(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110072483.6
(22)申请日 2021.01.20
(71)申请人 江苏诺维尔医药科技有限公司
地址 212400 江苏省镇江市句容市宝华镇
仙林东路10号招商国际E城219室
(72)发明人 郑婷芬
(51)Int.Cl.
C07J 7/00(2006.01)
C07J 31/00(2006.01)
A61P 15/00(2006.01)
A61P 15/08(2006.01)
A61P 5/34(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明是一种甾体药物地屈孕酮(CAS:152‑
62‑5)的合成方法。本方法从孕烯醇酮出发，经烯
丙位卤化、消除后得Pregna ‑5,7‑dien ‑3‑ol ‑20‑
one中间体；再经光照异构化得关键中间体9β,
10α‑Pregna ‑5,7‑dien ‑3‑ol ‑20‑one；接着经
Oppenauer氧化（沃氏氧化）得7‑Dehydro ‑9β,10
α‑progesterone，最后在酸作用下发生烯烃移
位异构化得最终产物6‑Dehydro ‑9β,10α‑
progesterone(地屈孕酮原料药)。该方法步骤经
济，共四步转化；总收率高达16.4%；原料廉价易
得，整条工艺路线绿安全，原料药质量高，纯度
可达99.5%及以上，
适宜工业化生产。权利要求书2页 说明书7页CN 112812146 A 2021.05.18
C N 112812146
A
1.一种甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法从孕烯醇酮或其衍生物开始，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于孕烯醇酮或者其衍生物(Ia～Ie)与卤代物混合，用偶氮化合物或过氧化物作为引发剂，在有机溶剂中加热或光照；冷却滤除沉淀后，滤液与有机碱共热经酸后处理得IIa～IIe，其中，各物质的摩尔
比为：(Ia～Ie):(卤代物):(引发剂):(有机碱)＝1:(0.5～5):(0～5):(1～5)。
3.根据权利要求1或2所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的偶氮化合物为偶氮二异，偶氮二异庚腈，偶氮二甲酸二叔丁酯，偶氮二甲酸二异苯丙酯，二叔丁氧基叠氮中的一种以及两种或多种偶氮化物的混合物；所述的过氧化物为过氧叔丁醇，过氧叔丁醚，过氧化苯甲酰，过氧化二异丙苯，过氧化双月桂酰，醋酸过氧叔丁酯，间氯过苯甲酸中的一种以及两种或多种过氧化物的混合物，所述的卤代物为N‑溴代丁二酰亚胺，二溴海因，N‑溴代乙酰胺，溴氯海因，N‑氯代丁二酰亚胺，二氯海因，三氯异腈尿酸，N‑碘代丁二酰亚胺，二碘海因中的一种以及两种或多种卤代物的混合物；所述的有机碱为2,4,6‑三甲基吡啶，2,6‑二甲基吡啶，吡啶，三甲胺、三乙胺中的一种以及两种或多种有机碱的混合物；所述的酸为硫酸，盐酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸中的一种以及两种或多种酸的混合物；所述的有机溶剂为石油醚，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2‑二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的一种以及两种或多种溶剂的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的化合物IIa～IIe在有机溶剂中光照，经后处理得关键中间体IIIa～IIIe。
5.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃，1,4‑二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N‑二甲基甲酰胺，石油醚，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1,2‑二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的一种以及两种或多种溶剂的混合物。
6.根据权利要求1或2所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的光照的波长范围为210纳米～490纳米；发光设备的功率范围为500W～2000W。
7.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的关键中间体IIIa～IIIe在烷氧化铝或者铝基分子筛以及酮的作用下于有机溶剂中共热，经后处理得中间体IV。
8.根据权利要求1或7所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的烷氧化铝为三异丙氧基铝，三叔丁氧基铝，三酚氧基铝中的一种以及两种或多种烷氧化铝的混合物；所述的铝基分子筛的型号为：3A(钾A型)、4A(钠A型)、5A(钙A型)、10Z(钙Z型)、13Z(钠Z 型)、Y(钠Y型)、钠丝光沸石型；所述的酮类化合物为丙酮，环己基酮，N‑甲基‑4‑酮，二苯甲酮，丁酮，丁二酮，环戊酮，二异丙基甲酮，二叔丁基甲酮中的一种以及两种或多种酮的混合物；所述的有机溶剂为丙酮，甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4‑二氧六环，乙醚，叔丁基甲醚，乙腈，N,N‑二甲基甲酰胺，二氯甲烷，1,2‑二氯乙烷，苯，六氟异丙醇，氯苯，氟苯中的一种以及两种或多种溶剂的混合物；所述的各反应试剂的物质的量比例为：(中间体IIIa～IIIe):(烷氧化铝或者铝基分子筛):(酮)＝1:(0.1～3):(0.1～20)。
9.根据权利要求1或7所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的化合物IV与酸在有机溶剂中搅拌，经后处理得地屈孕酮V。
10.根据权利要求1所述的甾体药物地屈孕酮的合成方法，其特征在于所述的酸为硫酸，盐酸，磷酸，硝酸，高氯酸，醋酸，三氟醋酸中的至少一种，所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，甲苯，二甲苯，均三甲苯，四氢呋喃，1,4‑二氧六环，叔丁基甲醚，二氯甲烷，1,2‑二氯乙烷，六氟异丙醇中的至少一种。
一种合成地屈孕酮的方法
技术领域
[0001]本发明属于甾体药物的生产工艺，特别是一种甾体药物地屈孕酮的合成方法。
背景技术
[0002]地屈孕酮，别名又称去氢孕酮、6‑去氢逆孕酮、盐酸丙环定、盐酸立登；英文名为Dydrogesterone、9β,10α‑Pregna‑4,6‑diene‑3,20‑dione；CAS号为152‑62‑5。它是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。地屈孕酮可用于女性因内源性孕激素水平不足而引起的疾病，例如：体内黄体酮激素水平不足所致不孕症、孕激
素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能性失调性子宫出血、经前期综合征等。据不完全统计，该药物仅国内市场每年的销售额超过10亿元人民币。并且，截至目前，全球只有美国雅培(Abbott)一家公司生产该药物，国内还没有相应的药物。为了满足国内以及国际需求，打破垄断，研发我国自主知识产权的激素药物，经过长期的摸索，开发了一条新的地屈孕酮原料药合成工艺。
[0003]据文献报导，已有的地屈孕酮合成路线，有如下几种：
(1)世界专利(WO 2018/109622)：
缺点：该路线以黄体酮为起始原料，经九步线性合成得到最终产品，步骤冗长，总收率低于5％，并且其中六步反应均涉及氧化，需要大量的化学氧化剂，势必造成较严重的三废排放和环境污染；此外，第六步催化氢化还原需使用高压氢气，存在较大的安全隐患。
[0004](2)美国专利(US3198792)：
该专利公开了地屈孕酮的一步合成路线，然而，关键的起始原料，反式孕酮不可得，也没有相应的合成报道。
[0005](3)最近中国发明专利(CN 110818760 A)公开了一种以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、光照合环、脱保护、异构化策略的合成路线。
[0006]
该路线需要七步合成，总收率较低，尤其是两步光照过程。
[0007]综上，现有的地屈孕酮合成方法均存在明显不足，有待改进。
发明内容
[0008]本发明旨在创建一种全新的、绿安全的、低成本的合成地屈孕酮的路线，以克服现有方法的不足。
[0009]本发明为解决已有路线的不足，现设计了一种合成甾体药物地屈孕酮的新方法。本发明以孕烯醇酮为起始原料，经四步反应合成地屈孕酮，具体合成工艺路线如下：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议