(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.12.17
C N 104211642
A (21)申请号 201410442749.1
(22)申请日 2014.08.29
C07D 231/54(2006.01)
C07D 491/052(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(71)申请人南京大学
地址210093 江苏省南京市汉口路22号
(72)发明人朱海亮 严晓强 王忠长 王鹏飞
邱寒月
(54)发明名称
一类含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺
(57)摘要
一类含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑
磺胺衍生物的合成，其特征是有如下通式：
本发明的含
四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物对黑
素小鼠瘤(B16F10)、人乳腺癌细胞(MCF-7)和
宫颈癌细胞(HeLa)表现出了相当或者优于阳性
对照药物的抑制作用。因此本发明的含四氢化萘
或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物可以应用于制
备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法和抗肿瘤生
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书15页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书15页(10)申请公布号CN 104211642 A
1.一类含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一种上述的含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成：
步骤1.在室温搅拌下，依次向100mL 的圆底烧瓶中加入不同取代基的苯甲醛(10.0mmol)、40％KOH 水溶液、不同取代基的1-四氢萘酮或4-二氢原酮(10.0mmol)、乙醇(50mL)，继续搅拌反应4h 后，将反应液倒入500mL 烧杯中，1mol/L 盐酸酸化(pH ＝7.0)，过滤，固体依次用蒸馏水(3×100mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥得中间体3-29。
步骤2.依次将不同的2-亚苄基-3，4-二氢萘酮或3-亚苄基满-4-酮3-29(4mmol)、无水乙醇(25mL)、对肼基苯磺酰胺(4.5mmol)、乙酸(1.0mL)加入到50mL 的圆底烧瓶中，室温搅拌反应1h 后，仍有部分固体不溶；将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h ，TLC 跟踪反应(展开剂V AcOEt ∶V PE ＝1∶2)，反应结束后，过滤，固体依次用1mol/L 盐酸(3×100mL)、蒸馏水(3×150mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到晶体状目标化合物30-56。 2.根据权利要求所述的含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用。
一类含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成
及在抗癌药物中的应用
[0001] 技术领域
[0002] 本发明的目的在于提供一类含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用。
背景技术
[0003] 吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。 [0004] 2H吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有很多优异的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的活性化合物先导。除此之外，由于2H吡唑多是手性的，可以导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，因而，具有更好的生物活性潜质！2H吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性2H吡唑类化合物具有诸多生物及药理性能，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔，因此构建具有2H吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注的热点。
[0005] 磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血压、利尿等方面有广泛应用，但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制。但是由于其易产生抗药性，使用范围已逐渐减小。但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗菌外其他方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性。
[0006] 基于此，本发明将不同磺胺以及具有优秀生物活性的四氢化萘或满骨架引入到二氢吡唑衍生物中，设计合成了一系列含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等。
发明内容
[0007] 本发明的技术方案如下：
[0008] 一类含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
[0009]
[0010] 一种上述的含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成：
[0011] 步骤1.在室温搅拌下，依次向100mL的圆底烧瓶中加入不同取代基的苯甲醛(10.0mmol)、40％K
OH水溶液、不同取代基的1-四氢萘酮或4-二氢原酮(10.0mmol)、乙醇(50mL)，继续搅拌反应4h后，将反应液倒入500mL烧杯中，1mol/L盐酸酸化(pH＝7.0)，过滤，固体依次用蒸馏水(3×100mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥得中间体3-29。
[0012] 步骤2.依次将不同的2-亚苄基-3，4-二氢萘酮或3-亚苄基满-4-酮3-29(4mmol)、无水乙醇(25mL)、对肼基苯磺酰胺(4.5mmol)、乙酸(1.0mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，室温搅拌反应1h后，仍有部分固体不溶；将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流
反应6h，TLC跟踪反应(展开剂V
AcOEt ∶V
PE
＝1∶2)，反应结束后，过滤，固体依次用1mol/
L盐酸(3×100mL)、蒸馏水(3×150mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到晶体状目标化合物30-56。
[0013] 本发明的含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物对黑素小鼠瘤(B16F10)、人乳腺癌细胞
(MCF-7)和宫颈癌细胞(HeLa)表现出了相当或者优于阳性对照药物的抑制作用。因此本发明的含四氢化萘或满骨架的二氢吡唑磺胺衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0014] 实施例一：4-(3-苯基-3，3a-四氢化萘-4，5-二氢吡唑)苯磺酰胺(化合物30)的制备
[0015]
[0016]
在搅拌下依次将2-亚苄基-3，4-二氢荼酮(3.87mmol)、乙醇(25mL)、对肼基苯磺
酰胺(0.97g ，5.03mmol)、乙酸(1.0mL)加入到50mL 的圆底烧瓶中，仍有部分固体不溶；将烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h ，TLC 跟踪反应(展开剂V AcOEt ∶V 正己烷＝1∶2)，反应结束后，过滤，固体用
蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇重结晶提纯得到晶体状目标化合物。
[0017] 橙晶体，产率83％。m.p.139～141℃；1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)δ：8.04～
8.02(m ，1H ，ArH)，7.58(d ，J ＝9.7Hz ，2H ，ArH)，7.47～7.42(m ，1H ，ArH)，7.34～7.27(m ，4H ，ArH)，7.25-7.20(m ，2H ，ArH)，7.09-7.03(m ，5H ，ArH and NH 2)，5.82(d ，J ＝11.1Hz ，1H ，CHN)，3.94～3.88(m ，1H ，CH)，2.97～2.89(m ，1H ，CH 2)，2.83～2.78(m ，1H ，CH 2)，1.81～
1.78(m ，1H ，CH 2)，0.84～0.73(m ，1H ，CH 2).
[0018] 实施例二：4-(3-(o-甲基苯基)-3，3a-四氢化萘-4，5-二氢吡唑)苯磺酰胺(化合物31)的制备[0019]
[0020]
制备方法同实施例一。得橙晶体，产率85％。m.p.269～271℃；1H NMR(DMSO-d 6，
400MHz)δ：8.03～8.01(m ，1H ，ArH)，7.58(d ，J ＝8.9Hz ，2H ，ArH)，7.31～7.26(m ，3H ，ArH)，7.21～7.19(m ，1H ，ArH)，7.14～7.10(m ，1H ，ArH)，7.06(s ，2H ，NH 2)，7.01-6.95(m ，3H ，ArH)，6.59(d ，J ＝7.6Hz ，1H ，ArH)，5.93(d ，J ＝11.6Hz ，1H ，CHN)，4.03～3.96(m ，1H ，CH)，2.97～2.89(m ，1H ，CH 2)，2.79～2.75(m ，1H ，CH 2)，2.51(s ，3H ，CH 3)，1.76～1.72(m ，1H ，CH 2)，0.91～0.80(m ，1H ，CH 2).
[0021] 实施例三：4-(3-(m-甲基苯基)-3，3a-四氢化萘-4，5-二氢吡唑)苯磺酰胺(化合物32)的制备[0022]
[0023] 制备方法同实施例一。得橙晶体，产率65％。m.p.261～263℃；1H NMR(DMSO-d 6，
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