[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101528261A [43]公开日2009年9月9日
[21]申请号200780039946.7[22]申请日2007.08.27
[21]申请号200780039946.7
[30]优先权
[32]2006.08.28 [33]US [31]60/840,568
[86]国际申请PCT/US2007/018877 2007.08.27
[87]国际公布WO2008/027357 EN 2008.03.06
[85]进入国家阶段日期2009.04.27[71]申请人爵士制药有限公司
地址美国加利福尼亚
[72]发明人G·贾米森 M·德贾丁 C·奥菲恩 S·
奥拉夫斯多蒂
[74]专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司代理人张广育 姜建成[51]Int.CI.A61K 47/10 (2006.01)A61K 47/14 (2006.01)A61K 47/22 (2006.01)
A61K 31/5513 (2006.01)
A61P 25/08 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 65 页 附图 5 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明包括被配制用于鼻内给药的苯二氮杂
二元溶剂系统，其中苯二氮杂类可溶于所述第一
溶剂且所述第一溶剂能够穿透鼻黏膜组织，而苯二
氮杂类在所述第二溶剂中的溶解度较低。本发明
的组合物可用于多种障碍包括但不限于惊恐发
及经鼻给药的快速起效的组合物，所述组
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1.一种用于对哺乳动物经黏膜给药的药物组合物，包括： 一个含有第一溶剂和第二溶剂的溶剂系统，
可溶于所述第一溶剂且所述第一溶剂能穿透鼻黏膜组织，并且在所述第二溶剂中的溶解度小于在所述第一溶剂中的溶解度，其中所述溶剂系统含有10％或更少(重量/重量)的缓冲水溶液，并要求所述溶剂系统不含游离的聚乙二醇聚合物；和
有效量的。
2.一种用于对哺乳动物经黏膜给药的药物组合物，包括 一个含有一种烷基醚溶剂的溶剂系统，其中可溶于所述溶剂，所述溶剂能穿透鼻黏膜组织，和
有效量的，
其中所述组合物是单相和均一的。
3.权利要求1的组合物，其中所述第一溶剂是二甘醇单乙醚或四氢糠醇聚乙二醇醚。
4.权利要求1的组合物，其中所述第一溶剂的重量百分比在约30％至约70％之间。
5.权利要求4的组合物，其中所述第二溶剂是三乙酸甘油酯或丙二醇。
6.权利要求1或2的组合物，其中所述的重量百分比在0.1％-20％之间。
7.权利要求1或2的组合物，还含有一种或多种选自表面活性剂、抗氧化剂、药学可接受的聚合物、多元醇、脂质、黏膜渗透促进剂、着剂、调味剂、麻醉剂、助溶剂和渗透压调节剂的组分。
8.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物被制成在-15℃和30℃之间可喷雾的形式。
9.权利要求2的药物组合物，其中所述烷基醚溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、二(乙二醇)甲醚、二甘醇单乙醚和二(乙二醇)乙醚。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述烷基醚溶剂是二甘醇单乙醚。
11.权利要求7的药物组合物，其中所述抗氧化剂是浓度为100到3000 ppm的丁基羟甲苯。
12.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物可使用的单位剂量为约25μL到50μL或约50μL到300μL。
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13.权利要求1或2的组合物，其中的所述有效量为每单位剂量0.1mg至5.0mg。
14.一种用于对哺乳动物经黏膜给药的含有的药物组合物，其特征为(i)在单次经黏膜给药后的T m a x不超过2小时，及(ii)在
单次经黏膜给药后的生物利用度不低于同等剂量
口服的生物利用度的30％。
15.权利要求14的组合物，其中在单次经黏膜给药后的T max小
于或等于30分钟，且在单次经黏膜给药后的生物利用度大
于或等于同等剂量口服的生物利用度的55％。
16.一种用于对哺乳动物经黏膜给药的含有的药物组合物，其特征为(i)在单次经黏膜给药后的C m a x至少为同等剂量氯硝西
泮口服的C m a x的约75％，及(ii)在单次经黏膜给药后的生物
利用度不低于同等剂量口服的生物利用度的30％。
17.权利要求16的组合物，其中在单次经黏膜给药后的C max大
于或等于至少为同等剂量口服的C m a x的90％，且在单次经
黏膜给药后的生物利用度大于或等于同等剂量口
服的生物利用度的55％。
18.一种用于对哺乳动物鼻内给药的含有的药物组合物，其特征为(i)在单次鼻内给药后的AUC(AUC i n)与同等剂量氯硝西
泮口服的AUC(AUC oral)的比值至少为约AUC in∶AUC iv＝1∶1.33，其中
所述AUC值是经过相同时间段测得的。
19.一种将活剂给予需要该活剂的哺乳动物的方法，所述方法包括：
将通过所述哺乳动物的鼻黏膜送递至所述哺乳动物的血流中，其中以包含权利要求1-18任一项的组合物的剂型被送递。
20.权利要求19的方法，其中所述哺乳动物处于癫痫成组发中作并在癫痫症状发作时送递，或者其中所述哺乳动物处于选自惊恐发作、社交
恐怖症、社会焦虑和作业焦虑的焦虑状态中。
21.一种生产组合物的方法，包括混合权利要求1-18任一项的所述溶剂系统和，以提供适于鼻内给药的单相、均
一的溶液。
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药物组合物及其使用方法
技术领域
本发明涉及苯二氮杂类(benzodiazepines)如
(c l o n a z e p a m)的制剂，包括组合物和剂型。本文描述了对经黏膜送递包括鼻内送递有用和有效的组合物，以及这些组合物的使用方法和生产方法。
背景技术
苯二氮杂类是一类抗抑郁药、抗惊恐剂和肌肉松弛剂，用于减轻焦虑、惊恐症、促进睡眠、放松肌肉以及缓解癫痫发作和肌肉痉挛。苯
二氮杂类药物通过抑制中枢神经系统来起到这些作用。、阿普
唑仑(a l p r a z o l a m)、氯氮(c h l o r d i a z e p o x i d e)、(d i a z e p a m)、(l o r a z e p a m)、奥沙西泮(o x a z e p a m)、艾司唑仑(e s t a z o l a m)、
(m i d a z o l a m)和(t r i a z o l a m)是苯二氮杂类药物的实例。
是H o f f m a n-L a R o c h e的销售产品，其商标名称在美国为
(Hoffmann-La Roche Inc.，New Jersey)，在加拿大、南美
和欧洲为(Hoffmann-La Roche Inc.，New Jersey)。氯硝西
泮的药物谱与其他抗焦虑/镇静的苯二氮杂类药物的药物谱相似，其抗
惊厥特点类似于其他二氮类药物。可抑制伴随失神发作(即癫痫小发作)的棘徐波放电(s p i k e a n d w a v e d i s c h a r g e)，并减少小规模运动抽搐的幅度、频率、持续时间和放电扩散。
口服吸收良好；最大血药浓度通常出现在服药后1到2个小时。它由肝脏代谢，并被降解为主要
由尿液排出的无活性代谢产物。尿液中未发生改变的排出量小于剂量的0.5％。此外，9％至27％的剂量的由粪便排出。的半衰期在大约18小时至50小时之间变动。 具有强抗焦虑特性和欣快的副作用；因此被认为是一种“非
常强效的”苯二氮杂具体地，0.25m g的大致相当于5.0m g
的。的镇静效果与其强抗惊厥和抗焦虑作用相比相对较
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弱。的镇静效果也弱于其他苯二氮杂类药物的镇静效果。似乎是通过模拟GABA的中枢神经系统作用而起作用，如其他苯二
氮杂类一样。
常用来癫痫症、焦虑症、惊恐、多动腿综合征(R L S)、慢性疲劳综合征、快速眼动(REM)睡眠行为障碍、夜惊症和秽语综合
征(T o u r e t t e’s s y n d r o m e)。对于焦虑症的，由于焦虑症的慢性性质，
可能需要低剂量、长期的。虽然苯二氮杂类有可能被滥用，但使用对焦虑症进行长期是性的，不应与依赖性或毒瘾混为一谈。也用于结合药物如锂、利培酮(r i s p e r i d o n e)或氟醇(h a l o p e r i d o l)对躁狂症进行初步。此外，还用于帕金森氏病和精神分裂症的症状，以及颤搐和疼痛控制。也被用来减少和控制秽语综合征运动抽搐。在另一个申请中，已被用来致幻剂引起的持久性知觉障碍(H P P D)。通常不用来失眠，因为其镇静效果相对较弱。
对于癫痫患者，可单独地或作为辅助剂和主要剂针对顽固患者使用。癫痫的疾病特征是：脑功能短暂但经常性地受到干扰，这可能与意识的损伤或丧失以及异常动作或行为有关，也可能与
之无关。癫痫病人的首要目标是最大限度地恢复其功能性能力。为此，医生会使用一种抗癫痫药物(AED)的可靠疗法。有大约30％的患者对于AED治
疗仍然效果不佳，经常反复发作，并可能成组发作。其中一些患者也可能会发生持续的发作活动，更长时间没有恢复意识，这种病情被称为癫痫持续状态。除了危及生命，反复发作和癫痫持续状态还会影响认知并永久损害其他脑功能。
顽固癫痫患者，包括癫痫成组发作和癫痫持续状态的患者，经常出现
在急诊室中，并在这里使用I V苯二氮杂类、p h e n y l o i n和类。在急诊室的目的是迅速停止癫痫发作活动。到急诊室之前，这些患者和看护可使用的方法很有限。
癫痫发作通常分为两类：原发性全面性发作(涉及大脑两侧的大范围放电的发作)和部分性发作(只涉及脑的一部分区域的发作)。原发性全面性发作包括：失神发作(也称为小发作)、肌阵挛发作、失张力和强直发作、阵挛和强直痉挛发作(也称为大发作)。部分性发作包括简单发作
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