(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980049580.4(22)申请日 2019.07.23(30)优先权数据
18382556.1 2018.07.24 EP (85)PCT国际申请进入国家阶段日2021.01.25(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/EP2019/069772 2019.07.23(87)PCT国际申请的公布数据WO2020/020873 EN 2020.01.30(71)申请
人 费斯制药股份有限 西班牙比斯开市(72)发明人 贡萨洛·埃尔南德斯·埃雷尔
内夫塔利·加西亚·多明格斯 巴勃罗·莫兰·波拉杜拉 塔尼亚·冈萨雷斯·加西亚 阿尔瓦罗·甘扎·冈萨雷斯 帕洛马·塔托·塞代拉斯
(74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283
代理人 王卫彬 吕学辰(51)Int.Cl.
C07D 401/04(2006.01)C07C 49/233(2006.01)C07C 57/58(2006.01)C07C 51/09(2006.01)C07C 67/00(2006.01)C07C 45/46(2006.01)
(54)发明名称
法，其中，X 为离去基
团；且R 1为C 1‑C 6烷基；所述方法包括式(II)化合
式(III)化合物是合成
比拉斯汀的关键中间体。
权利要求书4页 说明书15页
CN 112469709 A 2021.03.09
C N 112469709
A
1.一种式(III)化合物或其溶剂化物的制备方法，
其中，
X为离去基团；且R 1为C 1‑C 6烷基；
所述方法包括式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，
2.如权利要求1所述的制备方法，其包括：(a)式(I)化合物或其溶剂化物的酰化，其中X是离去基团，
以提供式(II)化合物或其溶剂化物，
和
(b)式(II)化合物或其溶剂化物的氧化重排，以提供式(III)化合物或其溶剂化物，
其中R 1为C 1‑C 6烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中X选自Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf。
4.如权利要求1‑3任一项所述的制备方法，所述氧化重排在三(C 1‑C 6)烷基原酸酯、(C 1‑C 6)烷醇或其混合物、氧化剂和酸催化剂的存在下进行。
5.如权利要求4任一项所述的制备方法，所述氧化剂为碘氧化剂，例如I 2、ICl、ICl 3、HIO 3、PhI(OAc)2、PhI(OCOCF 3)2、PhI(OTf)2、PhI(OH)OTs、PhIO、NIS、IBX或DMP。
6.如权利要求4或5任一项所述的制备方法，所述酸催化剂选自硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸和苹果酸。
7.如权利要求2‑6任一项所述的制备方法，所述酰化在酰化试剂的存在下进行，所述酰化试剂选自(iPrCO)2O和具有iPrCO ‑Z分子式的化合物，其中Z选自OH、Cl、Br和I。
8.如权利要求2‑7任一项所述的制备方法，所述酰化在质子酸和/或路易斯酸存在下进行。
9.如权利要求1‑8任一项所述的制备方法，其包括将式(III)化合物或其溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
10.如权利要求1‑9任一项所述的制备方法，其进一步包括：(c)使式(III)化合物或其溶剂化物
和式(IV)化合物或其溶剂化物反应，
以提供式(V)化合物或其溶剂化物，
其中，X为离去基团；且R 1为C 1‑C 6烷基；R 2选自H和‑CH 2CH 2OEt；和
(d)将式(V)化合物或其盐或溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或其溶剂化物。11.如权利要求10所述的制备方法，其中式(IV)和(V)化合物中的R 2为‑CH 2CH 2OEt，且步骤(d)包括将式(V)化合物或其盐或溶剂化物中酯基进行水解，以提供比拉斯汀，或其盐或溶剂化物。
12.如权利要求10所述的制备方法，其中式(IV)和(V)化合物中的R 2为H，且步骤(d)包括：
(d1)使R 2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物反应，
其中，Y为离去基团，
以提供R 2为‑CH 2CH 2OEt的式(V)化合物或其盐或溶剂化物；和
(d2)将R 2为‑CH 2CH 2OEt的式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基水解，以提供比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
13.如权利要求10‑12任一项所述的制备方法，其中步骤(d)包括在单个反应步骤中使R 2为H的式(V)化合物或其盐或溶剂化物和式(VI)化合物反应，
其中Y为离去基团，
且水解式(V)化合物或其盐或溶剂化物中的酯基，以提供比拉斯汀或其盐或溶剂化物。14.如权利要求1‑9任一项所述的制备方法，其进一步包括：(c ’)水解式(III)化合物或其溶剂化物，其中X为离去基团；且R 1为C 1‑C 6烷基，
以提供式(III ’)化合物或其盐或溶剂化物；
(d ’)使式(III ’)化合物或其盐或溶剂化物和式(IV)化合物或其盐或溶剂化物反应，其中R 2选自H和‑CH 2CH 2OEt；
以提供式(V ’)化合物或其盐或溶剂化物；和
(e’)如有需要，将式(V’)化合物或其盐或溶剂化物转化为比拉斯汀或其盐或溶剂化物。
15.一种式(II’)化合物或其溶剂化物，
其中X选自Cl、I、OMs、OTs和OTf。
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