升级新产品，将它们改造成为新制剂以及预混物并形成一种倾向所致，相对研发新型分子的投入，更具有商业价值。虽然目前开发农药新分子的数量减少了，但其中也不乏很有潜力的“巨型”[2，3]。Uniroyal公司生产的联苯肼酯就是其中之一，其商品名为Acramite。
[0004] 联苯肼酯作为一种已知的合成农药，目前有很多的合成方法，曾经有报道的分别以3-溴-4-甲氧基联苯、5-溴-2-甲氧基苯胺为起始原料，经过过渡金属催化分别得到目标产物[4-7] ，以对羟基联苯为原料经过与偶氮二甲酸二异丙酯的胺化反应进而得到产物[8，9]，但是成本都太高，较难进行工业生产。如何降低生产成本和操作的难度得到目标产物具有重要的意义。本发明以对羟基联苯为原料，经过硝化、甲基化、加氢还原、重氮化、重氮盐还原和酰化一步法来合成目标产物。本发明方法具有操作简单、条件温和、收率高、成本低廉等优点，易于工业化生产，具有广阔应用前景。其中肼盐不处理直接进行酰化反应缩短了实验步骤，明显提高了收率，从50%提高到65%以上，且反应转化率高，易进行纯化处理。[0005] 参考文献：
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[2] Bautista F. M.，et a1．Applied Catalysis A：General．1993，99, 161-173.
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[8] Chee G. L.，et a1．US 6,093，843 (2000).
[9] Gaik L.，et a1．Synthetic Commun．2006，36, 2151-2156。
发明内容
[0006] 本发明目的在于提供一种新型农药联苯肼酯的合成方法。
[0007] 本发明提出的联苯肼酯的合成方法，其合成路线如下：
具体步骤如下：
（1）3-硝基-4-甲氧基联苯（III）的合成
将对羟基联苯溶于甲基叔丁基醚（MTBE），混合搅拌均匀，向所得混合溶液中滴入硝酸，滴完后继续搅拌1-3h，整个过程温度控制在20-40℃；TLC检测，反应结束。将体系倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，干燥，得到黄的固体化合物3-硝基-4-羟基联苯(II)。其中，对羟基联苯与硝酸的摩尔比为1:（1-2）。
[0008] 将3-硝基-4-羟基联苯、碳酸二甲酯、四丁基溴化铵（TBAB）和碳酸钾加入到反应瓶中，升温至8
0-100℃，反应40-50小时；TLC检测，反应结束。将体系冷却至室温，向体系中滴加HCl溶液，调节PH为4-6，此时体系无气泡冒出。将体系倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，干燥，得到黄褐固体化合物3-硝基-4-甲氧基联苯 (III)。其中3-硝基-4-羟基联苯与碳酸二甲酯的摩尔比为1:（2-10），3-硝基-4-羟基联苯与四丁基溴化铵的摩尔比为1:（1-3），3-硝基-4-羟基联苯与碳酸钾的摩尔比为1:（2-5）。
[0009] （2）3-氨基-4-甲氧基联苯（IV）的合成
将步骤(1)得到的3-硝基-4-甲氧基联苯加入到反应瓶中，以甲醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，在压强为1.5MPa，温度为50-100℃条件下反应1-3h，TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去甲醇，即得3-氨基-4-甲氧基联苯。其中，3-硝基-4-甲氧基联苯与雷尼镍的摩尔比为1:（0.01-0.05）。
[0010] （3）N’-(4-甲氧基联苯-3-)肼羧酸异丙酯（I）的合成
O溶液，室温下混合搅拌均匀，然将步骤(2)得到的3-氨基-4-甲氧基联苯与HCl-H
2
后冰水浴冷却至0℃。将NaNO
的水溶液缓慢滴加到体系中，反应0.5-2h后，得到重氮盐溶
2
液，经检测无原料剩余。将氯化亚锡溶解在浓盐酸中，冷却至-20℃，慢慢滴加到重氮盐溶液中去，此时溶液温度上升，渐渐粘稠，不断滴加氯化亚锡盐酸溶液，呈黄浑浊，搅拌0.5-2h 后，呈灰白浑浊。将固体过滤，真空干燥，得到3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基盐酸盐。其中，3-氨基-4-甲氧基联苯与亚硝酸钠的摩尔比为1:（1-2），3-氨基-4-甲氧基联苯与
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