(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610722435.6
(22)申请日 2016.08.25
(71)申请人 齐鲁制药有限公司
地址 250100 山东省济南市高新区新泺大
街317号
(72)发明人 李霞 周志超 杨清敏 王栋海
张明会
(51)Int.Cl.
A61K 38/08(2006.01)
A61K 9/19(2006.01)
A61K 47/42(2017.01)
A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称
方法
(57)摘要
本发明提供一种含有卡非佐米的药物组合
物及其制备方法，本发明中的药物组合物，包含
剂，pH值范围2.0~5.0，平均粒径≤200nm，Zeta电
位-20~-30mv，卡非佐米与蛋白质的质量比为1:6
~12。
本发明的主要目的是提供一种更好的用于体内递送卡非佐米的药物组合物，本组合物不含
目前上市卡非佐米注射液中的磺丁基倍他环糊
精，避免了过敏反应的发生以及临床使用中引起
过高压均浆法制备，并可转化为可重新分散的块
状物或粉末，其在水性介质中重新分散后的稳定
性较目前上市的产品显著提高，在临床应用中增
强了用药的安全性。权利要求书1页 说明书7页CN 106310221 A 2017.01.11
C N 106310221
A
1.一种卡非佐米药物组合物，其特征在于，包含作为活性成分的卡非佐米、蛋白质和酸碱度调节剂，其pH值范围为
2.0~5.0，平均粒径≤200nm，Zeta电位为-20~-30mv，其中卡非佐米与蛋白质的质量比为1: 6~12。
2.根据权利要求1所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的pH值范围为
3.0～5.0。
3.根据权利要求1所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于，所述卡非佐米为非晶体、结晶体或两者的混合物；优选卡非佐米为非晶体。
4.根据权利要求1所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于，所述蛋白质带有巯基或二硫键；优选地，所述蛋白质为人血白蛋白。
5.根据权利要求1所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于，所述酸碱度调节剂选自枸橼酸、酒石酸、磷酸、苹果酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、碳酸氢钠之一或其任意组合；优选枸橼酸与氢氧化钠的组合。
6.一种卡非佐米无菌冷冻干燥制剂，其特征在于，所述无菌冷冻干燥制剂为蛋白质结合卡非佐米的无菌冷冻干燥制剂，在所述无菌冷冻干燥制剂中包含权利要求1所述的卡非佐米药物组合物和蛋白稳定剂，不含有冻干保护剂；其中所述蛋白稳定剂选自乙酰氨酸、辛酸钠之一或其组合，且所述蛋白稳定剂随所述蛋白质同时加入。
7.根据权利要求6所述的卡非佐米无菌冷冻干燥制剂，其特征在于，该无菌冷冻干燥制剂可转化为可重新分散的粉末或块状物，采用适宜的水性介质能够使所述粉末或块状物复溶为含有至少1mg/ml卡非佐米的液体混悬液；所述适宜的水性介质选自生理盐水、缓冲生理盐水、水、缓冲的水性介质、氨基酸溶液、维生素溶液、碳水化合物溶液或类似介质之一或其任意组合。
8.一种权利要求7所述的卡非佐米无菌冷冻干燥制剂的制备方法，包括以下步骤：
1）将卡非佐米溶于有机溶剂中，为有机相；所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、N ,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、、四氢呋喃、乙腈、甲基吡咯烷酮之一或其任意组合的混合物，其中卡非佐米在有机相中的浓度范围为5%~30%（w/v）；
2）将所述蛋白质分散于水性介质中，为水相，所述蛋白质在水性介质中的浓度范围为10~20%（w/v）；
3）将步骤1）的有机相与步骤2）的水相混合，将该混合物置于压力范围10,000～30,000psi的高压均浆器内高压均浆至少3个循环，制备的颗粒平均直径≤200nm；均浆时有机相组分浓度≥5%（v/v），混悬液中卡非佐米的浓度≥5mg/ml；
4）将步骤3）所得混悬液减压蒸发，除去有机溶剂，生成由蛋白质包被的卡非佐米纳米颗粒及游离蛋白质组成的胶体系统；
5）向步骤4）所得胶体系统中加入酸碱度调节剂调节其pH值至2.0~5.0；
6）将步骤5）中所得胶体系统进行除菌过滤，冷冻干燥，即得卡非佐米无菌冷冻干燥制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述高压均浆器的压力范围为15,000~25,000；所述混悬液中卡非佐米的浓度为6~16mg/ml，优选8mg/ml。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述减压蒸发的温度为40℃。
权 利 要 求 书1/1页CN 106310221 A
一种含有卡非佐米的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种含有卡非佐米的药物组合物、该药物组合物的无菌冷冻干燥制剂，以及该无菌冷冻干燥制剂的制备方法。
背景技术
[0002]
多发性骨髓瘤（MM）是发生在B淋巴细胞的恶性浆细胞病，其特征在于恶性浆细胞在骨髓微环境克隆增
殖，血液或尿中单克隆蛋白质和相关的器官功能紊乱；是全球第二个最常见的血液系统肿瘤，约占肿瘤疾病的1%和血液肿瘤的13%。在西方国家，每年发病率为5.6例/10万人。
[0003]卡非佐米，英文名Carfilzomib，其化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4 (3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，分子式为C40H57N5O7，结构式如下：
卡非佐米是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂，可选择性的、不可逆地结合至20S蛋白酶体的苏氨酸活性位点的N-末端，蛋白水解的核心颗粒26S蛋白酶体。卡非佐米在体外对实体瘤以及血液肿瘤细胞有抗增殖和凋亡活性。在动物试验中，卡非佐米抑制在血液和组织中的蛋白酶体活性，并且在多发性骨髓瘤，血液学和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。[0004]2012年7月20日，美国食品与药物监督管理局（FDA）经优先审批程序批准了奥尼克斯(Onyx)制药公司开发的卡非佐米注射剂(carfilzomib)上市销售，
商品名：Kyprolis，规格为60mg，用于单药既往至少已接受过两种疗法、包括硼替佐米(bortezomib／Velcade)和一种免疫调节剂且有在完成最后1次后60天内疾病进展证据的多发性骨髓瘤患者。
[0005]尽管卡非佐米具有良好的抗肿瘤作用，但是其水溶性较差，且稳定性不好，冻干制剂是较为理想的剂型，目前上市的Kyprolis处方中含有60mg卡非佐米、3000mg磺丁基倍他环糊精钠以及57.7mg枸橼酸以及适量氢氧化钠，虽然环糊精包合物在一定程度上提高了药物的溶解性，但是其载药量仍然不足2%，且使用了较大量的环糊精，进入人体血液循环系统后会加重肾脏负担，同时环糊精能与血管内壁细胞膜发生作用，造成细胞伤害，长期使用可
能造成静脉痉挛和静脉炎，存在安全隐患，并且在每次给药前须给予地塞米松预防输注反应。此外，该药物在水性介质溶液中非常不稳定，室温条件下最多稳定4小时，在实际临床应用中对用药的安全性也是挑战。
[0006]综上所述，目前上市的卡非佐米注射液在多发性骨髓瘤的上具有较好的效果，但同时也给临床应用带来了诸多不便和安全性问题。
发明内容
[0007]
为解决上述问题，本发明人提供一种有效的方法：更换生物相容性更好的药物载体，将药理活性物质包入纳米级的粒子中，以增加卡非佐米的溶解度、载药量和稳定性。另外，本发明提供的用于静脉注射的纳米粒子可以缓释药理活性物质并延长其体内半衰期，并可以将粒子中的药理活性物质靶向释放。
[0008]针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供一种更好的用于体内递送卡非佐米的药物组合物，本组合物实际为一种纳米颗粒胶体分散系统，该组合物不含目前卡非佐米注射液中的磺丁基倍他环糊精，避免了过敏反应的发生，同时避免了卡非佐米注射液临床使用中引起的血管痉挛和静脉炎。此外，本发明的药物组合物在水性介质溶液中的稳定性显著优于现有制剂，在临床应用中增强了用药的安全性。
[0009]本发明的一种卡非佐米药物组合物，包含作为活性成分的卡非佐米、蛋白质和酸碱度调节剂，其pH值范围为2.0~5.0，平均粒径≤200nm，Zeta电位为-20~-30mv，其中卡非佐米与蛋白质的质量比为1: 6~12。
[0010]本发明中的卡非佐米药物组合物实际上是可静脉注射的卡非佐米蛋白纳米颗粒及其所结合的游离蛋白，其可通过孔径0.22µm的滤器进行除菌过滤，以制备可供静脉滴注的药物制剂；本药物组合物中不需要使用常规的表面活性剂、增溶剂或任何聚合物核心基质，其在水性介质溶液中室温条件下最多可保持长达8小时的稳定性，保证了用药的安全性。
[0011]本发明的卡非佐米药物组合物，其中，蛋白质在纳米颗粒中起分散、稳定微粒的作用，蛋白质用量较少无法制备稳定的蛋白纳米颗粒，蛋白质用量过多则载药量较低且不经济。
[0012]本发明的一种卡非佐米药物组合物，其pH值范围为3.0～5.0。
[0013]本发明的一种卡非佐米药物组合物，其中所述卡非佐米为非晶体、结晶体或两者的混合物；优选卡非佐米为非晶体。因为非晶体更易于溶解和吸收，从而达到更高的生物利用度。
[0014]本发明的一种卡非佐米药物组合物，其中所述蛋白质带有巯基或二硫键；优选地，所述蛋白质为人血白蛋白。
[0015]本发明的一种卡非佐米药物组合物，其中所述酸碱度调节剂选自枸橼酸、酒石酸、磷酸、苹果酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、碳酸氢钠之一或其任意组合；优选枸橼酸与氢氧化钠的组合。
[0016]本发明还提供一种卡非佐米无菌冷冻干燥制剂，所述无菌冷冻干燥制剂为蛋白质结合卡非佐米的无菌冷冻干燥制剂，在所述无菌冷冻干燥制剂中包含上述卡非佐米药物组
合物以及蛋白稳定剂，不含有冻干保护剂；其中所述蛋白稳定剂选自乙酰氨酸、辛酸钠之一或其组合，且所述蛋白稳定剂随所述蛋白质同时加入。本发明中所使用的蛋白稳定剂优选不单独添加，而是选
择蛋白质产品本身添加了该种稳定剂的蛋白质，稳定剂作为蛋白产品本身的固定组分随蛋白质一起加入使用。
[0017]由于蛋白质（例如，人血白蛋白）本身起冻干保护剂作用，因此不需要常规的冻干保护剂，如甘露醇、甘油或类似化合物及类似化合物组合。尽管不需要，但这些常规的冷冻保护剂及蛋白稳定剂也可以加入到本发明的配方中。
[0018]本发明的卡非佐米无菌冷冻干燥制剂，其可转化为可重新分散的粉末或块状物，采用适宜的水性介质能够使所述粉末或块状物复溶为含有至少1mg/ml卡非佐米的液体混悬液；所述适宜的水性介质选自生理盐水、缓冲生理盐水、水、缓冲的水性介质、氨基酸溶液、维生素溶液、碳水化合物溶液或类似介质之一或其任意组合。
[0019]本发明还提供一种上述卡非佐米无菌冷冻干燥制剂的制备方法，包括以下步骤：1）将卡非佐米溶于有机溶剂中，为有机相；所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、、四氢呋喃、乙腈、甲基吡咯烷酮之一或其任意组合的混合物，其中卡非佐米在有机相中的浓度范围为5%~30%（w/v）；
2）将所述蛋白质分散于水性介质中，为水相，所述蛋白质在水性介质中的浓度范围为10~20%（w/v）；
3）将步骤1）的有机相与步骤2）的水相混合，将该混合物置于压力范围10,000～30, 000psi的高压均浆器内高压均浆至少3个循环，制备的颗粒平均直径≤200nm；均浆时有机相组分浓度≥5%（v/v），混悬液中卡非佐米的浓度≥5mg/ml；
4）将步骤3）所得混悬液减压蒸发，除去有机溶剂，生成由蛋白质包被的卡非佐米纳米颗粒及游离蛋白质组成的胶体系统；
5）向步骤4）所得胶体系统中加入酸碱度调节剂调节其pH值至2.0~5.0；
6）将步骤5）中所得胶体系统进行除菌过滤，冷冻干燥，即得卡非佐米无菌冷冻干燥制剂。
[0020]本发明的制备方法，优选地，步骤3）中所述高压均浆器的压力范围为15,000~25, 000；混悬液中卡非佐米的浓度可高达6~16mg/ml。发明人发现，所述混悬液中主药浓度＜5mg/ml时，室温条件下放置3～4小时即出现稳定性下降现象，粒径呈现增大趋势且除菌过滤后主药回收率下降。相反，当所述混悬液中主药浓度≥6mg/ml时，蒸发后得到的药液为稳定的纳米颗粒胶体分散系统，其室温稳定性可达到6小时，更优选地，所述混悬液中主药浓度为8mg/ml时，其室温稳定性可达8小时，且易于除菌过滤，有利于产业化。
[0021]本发明的制备方法，优选地，步骤4）中所述减压蒸发的温度为40℃。温度大于40℃药液稳定性
低，小于40℃溶剂挥发速度较慢。减压蒸发的设备选择使用膜蒸发器、喷雾干燥器、冷冻干燥器，或类似设备。
[0022]为得到直径≤200nm并可无菌过滤的颗粒，有机相内含有一种与水不混溶的有机溶剂是非常必要的。在高压均浆条件下，上述溶剂在水相中形成极微细的非水性溶剂分散小滴（含溶解的药理活性物质），并在减压条件下快速去除，形成可无菌过滤纳米颗粒。[0023]本发明的上述制备方法得到的卡非佐米的蛋白纳米颗粒冻干制剂，具有良好的化学稳定性与物理稳定性；其中所述蛋白纳米颗粒可包载占蛋白纳米颗粒总质量1%～14%的
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