多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物的制作方法

多西他赛和人血清白蛋白的中性ph组合物
技术领域
1.本发明涉及用于增殖性疾病的复合物和组合物，且更具体来说涉及包含多西他赛(docetaxel)和人血清白蛋白的复合物和组合物，其中所述组合物的ph为中性的。

背景技术：

2.肠胃外使用的许多药物都不溶于水，且因此用在施用于患者时具有刺激性、过敏或有毒的增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂来配制。参见，例如briggs等人，anesthesis 37,1099(1982)以及waugh等人，am.j.hosp.pharmacists,48,1520(1991)。此外，许多这些药物，尤其是静脉内施用的那些药物，会引起不良的副作用，诸如静脉刺激、静脉炎、注射时烧灼和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其它与施药相关的副作用。另外，制剂中存在的游离药物在施药时经常诱发疼痛或刺激。
3.紫杉烷在各种实体瘤中具有重要作用。作为一种第二代半合成紫杉烷衍生物，多西他赛在参与微管解聚中的效力约为紫杉醇的两倍，并且具有改变某些种类微管的独特能力，这不同于目前在临床上使用的大多数纺锤体毒素。然而，多西他赛具有极差的水溶性。市售多西他赛的临床静脉内施药是在每毫升含有40mg多西他赛和1040mg聚山梨醇酯80的高浓度溶液中配制的。这种浓溶液在施用之前必须用在生理盐水中含有13％乙醇的溶剂小心稀释，并且因其稳定性有限而必须在4小时内使用。这些特性限制了多西他赛的施药。另外，已报道多西他赛施药与不可预知的(急性)过敏反应和累积性体液潴留的发生率相关。参见，例如trudeau me等人，j clin oncol 1996；14:422-8,piccart mj等人，j natl cancer inst 1995；87:676-81,bruno r等人，j clin oncol 1998；16:187-96。这些副作用已部分归因于聚山梨醇酯80的存在。
4.us 2005/0282734描述紫杉醇与白蛋白的复合物。本发明中所述的成功制剂要求酸性ph。
5.wo 2014/121033描述喜树碱与白蛋白的复合物。
6.us 2012/0076862描述紫杉烷与白蛋白的纳米颗粒。
7.us 2010/0076008描述与hsa非共价结合的紫杉醇。
8.wo 2016/187147描述多西他赛与白蛋白的复合物。
9.因此，本领域中需要稳定且无毒的多西他赛制剂。本技术中描述的组合物和方法有助于满足此需求。

技术实现要素：

10.本文提供包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。在一些实施方案中，包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约7、约7.5或约8)。
11.在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1。
12.在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
13.本文还提供一种包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。
14.本技术还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中所述复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。
15.在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1。
16.在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
17.本文还提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1、约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1或约2.5:1。在一些实施方案中，包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
18.在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
19.在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。在一些实施方案中，固体制剂的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
20.在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，
水性制剂包括水和水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、甲醇、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的至少一种。例如，水溶性有机溶剂可包括乙醇。在一些实施方案中，水性制剂包括水和乙醇。在一些实施方案中，水溶性有机溶剂可为水溶性有机溶剂的混合物。
21.在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
22.在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂(例如，澄明水性溶液)的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
23.本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及药学上可接受的载体。
24.本文还提供一种癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及药学上可接受的载体。
25.在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卡波西氏肉瘤。
26.本文还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述组合物在水性溶液中具有至少10mg/ml的溶解度。在这些实施方案的一些方面，组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
27.在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.2:1至约3:1、约0.2:1至约2:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1、约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1或约2.5:1。
28.在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血
清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
29.在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
30.在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。在这些实施方案的一些方面，固体制剂的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
31.在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂包括水和水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、甲醇、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的至少一种。例如，水溶性有机溶剂可包括乙醇。在一些实施方案中，水性制剂包括水和乙醇。在一些实施方案中，水溶性有机溶剂可为水溶性有机溶剂的混合物。
32.在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
33.在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，溶液保持澄明持续至少约2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、20小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或一周。在一些实施方案中，水性制剂的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
34.本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
35.本文还提供一种癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
36.在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案
中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卡波西氏肉瘤。
37.本文还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，且其中所述组合物的ph为约5至约8；所述组合物为水性制剂，所述水性制剂为澄明水性溶液；所述组合物的制备方法包括以下步骤：(i)获得溶有多西他赛在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及(iii)将多西他赛的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含包括多西他赛和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液，所述混合在室温下进行。
38.在一些实施方案中，组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
39.在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60至约1:300。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:110、约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240或约1:250。
40.在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白不含脂肪酸。
41.在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。
42.在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约
5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
43.在一些实施方案中，组合物为固体制剂。在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。在一些实施方案中，固体制剂或水性制剂的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
44.本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包括多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
45.本文还提供一种癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
46.在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卡波西氏肉瘤。
47.本文还提供一种基本上由多西他赛和人血清白蛋白组成的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000。
48.在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60至约1:300。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:110、约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240或约1:250。
49.说明书附图
50.图1为显示在sd大鼠体内静脉内(iv)给药680mg/kg包含多西他赛和hsa的组合物后，对于多西他赛而言随时间变化的平均血浆浓度的图。
具体实施方案
51.本文提供包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。在一些实施方案中，包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
52.在一些实施方案中，本公开提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中每种复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。
53.在一些实施方案中，本公开提供包含多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中所述复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。
54.在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1。
55.在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键结合。在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水性相互作用。在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力(van derwaals force)。
56.如本文所用，术语“人血清白蛋白”指的是天然人血清白蛋白和重组人血清白蛋白。天然人血清白蛋白和其它血浆蛋白可通过改变ph并添加乙醇而由人血浆沉淀，这称为科恩分馏法(cohn fractionation process，cohn ej等人，j.am.chem.soc.1946；68:459-475)。通过控制ph和乙醇含量，可生产出血浆蛋白的半纯化馏分。科恩法中最后沉淀的蛋白之一为天然人血清白蛋白。沉淀之后，获得粗天然人血清白蛋白的湿糊状物。可使用后续生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏杀菌等)生产出纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白用于商业用途(lin jj等人，pharmaceutical research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是作为天然人血清白蛋白替代物的高度纯化的不含动物、病毒和朊病毒的产品，其与天然人血清白蛋白的结构等同(bosse d等人，j.clin.pharmacol.2005；45:57-67)。已由原核生物和真核生物的各种宿主生产出重组人血清白蛋白(chen z等人，biochimica et biophysica acta 2013；1830:5515-5525)。不含脂肪酸的人血清白蛋白可通过在低ph下用木炭处理人血清白蛋白来制备。同样，在低ph下用木炭处理人血清白蛋白可用于从人血清白蛋白中去除脂肪酸(chen rf,j.biol.chem.1967；242:173-181)。
57.人血清白蛋白(hsa)是m
r 65k的高度可溶性球状蛋白质并且由585个氨基酸组成。hsa是血浆中最丰富的蛋白质，并且占到人血浆中胶体渗透压的70-80％。hsa的氨基酸序列含有总计17个二硫键、一个游离硫醇(cys 34)和一个单独的氨酸(trp 214)。静脉内使用
hsa溶液已表明用于预防和低血容量性休克(参见，例如tullis,jama,237,355-360,460-463,(1977)和houser等人，surgery,gynecology and obstetrics,150,811-816(1980))，并且结合换血疗法用于新生儿高胆红素血症(参见，例如finlayson,seminars in thrombosis and hemostasis,6,85-120,(1980))。
58.人血清白蛋白(hsa)具有多个疏水性结合部位(对于中链和长链脂肪酸而言总计七个，hsa的内源性配体)，并且结合多种药物，尤其是中性和带负电荷的疏水性化合物(goodman等人，the pharmacological basis of therapeutics,第9版,mcgraw-hill new york(1996))。在hsa的子域iia和iiia中已提出两个高亲和性的结合部位，其为在表面附近具有带电赖氨酸和精氨酸残基的高度拉长疏水袋，充当极性配体特征的连接点(参见，例如fehske等人，biochem.pharmcol.,30,687-92(1981),vorum,dan.med.bull.,46,379-99(1999),kragh-hansen,dan.med bull.,1441,131-40(1990),curry等人，nat.struct.biol.,5,827-35(1998),sugio等人，protein.eng.,12,439-46(1999),he等人，nature,358,209-15(1992)以及carter等人，adv.protein.chem.,45,153-203(1994))。
59.在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
60.如本文所用，术语“非共价结合复合物”指的是复合物的组分之间的键为非共价键(例如，诸如氢键的弱键、静电效应、π效应、疏水效应和范德华力)的复合物。此外，人血清白蛋白(hsa)具有多个疏水性结合部位(对于中链和长链脂肪酸而言总计七个，hsa的内源性配体)，并且结合多种药物，尤其是中性和带负电荷的疏水性化合物(goodman等人，the pharmacological basis of therapeutics,第9版,mcgraw-hill new york(1996))。另外，在药物分子结合至hsa之后，药物分子与hsa形成通过hsa的结合部位非共价结合的药物和蛋白质复合物。此概念通常为本公开所属领域一般技术人员所理解。非共价结合复合物的一种实例为hsa与脂肪酸的非共价结合复合物，其中脂肪酸通过hsa的多个结合部位结合至hsa。
61.如本文所用，术语“稳定”指的是不易于分离并聚集成其单独部分，例如在大于6小时、12小时、24小时或3天的时间段内不易于分离并聚集的非共价结合复合物。例如，包括稳定非共价结合复合物的溶液常看上去是透明的，而包括不稳定非共价结合复合物的溶液看上去是半透明或浑浊的。此外，本领域一般技术人员将了解，在一段时间以后，稳定的非共价结合复合物可分离并聚集成其单独部分。因此，包括稳定非共价结合复合物的溶液在一
段时间(例如，6小时、12小时、24小时或3天)后可变成半透明或浑浊的。
62.体外研究表明，多西他赛为约94％主要与α1-酸糖蛋白、白蛋白和脂蛋白结合的蛋白质。在三位癌症患者中，发现与血浆蛋白质的体外结合大约为97％。参见docetaxel prescribing information。
63.如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”指的是含有小于约0.02重量％的脂肪酸的蛋白质(例如，血清白蛋白)。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有小于0.02重量％的脂肪酸。
64.如本文所用，术语“脂肪酸”指的是非酯化脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
65.如本文所用，术语多西他赛为一种具有cas no.114977-28-5以及以下化学结构的化合物：
[0066][0067]
多西他赛是一种白至几乎为白的粉末。其高度亲脂，而且几乎不溶于水。
[0068]
此外，多西他赛是一种适用于乳腺癌、非小细胞肺癌、激素抵抗性前列腺癌、胃腺癌和头颈癌的鳞状细胞癌的微管抑制剂。
[0069]
在一些实施方案中，多西他赛可为多西他赛的药学上可接受的盐。
[0070]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指的是保留本发明化合物的所需生物活性并且展现最低限度不利毒物学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过单独地使经过纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的盐可优于各自的游离碱或游离酸，因为这些盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，由此促使制剂形成剂型。碱性化合物通常能够通过用合适的酸进行处理而形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、羟基醋酸盐、苯基醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、氢二硫化物
(hydrogen bisulfide)、酒石酸氢盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯基磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、癸酸盐(caprate)、丙炔酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-盐、乙醇酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨、有机胺，诸如未经取代的或经羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己胺；三丁胺；吡啶；n-甲胺、n-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-oh-(c
1-c6)-烷基胺)，诸如n,n-二甲基-n-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；n-甲基-d-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；；吡咯烷；以及氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。
[0071]
在一些实施方案中，多西他赛可为具有1、2或3当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛可为具有三当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛为多西他赛三水合物。在一些实施方案中，多西他赛为多西他赛单水合物。在一些实施方案中，多西他赛为无水多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛可为具有一当量的丙酮溶剂合物的多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛可为例如在wo2010091650或us2012007167中公开的多西他赛溶剂合物中的任一种，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。
[0072]
在一些实施方案中，多西他赛为晶体。在一些实施方案中，多西他赛为例如在wo2012115402、us8410294、us20100197944、us20100099897、us8357811、us20100160653或us20070142457中公开的晶形中的任一种，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。
[0073]
在一些实施方案中，多西他赛为无定形的。在一些实施方案中，多西他赛为例如在wo2008102374中公开的无定形中的任一种，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。
[0074]
本文还提供一种包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。
[0075]
在一些实施方案中，本公开提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物，其中所述复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。
[0076]
在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1。
[0077]
在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1或约1.5:1。
[0078]
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清
白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
[0079]
本文还提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。在一些实施方案中，本公开提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。在一些实施方案中，包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0080]
在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.5:1至约3:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1、约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1或约2.5:1。
[0081]
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
[0082]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0083]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄
明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0084]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0085]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0086]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0087]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0088]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0089]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0090]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0091]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约
0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0092]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0093]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0094]
在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0095]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的ph值。在一些
实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0096]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0097]
适合肠胃外施药的制剂包括可含有使制剂可与预期受体的血液相容的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水性等渗无菌注射液以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器中，诸如安瓿或小瓶，并且可储存在冷冻-干燥(冻干)条件下，在使用前仅需要即刻添加无菌液体赋形剂(例如，水)即可注射。即配即用的注射液和悬浮液可由无菌散剂、颗粒和片剂来制备。
[0098]
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。在一些实施方案中，固体制剂的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0099]
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂包括水和水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、甲醇、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的至少一种。例如，水溶性有机溶剂可包括乙醇。在一些实施方案中，水性制剂包括水和乙醇。在一些实施方案中，水溶性有机溶剂可为水溶性有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，水性制剂(例如，澄明水性溶液)的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0100]
如本文所用，关于水性溶液的“基本上不含溶剂”指的是含有小于0.5重量％的任何非水溶剂的水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液含有小于0.1重量％的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水性溶液含有小于0.05重量％的任何非水溶剂。
[0101]
在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂。在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的
表面活性剂。
[0102]
如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”指的是含有小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％表面活性剂和/或小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％表面活性剂的制剂。
[0103]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0104]
如本文所用，术语“澄明水性溶液”指的是在含水溶液中含有多西他赛和hsa的溶液，其在视觉观察时是透明的并且基本上不含未溶解多西他赛的可见颗粒或沉淀。
[0105]
术语“基本上不含未溶解多西他赛的可见颗粒或沉淀”可如下来评估：在用0.22微米的过滤器过滤澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量是过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少95％。过滤前水性溶液中的多西他赛总量包括水性溶液中未溶解多西他赛的颗粒或沉淀或连同水性溶液一起。水性溶液中多西他赛的量可通过使用hplc的方法来测量。测量水性溶液中多西他赛的量的方法在本文所述的实验实施例中进行说明。所述方法通常为本公开所属领域一般技术人员所理解。
[0106]
视觉观察时，例如，术语“澄明水性溶液”不包括乳白的水性溶液。此外，术语“澄明水性溶液”不包括浑浊或模糊的水性溶液。
[0107]
如本文所用，术语“微米(micron)”指的是毫米的千分之一的测量单位。在一些实施方案中，术语“微米”指的是微米(micrometer)。
[0108]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液。
[0109]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。
[0110]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg或200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg至每1ml水性溶剂中约500mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg至每1ml水性溶剂中约
250mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约30mg至每1ml水性溶剂中约200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约40mg至每1ml水性溶剂中约150mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约50mg至每1ml水性溶剂中约125mg。
[0111]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6.7至约7.1的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约6.7至约7.1的ph值。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg或200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg至每1ml水性溶剂中约500mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg至每1ml水性溶剂中约250mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约30mg至每1ml水性溶剂中约200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约40mg至每1ml水性溶剂中约150mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约50mg至每1ml水性溶剂中约125mg。
[0112]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。
[0113]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。
[0114]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其
中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。
[0115]
在一些实施方案中，水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0116]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0117]
在一些实施方案中，在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％。在一些实施方案
中，在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少97％。在一些实施方案中，在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少98％。在一些实施方案中，在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99％。在一些实施方案中，在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99.5％。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
[0118]
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0119]
在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0120]
在一些实施方案中，水性制剂为水性溶液，其中在所述水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少80％。在一些实施方案中，水性制剂为水性溶液，其中在所述水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少85％。在一些实施方案中，水性制剂为水性溶液，其中在所述水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的
至少90％。
[0121]
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白非共价结合复合物的的组合物以及药学上可接受的载体。
[0122]
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种抗癌药物(例如，如本文所述的任一种抗癌药物)。
[0123]
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意思是用于溶解药剂并将药剂传递给受试者的任何溶液。一种合乎需要的药学上可接受的载体为生理盐水。其它药学上可接受的载体及其制剂为本领域技术人员所知，并且例如在remington’s pharmaceutical sciences.(第20版),编者a.gennaro,2003,lippincon williams&wilkins中描述。
[0124]
可用于本技术的药物组合物中的药学上可接受的载体包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(除hsa以外)、缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁和纤维素基物质。
[0125]
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。
[0126]
在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，药物组合物不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
[0127]
本文还提供一种增殖性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物的步骤。
[0128]
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并且指的是任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选是人类。
[0129]
如本文所用，术语“增殖性疾病”指的是由细胞过度增殖和细胞基质更新引起的疾病。增殖性疾病的非限制性实例包括癌症、动脉粥样硬化、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、牛皮癣、纤维化(例如，肺纤维化、特发性肺纤维化)、硬皮病和硬化(例如，肝硬化)。
[0130]
本文还提供一种癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及药学上可接受的载体。
[0131]
在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。
[0132]
在一些实施方案中，癌症选自肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、支气管肺癌鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌、小支气管肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃肠癌、食道癌、鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、胰腺癌、导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤、小肠癌、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠癌或结肠癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤、泌尿生殖道癌、肾腺癌、威尔姆氏瘤(wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、鳞状细胞癌、移
行细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤、肝癌、肝癌肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、骨癌、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性骨巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤骨巨细胞瘤、神经系统癌症、颅骨癌、骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜癌、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓癌、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤、妇科癌症、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌(cancer of the cervix/cervical carcinoma)、肿瘤前宫颈发育不良、卵巢癌(cancer of the ovaries/ovarian carcinoma)、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、颗粒-卵泡膜细胞瘤、支持-睾丸型间质细胞瘤(sertoli leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴癌、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤、阴道癌、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、输卵管癌、血液癌(hematologic cancer/cancer of the blood)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、急性淋巴母细胞白血病(all)、慢性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)、华氏巨球蛋白血症(waldenstrom's macroglobulinemia)、皮肤癌、恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、摩尔结构不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣、肾上腺癌和神经母细胞瘤。
[0133]
如本文所用，关于本发明的化合物或组合物的“有效量”、“有效量”或“药物有效量”指的是足以在受试者体内诱发需要的生物学、药理学或结果的量。其结果可为减少、缓和、延迟、缩短用于解决、缓解病征或症状或基于预期或观察到的副作用、毒性、病症或病况的潜在病理生理学或发病机理发挥医学有益效应或对生物系统的任何其它合乎需要的改变所需的时间。在癌症中，结果通常将包括减少、缓和、限制和/或延迟赘生物的有害生理学表现、生长或转移。
[0134]
在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卡波西氏肉瘤。
[0135]
在一些实施方案中，癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所述的包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及有效量的至少一种以下用于癌症的激酶的抑制剂的步骤：pim、akt1、akt2、akt3、tgf-βr、pka、pkg、pkc、cam-激酶、磷酸化酶激酶、mekk、erk、mapk、mtor、egfr、her2、her3、her4、ins-r、igf-1r、ir-r、pdgfαr、pdgfβr、csfir、kit、flk-ii、kdr/flk-1、flk-4、flt-1、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、c-met、ron、sea、trka、trkb、trkc、
flt3、vegfr/flt2、flt4、epha1、epha2、epha3、ephb2、ephb4、tie2、src、fyn、lck、fgr、btk、fak、syk、frk、jak、abl、alk和b-raf。
[0136]
在一些实施方案中，癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的药物组合物以及有效量的至少一种抗癌药物的步骤。抗癌药物的实例包括阿比特龙(aberaterone)、醋酸阿比特龙、阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维a酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉剂型白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖孢苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin/denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库丽单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、柠檬酸(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨喋呤(methotrexate)、甲氧(methoxsalen)、丝裂霉素(mitomycin c)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二钠(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、它莫西芬
(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
[0137]
在一些实施方案中，如本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物与抗癌药物同时施用。
[0138]
在一些实施方案中，如本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物与抗癌药物连续施用。
[0139]
本文所述的包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物可经由各种途径施用于个体(诸如人类)，诸如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮途径。例如，组合物可通过吸入施用来呼吸道病况。组合物可用于诸如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌等呼吸道病况。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物通过静脉内施药。
[0140]
本文所述的方法可单独执行或结合诸如外科手术、辐射、化疗、免疫疗法、基因疗法等另一种来执行。另外，具有更大发展增殖性疾病风险的人可接受来抑制和/或延迟此疾病的发展。
[0141]
如本领域一般技术人员所了解，多西他赛的适当剂量将大致为在单独或与其它化疗剂组合施用多西他赛的临床中已采用的剂量。视所的病况而定，剂量可能发生变化。如本领域技术人员意识到的，适当的有效剂量也将视疾病的严重性、施药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它(诸如使用其它药剂)共同使用的可能性以及医生的判断而变化。例如，可参考多西他赛的处方信息来确定选择有效剂量的指导准则。
[0142]
本文还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述组合物在水性溶液中具有至少10mg/ml的溶解度。在这些实施方案的一些方面，组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0143]
在一些实施方案中，本公开提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，且其中所述组合物在水性溶液中的溶解度为至少10mg/ml。在这些实施方案的一些方面，组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0144]
在一些实施方案中，组合物在水性溶液中具有约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/
ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约150mg/ml或约200mg/ml的溶解度。
[0145]
在一些实施方案中，组合物在水性溶液中的溶解度为至少约10mg/ml、至少约20mg/ml、至少约30mg/ml、至少约至少40mg/ml、至少约50mg/ml、至少60mg/ml、至少约70mg/ml、至少约80mg/ml、至少约90mg/ml、至少约100mg/ml、至少约150mg/ml或至少约200mg/ml。
[0146]
如本文所用，术语“水性溶液”指的是其中至少一种溶剂为水并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％的溶液。在一些实施方案中，水性溶液为水是唯一溶剂的溶液。在一些实施方案中，水性溶液为缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液)。在一些实施方案中，缓冲液为生理学缓冲液或药学上可接受的缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液为例如在y.-c.lee等人，international journal of pharmaceutics 253(2003)111-119中所述的任一种缓冲液，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，缓冲液包含马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、醋酸、碳酸氢钠、磷酸钠或其混合物。在一些实施方案中，缓冲液的ph范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施方案中，缓冲液的ph为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约7、约7.5或约8。在其它实施方案中，水性溶液为0.9％的生理盐水(其中0.9％生理盐水的ph为约4至约6、约4.5至约6或约5至约6，或其中0.9％生理盐水的ph为约5、约5.2、约5.4、约5.5或约6)。又在其它实施方案中，水性溶液为5％葡萄糖溶液(其中5％葡萄糖溶液的ph为约3至约5、约3.5至约5或约4至约5，或其中5％葡萄糖溶液的ph为约4、约4.2、约4.4、约4.5或约5)。
[0147]
如本文所用，术语“水性溶剂”指的是包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％水的液体。在一些实施方案中，水性溶剂为水。
[0148]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0149]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0150]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0151]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约
7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0152]
在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约3:1、约0.2:1至约3:1、约0.2:1至约2:1、约0.5:1至约2:1、约0.75:1至约1.5:1或约0.8:1至约1.3:1。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1、约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1或约2.5:1。
[0153]
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
[0154]
在一些实施方案中，多西他赛可为多西他赛的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，多西他赛可为具有三当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。
[0155]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0156]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0157]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中
所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0158]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.2:1至约0.3:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0159]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0160]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0161]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0162]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约1.1:1至约0.5:1，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0163]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其
中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0164]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％、或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0165]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0166]
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。
[0167]
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂包括水和水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、甲醇、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的至少一种。例如，水溶性有机溶剂可包括乙醇。在一些实施方案中，水性制剂包括水和乙醇。在一些实施
方案中，水溶性有机溶剂可为水溶性有机溶剂的混合物。
[0168]
在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
[0169]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0170]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液。
[0171]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。
[0172]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg或200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg至每1ml水性溶剂中约500mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg至每1ml水性溶剂中约250mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约30mg至每1ml水性溶剂中约200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约40mg至每1ml水性溶剂中约150mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约50mg至每1ml水性溶剂中约125mg。
[0173]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6.7至约7.1的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约6.7至约7.1的ph值。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂
中约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg或200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg至每1ml水性溶剂中约500mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg至每1ml水性溶剂中约250mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约30mg至每1ml水性溶剂中约200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约40mg至每1ml水性溶剂中约150mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约50mg至每1ml水性溶剂中约125mg。
[0174]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。
[0175]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。
[0176]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。
[0177]
在一些实施方案中，水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0178]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为
澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0179]
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少97％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少98％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99.5％。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0180]
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述
澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0181]
在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0182]
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
[0183]
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。
[0184]
在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。
[0185]
本文还提供一种增殖性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
[0186]
本文还提供一种癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
[0187]
在一些实施方案中，癌症为本文所述的任一种癌症。
[0188]
在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案
中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卡波西氏肉瘤。
[0189]
在一些实施方案中，癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的药物组合物以及有效量的至少一种用于本文所述癌症的激酶抑制剂的步骤。
[0190]
在一些实施方案中，癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的药物组合物以及有效量的至少一种本文所述的抗癌药物的步骤。
[0191]
在一些实施方案中，如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物与抗癌药物同时施用。
[0192]
在一些实施方案中，如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物与抗癌药物连续施用。
[0193]
本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物可经由各种途径施用于个体(诸如人类)，诸如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，组合物可通过吸入施用来呼吸道病况。组合物可用于诸如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌等呼吸道病况。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物通过静脉内施药。
[0194]
本文所述的方法可单独执行或结合诸如外科手术、辐射、化疗、免疫疗法、基因疗法等另一种来执行。另外，具有更大发展增殖性疾病风险的人可接受来抑制和/或延迟此疾病的发展。
[0195]
如本领域一般技术人员所了解，多西他赛的适当剂量将大致为在单独或与其它化疗剂组合施用多西他赛的临床中已采用的剂量。视所的病况而定，剂量可能发生变化。如本领域技术人员意识到的，适当的有效剂量也将视疾病的严重性、施药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它(诸如使用其它药剂)共同使用的可能性以及医生的判断而变化。例如，可参考多西他赛的处方信息来确定选择有效剂量的指导准则。
[0196]
本文还提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000。在一些实施方案中，组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0197]
在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60至约1:300。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组
合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:110、约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240或约1:250。
[0198]
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
[0199]
在一些实施方案中，多西他赛可为多西他赛的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，多西他赛可为具有三当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。
[0200]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0201]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0202]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0203]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0204]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0205]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约150，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。
[0206]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。
[0207]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0208]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0209]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0210]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约
7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0211]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0212]
在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，本文提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150，其中当所述组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，且其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0213]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0214]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性
溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少97％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少98％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99％。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
[0215]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在澄明水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0216]
在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在所述水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少80％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在所述水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少85％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在所述水性溶液通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少90％。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0217]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0218]
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制
剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。在一些实施方案中，固体制剂的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0219]
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂包括水和水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂包括聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、甲醇、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的至少一种。例如，水溶性有机溶剂可包括乙醇。在一些实施方案中，水性制剂包括水和乙醇。在一些实施方案中，水溶性有机溶剂可为水溶性有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，水性制剂(例如，澄明水性溶液)的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0220]
在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨醇酯80的表面活性剂。
[0221]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0222]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液。
[0223]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。
[0224]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg或200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg至每1ml水性溶剂中约500mg。在前述实施方案的一
些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg至每1ml水性溶剂中约250mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约30mg至每1ml水性溶剂中约200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约40mg至每1ml水性溶剂中约150mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约50mg至每1ml水性溶剂中约125mg。
[0225]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6.7至约7.1的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约6.7至约7.1的ph值。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg或200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约10mg至每1ml水性溶剂中约500mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约25mg至每1ml水性溶剂中约250mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约30mg至每1ml水性溶剂中约200mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约40mg至每1ml水性溶剂中约150mg。在前述实施方案的一些方面，水性制剂中复溶固体的浓度为每1ml水性溶剂中约50mg至每1ml水性溶剂中约125mg。
[0226]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。
[0227]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值。
[0228]
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的ph为约7，且其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水溶液的ph为约5.4，且其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖水溶液中复溶的澄明水性溶液，其中5％葡萄糖溶液的ph为约4.4，且其
中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8的ph值。
[0229]
在一些实施方案中，水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0230]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0231]
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少
96％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少97％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少98％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少99.5％。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0232]
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的多西他赛的量为过滤前水性溶液中的多西他赛总量的至少96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值，且其中所述澄明水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0233]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，当水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下溶解于水性溶液中时，其为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0234]
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
[0235]
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。
[0236]
在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨醇酯80。
[0237]
本文还提供一种增殖性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
[0238]
本文还提供一种癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
[0239]
在一些实施方案中，癌症为本文所述的任一种癌症。
[0240]
在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卡波西氏肉瘤。
[0241]
在一些实施方案中，癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的药物组合物以及有效量的至少一种用于本文所述癌症的激酶抑制剂的步骤。
[0242]
在一些实施方案中，癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的药物组合物以及有效量的至少一种本文所述的抗癌药物的步骤。
[0243]
在一些实施方案中，如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物与抗癌药物同时施用。
[0244]
在一些实施方案中，如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物与抗癌药物连续施用。
[0245]
本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物可经由各种途径施用于个体(诸如人类)，诸如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，组合物可通过吸入施用来呼吸道病况。组合物可用于诸如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌等呼吸道病况。在一些实施方案中，组合物通过静脉内施药。
[0246]
本文所述的方法可单独执行或结合诸如外科手术、辐射、化疗、免疫疗法、基因疗法等另一种来执行。另外，具有更大发展增殖性疾病风险的人可接受来抑制和/或延迟此疾病的发展。
[0247]
如本领域一般技术人员所了解，多西他赛的适当剂量将大致为在单独或与其它化疗剂组合施用多西他赛的临床中已采用的剂量。视所的病况而定，剂量可能发生变化。如本领域技术人员意识到的，适当的有效剂量也将视疾病的严重性、施药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它(诸如使用其它药剂)共同使用
的可能性以及医生的判断而变化。例如，可参考多西他赛的处方信息来确定选择有效剂量的指导准则。
[0248]
本文还提供一种基本上由多西他赛和人血清白蛋白组成的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000。在一些实施方案中，组合物的ph为中性的(例如，组合物的ph为约5至约8、约5.5至约7.5或约6至约7，或组合物的ph为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。
[0249]
在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60至约1:300。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:110、约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240或约1:250。
[0250]
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
[0251]
在一些实施方案中，多西他赛可为多西他赛的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，多西他赛可为具有三当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。
[0252]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0253]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0254]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
[0255]
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发.
[0256]
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0257]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0258]
在一些实施方案中，水性制剂具有约5至约8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约5.5至约7.8的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约6.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约7至约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的ph值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制
剂不含除水以外的溶剂。
[0259]
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，当水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下溶解于水性溶液中时，其为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
[0260]
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的基本上由多西他赛和人血清白蛋白组成的组合物以及药学上可接受的载体。
[0261]
本文还提供一种癌症(例如，本文所述的任一种癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的基本上由多西他赛和人血清白蛋白组成的组合物以及药学上可接受的载体。
[0262]
在一些实施方案中，癌症为本文所述的任一种癌症。
[0263]
在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。在一些实施方案中，癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卡波西氏肉瘤。
[0264]
试剂盒
[0265]
本发明还包括例如用于或预防本文中提到的任一种疾病或病症的药物试剂盒，其包括一个或多个含有包含如本文所述的多西他赛和人血清白蛋白的组合物的药物组合物的容器。如本领域技术人员将易于显而易见，如果需要，所述试剂盒可进一步包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，诸如含有一种或多种药学上可接受的载体(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖)的容器、其它容器等。试剂盒中还可包括插页或标签形式的说明书，说明将施用组分的量(例如，如本文所述的剂量)、施药准则和/或混合各组分的准则。
[0266]
制备方法
[0267]
本文还提供几种方法用于制备包含如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、如本文所述的包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物或如本文所述的基本上由多西他赛和人血清白蛋白组成的组合物。
[0268]
在一些实施方案中，本公开提供一种制备包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的方法，其中所述复合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为
约0.1:1至约5:1。
[0269]
在一些实施方案中，本公开提供一种制备包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的方法，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1。
[0270]
在一些实施方案中，本公开提供一种制备包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的方法，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的摩尔比为约0.1:1至约5:1，其中当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，且其中所述组合物在水性溶液中的溶解度为至少10mg/ml。
[0271]
在一些实施方案中，本公开提供一种制备包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的方法，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000。
[0272]
在一些实施方案中，本公开提供一种制备基本上由多西他赛和人血清白蛋白组成的组合物的方法，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000。
[0273]
在一些实施方案中，所述方法包括将溶有多西他赛在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液与含有人血清白蛋白的第一水性溶液混合以形成第二水性溶液，其中第二水性溶液为澄明水性溶液。
[0274]
在一些实施方案中，所述方法还包括从第二水性溶液中去除所述极性水溶性有机溶剂和水。
[0275]
一种非限制性的优选方法如下。
[0276]
有机溶液的形成
[0277]
在一些实施方案中，将多西他赛溶解于极性有机溶剂(例如，醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇；thf、ch3cn、dmf或其混合物)中以形成有机溶液。
[0278]
如本文所用，术语“有机溶液”指的是其中至少一种溶剂为非水性溶剂且所述非水性溶剂在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％的溶液。在一些实施方案中，有机溶液是不包含水作为溶剂的溶液。
[0279]
在一些实施方案中，术语“有机溶剂”和“非水性溶剂”可互换使用，并且指的是包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％的除水以外的溶剂的液体。
[0280]
极性有机溶剂在水中可混溶。在一些实施方案中，极性有机溶剂为醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂为乙醇或甲醇或其混合物。在一些实施方案中，极性有机溶剂可为乙醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂为甲醇。
[0281]
在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.005ml至约10ml。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.01ml至约5ml。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.05ml至约5ml。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.1ml至约2.0ml。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.4ml至约2.0ml。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.5ml至约1.7ml。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.4ml、约0.5ml、约0.6ml、约0.7ml、约0.8ml、约1ml、约1.2ml、约1.25ml、约1.35ml、约1.4ml、约1.45ml、约1.5ml、约1.6ml、约1.7ml或约2.0ml。
[0282]
第一水性溶液的形成
[0283]
在一些实施方案中，将预定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水中以形成第一水
性溶液。
[0284]
在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的水性溶剂(例如，水、生理盐水、葡萄糖溶液或缓冲液(例如，本文所述的任一种缓冲液))的量为约1ml至约1000l、约2ml至约100l、约3ml至约10l、约4ml至约1l、约5ml至约200ml、约6ml至约100ml、约10ml至约90ml、约4ml至约20ml或约10ml至约20ml。在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的水的量为约4ml、约4.5ml、约5ml、约6ml、约10ml、约16ml、约17ml、约90ml或约100ml。
[0285]
在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的hsa的量为约100mg至约500kg、约150mg至约100kg、约200mg至约10kg、约300mg至约500g、约200mg至约100g或约200mg至约10g。在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的hsa的量为约100mg、约200mg、约300mg、约600mg、约700mg、约800mg、约850mg、约900mg、约4500mg或约5000mg.
[0286]
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约10ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约5ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约1ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约0.5ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约0.1ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约0.05ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015ml至约0.04ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml、约0.015ml、约0.02ml、约0.025ml、约0.03ml、约0.035ml、约0.04ml、约0.045ml或约0.05ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.02ml。
[0287]
在一些实施方案中，所得包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物可具有如本文所述的任何摩尔比或任何重量比的多西他赛与人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
[0288]
在一些实施方案中，制备有机溶液和制备第一水性溶液同时进行。
[0289]
在一些实施方案中，制备有机溶液和制备第一水性溶液相继进行。在一些实施方案中，制备有机溶液在制备第一水性溶液之前进行。在一些实施方案中，制备第一水性溶液在制备有机溶液之前进行。
[0290]
在一些实施方案中，第一水性溶液的ph范围为约3至约9、约4至约8、约5至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6.5。在一些实施方案中，第一水性溶液的ph为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.5或约8。
[0291]
第二水性溶液的形成
[0292]
在一些实施方案中，将多西他赛的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，第二水性溶液为澄明水性溶液。
[0293]
在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约20:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围
内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约10:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。
[0294]
在一些实施方案中，向第一水性溶液中添加有机溶液以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，向第一水性溶液中逐滴添加有机溶液以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，向有机溶液中添加第一水性溶液以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，伴随搅动进行混合。在一些实施方案中，伴随搅拌进行混合。在一些实施方案中，伴随震荡进行混合。
[0295]
在一些实施方案中，在约0℃至约35℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行添加。
[0296]
在一些实施方案中，添加时间在约0.1min至约24小时的范围内。在一些实施方案中，添加时间在约1min至约2小时的范围内。在一些实施方案中，添加时间在约1min至约1小时的范围内。在一些实施方案中，添加时间在约5min至约30min的范围内。
[0297]
在一些实施方案中，第二水性溶液的ph范围为约3至约9、约4至约8、约5至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6.5。在一些实施方案中，第二水性溶液的ph为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.5或约8。
[0298]
有机溶剂的去除
[0299]
在一些实施方案中，在有机溶液与第一水性溶液完成混合以形成第二水性溶液之后，从第二水性溶液中去除极性有机溶剂。
[0300]
在一些实施方案中，在减压下去除极性有机溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法去除极性有机溶剂。在一些实施方案中，在真空下去除极性有机溶剂。
[0301]
在一些实施方案中，去除极性有机溶剂产生澄明水性溶液。在一些实施方案中，在真空下从水性中去除水。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法从水性溶液中去除水。在一些实施方案中，通过冻干法从水性溶液中去除水。
[0302]
在一些实施方案中，从第二水性溶液中同时去除包括水和有机溶剂的溶剂以提供固体组合物。在一些实施方案中，在真空下去除溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法去除溶剂。在一些实施方案中，通过冻干法去除溶剂。在一些实施方案中，在去除溶剂之前过滤第二水性溶液。
[0303]
从第二水性溶液中去除水
[0304]
在一些实施方案中，在从第二水性溶液中去除有机溶剂后，可从第二水性溶液中去除水以提供固体。
[0305]
在一些实施方案中，在去除水之前过滤第二水性溶液。例如，在去除水之前可通过0.22微米的过滤器过滤第二水性溶液。
[0306]
如本文所用，术语“微米”指的是毫米的千分之一的测量单位。
[0307]
在一些实施方案中，在真空下去除水。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法去除水。在一些实施方案中，通过冻干法去除水。
[0308]
在一些实施方案中，在包含(如本文所述)包含多西他赛和hsa的组合物的固体组合物中与hsa(例如，非共价)结合的多西他赛的量为所述固体组合物中多西他赛总量的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或约100％。
[0309]
固体的复溶
[0310]
在一些实施方案中，将包含多西他赛和人血清白蛋白的固体组合物(例如，通过从第二水性溶液中去除有机溶剂并且从第二水性溶液中去除水所制备的固体组合物)与水溶液混合。在一些实施方案中，水溶液为生理盐水溶液。在一些实施方案中，水溶液为5％葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合是将水溶液添加至固体中。在一些实施方案中，混合是将固体添加至水溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水性溶液。在一些实施方案中，复溶溶液的ph范围为约5至约8、约5至约7、约6至约7、约6.5至约7.5、约4至约6或约6至约6.5。在一些实施方案中，复溶溶液的ph为约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.5或约8。
[0311]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域一般技术人员通常所理解的相同含义。本文中描述用于本公开的方法和材料；也可以使用本领域中已知的其它合适方法和材料。所述材料、方法和实施例只是说明性的，且不打算限制。本文中提到的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献都以引用的方式整体并入。出现冲突时，以本说明书(包括定义)为准。
[0312]
通过所述方法制备组合物
[0313]
在一些实施方案中，本公开提供一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，其由包括以下步骤的方法产生：
[0314]
(i)获得溶有多西他赛在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；
[0315]
(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及
[0316]
(iii)将多西他赛的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含包括多西他赛和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液。
[0317]
在一些实施方案中，第一水性溶液的ph范围为约3至约9、约4至约8、约5至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6.5。在一些实施方案中，第一水性溶液的ph为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.5或约8。
[0318]
在一些实施方案中，第二水性溶液的ph范围为约3至约9、约4至约8、约5至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6.5。在一些实施方案中，第二水性溶液的ph为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.5或约8。
[0319]
在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60至约1:300。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施方
案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:500。在一些实施方案中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:110、约1:120、约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:170、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240或约1:250。
[0320]
在一些实施方案中，多西他赛可为多西他赛的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，多西他赛可为具有三当量的水溶剂合物的多西他赛。在一些实施方案中，多西他赛可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。
[0321]
在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
[0322]
在一些实施方案中，组合物包含包括多西他赛和人血清白蛋白的非共价结合复合物.
[0323]
在一些实施方案中，有机溶液中的极性水溶性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.01ml至约5ml。
[0324]
在一些实施方案中，有机溶液中的极性水溶性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.1ml至约2.0ml。
[0325]
在一些实施方案中，有机溶液中的极性水溶性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.4ml至约2.0ml。
[0326]
在一些实施方案中，有机溶液中的极性水溶性有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.5ml至约1.7ml。
[0327]
在一些实施方案中，有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.005ml至约10ml。在一些实施方案中，有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.01ml至约5ml。在一些实施方案中，有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.05ml至约5ml。在一些实施方案中，有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.1ml至约2.0ml。在一些实施方案中，有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.4ml至约2.0ml。在一些实施方案中，有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.5ml至约1.7ml。在一些实施方案中，有机溶剂的量为每1mg多西他赛约0.4ml、约0.5ml、约0.6ml、约0.7ml、约0.8ml、约1ml、约1.2ml、约1.25ml、约1.35ml、约1.4ml、约1.45ml、约1.5ml、约1.6ml、约1.7ml或约2.0ml。
[0328]
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.005ml至约0.05ml。
[0329]
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约0.05ml。
[0330]
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015ml至约0.04ml。
[0331]
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约10ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约5ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约1ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约0.5ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约0.1ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml至约0.05ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015ml至约0.04ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01ml、约0.015ml、约0.02ml、约0.025ml、约0.03ml、约0.035ml、约0.04ml、约0.045ml或约0.05ml。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量每1mg人血清白蛋白约0.02ml。
[0332]
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其混合物的醇。
[0333]
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇及其混合物。
[0334]
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂为甲醇。
[0335]
在一些实施方案中，水性溶剂为水。
[0336]
在一些实施方案中，混合包括将有机溶液添加至第一水性溶液中。在一些实施方案中，其中混合包括将第一水性溶液添加至有机溶液中。在一些实施方案中，逐滴进行添加。在一些实施方案中，持续数分钟至数小时的时间进行添加。在一些实施方案中，持续2min至24小时的时间进行添加。在一些实施方案中，持续2分钟至12小时、2min至6小时、3min至3小时、2min至1小时、2min至30min或2min至25min的时间进行添加。
[0337]
在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在周围温度(例如，约25℃)下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃下进行混合。
[0338]
在一些实施方案中，第二水性溶液中的水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中的水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中的水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约20:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中的水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中的水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约2:1至约10:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中的水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。在一些实施方案中，水性溶剂为水。在一些实施方案中，水性溶剂为水且有机溶剂为醇。在一些实施方案中，水性溶剂为水且有机溶剂为甲醇，
[0339]
在一些实施方案中，通过进一步包括从第二水性溶液中去除极性水溶性有机溶剂以获得包含包括多西他赛和人血清白蛋白的组合物的第三水性溶液的步骤来制备组合物。在一些实施方案中，通过进一步包括从第三水性溶液中去除水性溶剂以获得包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的步骤来制备组合物。
[0340]
在一些实施方案中，通过进一步包括从第二水性溶液中去除有机溶剂(例如，甲
醇)和水性溶剂(例如，水)以获得包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物的步骤来制备组合物。
[0341]
在一些实施方案中，在真空中进行去除(例如，使用旋蒸仪(rotovap))。在一些实施方案中，通过冻干法进行去除。
[0342]
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，且其中所述组合物在水性溶液中的溶解度为至少10mg/ml。
[0343]
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。
[0344]
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂选自表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少2小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少24小时、至少48小时或至少72小时。
[0345]
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含如由本文所述的方法制备的组合物以及药学上可接受的载体。
[0346]
在一些实施方案中，本公开提供一种癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物的步骤。
[0347]
在一些实施方案中，癌症为实体瘤。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和卡波西氏肉瘤。
[0348]
实施例
[0349]
材料和方法
[0350]
hplc分析：本文使用的hplc系统为shimadzu lc-10at vp系列系统，其由shimadzu lc-10at vp泵、手动进样器、shimadzu cto-10as vp柱温箱、shimadzu spd-10avp波长检测器和shimadzu lc溶液工作台组成。使用waters xterrarp10柱(4.6mm x 150mm，5μm)作为分析型hplc柱。柱温箱的温度为30℃。流动相由甲醇和水(70:30，v/v)组成并以1毫升/分钟的流速抽吸。使用uv检测器在233nm的波长下检测流出物。样品注入量为20μl。
[0351]
实施例1：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物。
[0352]
制备的多西他赛与hsa的摩尔比为约1:1。
[0353]
将多西他赛(10mg)在烧瓶中溶解于甲醇(10ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(824mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于20ml水中。伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加耗时约25分钟完成。添加完成后，获得澄明溶液。在真空下去除甲醇直到溶液体积为约18ml以产生澄明溶液。将所得水性水溶液冻干过夜以产生白固体。
[0354]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，24小时后无任何固体沉淀。
[0355]
通过添加1ml 2％的乙醇水溶液(水中2％的乙醇)使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此2％的乙醇水溶液保持澄明，24小时后无任何固体沉淀。
[0356]
实施例2：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0357]
制备的多西他赛与hsa的摩尔比为约1.3:1。
[0358]
将多西他赛(3mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(190mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于6ml水中。伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加耗时约8分钟完成。添加完成后，获得澄明溶液。在真空下去除甲醇直到溶液体积为约5ml以产生澄明溶液。将得到的水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0359]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无任何固体沉淀。
[0360]
实施例3：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0361]
制备的多西他赛与hsa的摩尔比为约1.5:1。
[0362]
将多西他赛(3mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(165mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于6ml水中。伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加耗时约8分钟完成。添加完成后，获得澄明溶液。在真空下去除甲醇直到溶液体积为约5ml以产生澄明溶液。将所得水性水溶液冻干过夜以产生白固体。
[0363]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生略微浑浊的溶液。
[0364]
实施例4：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0365]
制备的多西他赛与hsa的摩尔比为约1.2:1。
[0366]
将多西他赛(10mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(5ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(687mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于15ml水中。伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加耗时约15分钟完成。添加完成后，获得澄明溶液。在真空下去除甲醇直到溶液体积为约13ml以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0367]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下3天后无多西他赛沉淀。
[0368]
通过添加1ml水使70mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下3天后无多西他赛沉淀。
[0369]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在4℃下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在4℃下24小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在4℃下3天后无多西他赛沉淀。
[0370]
通过添加1ml生理盐水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明生理盐水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明生理盐水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。此澄明生理盐水溶液保持澄明，在室温下3天后无多西他赛沉淀。
[0371]
实施例5：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0372]
制备的多西他赛与hsa的摩尔比为约1.2:1。
[0373]
将多西他赛(3mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(1.5ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(206mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于4.5ml水中。伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加耗时约4分钟完成。添加完成后，获得澄明溶液。将澄明溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将所得含有甲醇的澄明水性溶液直接冻干过夜以产生白固体。
[0374]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下3天后无多西他赛沉淀。
[0375]
实施例6：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0376]
制备的多西他赛与hsa的摩尔比为约0.5:1。
[0377]
将多西他赛(2mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(1ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(329mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于6ml水中。伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加耗时约2-3分钟完成。添加完成后，获得澄明溶液。在真空下去除甲醇直到溶液体积为约5ml以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0378]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下3天后无多西他赛沉淀。
[0379]
实施例7：包含多西他赛和人血清白蛋白(重组人血清白蛋白)的组合物
[0380]
制备的多西他赛与重组人血清白蛋白的摩尔比为约1:1。
[0381]
将多西他赛(10mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(7ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的重组人血清白蛋白(823mg)(购自wuhan healthgen biotechnology corp.,www.oryzogen的不含脂肪酸的重组人血清白蛋白(未检测到脂肪酸))在圆底烧瓶中溶解于16ml水中。伴随快速搅拌向重组人血清白蛋白溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。在真空下去除甲醇直到溶液体积为约14ml以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0382]
通过添加1ml水使50mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下3天后无多西他赛沉淀。
[0383]
实施例8：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0384]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:85。
[0385]
将多西他赛(10mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(7ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(850mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于17ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在
真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0386]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。
[0387]
实施例9：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0388]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:90。
[0389]
将多西他赛(50mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(30ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(4500mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于90ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。向溶液中再添加8.5ml甲醇。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0390]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。
[0391]
实施例10：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0392]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:100。
[0393]
将多西他赛(50mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(30ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(5000mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于100ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。向溶液中再添加13ml甲醇。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0394]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。
[0395]
实施例11：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0396]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:100。
[0397]
将多西他赛(5mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(4.3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(500mg)(购自golden west biologicals,inc.的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，cat#：ha1020)在圆底烧瓶中溶解于10ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0398]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。此澄明水溶液保持澄明，在室温下3小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下6小时后无多西他赛沉淀。此澄明水溶液保持澄明，在室温下24小时后无多西他赛沉淀。
[0399]
实施例12：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
behring)添加至圆底烧瓶中的5.1ml水中以产生hsa溶液(6.8ml)。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中逐滴缓慢添加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0418]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。
[0419]
实施例17：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0420]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:180。
[0421]
将多西他赛(2mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(3.1ml)中以产生澄明溶液。将hsa溶液(360mg,1.8ml)(用于输液的20％人血清白蛋白溶液(产品名称：alburx)，来自csl behring)添加至圆底烧瓶中的5.4ml水中以产生hsa溶液(7.2ml)。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢逐滴添加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0422]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。
[0423]
实施例18：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0424]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:200。
[0425]
将多西他赛(2mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(3.4ml)中以产生澄明溶液。将hsa溶液(400mg,2ml)(用于输液的20％人血清白蛋白溶液(产品名称：alburx)，来自csl behring)添加至圆底烧瓶中的6ml水中以产生hsa溶液(8ml)。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢逐滴添加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0426]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。
[0427]
实施例19：测量hplc峰面积与多西他赛浓度之间的相关性。
[0428]
制备7种不同浓度的多西他赛甲醇溶液：0.025mg/ml、0.05mg/ml、0.075mg/ml、0.1mg/ml、0.15mg/ml、0.2mg/ml和0.25mg/ml。通过hplc分析7种多西他赛甲醇溶液。使用线性回归使峰面积与多西他赛浓度相关联。线性回归数据如下所示。
[0429]
y(峰面积)＝61390+2.571e7*x(浓度)，r＝0.9999，p《0.0001。
[0430]
实施例20：在0小时过滤前后以及在2小时、4小时、6小时、8小时、24小时、48小时和72小时过滤后，测量澄明水性溶液中的多西他赛浓度。
[0431]
将2.5g来自实施例10的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于50ml水中以产生澄明水性溶液，将其保持在约20℃下。在将冻干固体溶解于水中后，即刻从50ml溶液中取出6ml澄明水性溶液。然后从6ml澄明水性溶液中取出1ml溶液以产生溶液dc-0-0h，并且将剩余的5ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液dc-1-0h、dc-2-0h、dc-3-0h、dc-4-0h和dc-5-0h。向200μl的溶液dc-0-0h和dc-5-0h中分别添加800μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入hplc。对溶液dc-0-0h和dc-5-0h各自再重复2次相同程序。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-0-0h和dc-5-0h的多西他赛浓度并显示在表1中。0小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液过滤前的多西他赛浓度的约
100.4％。
[0432]
表1
[0433][0434]
2小时时，从剩余的44ml水性溶液中取出5ml澄明水性溶液。然后从5ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液dc-1-2h，并且将剩余的4ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液dc-2-2h、dc-3-2h、dc-4-2h和dc-5-2h。向200μl的溶液dc-5-2h中添加800μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入hplc。对溶液dc-5-2h再重复2次相同程序。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-5-2h的多西他赛浓度并显示在表2中。2小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的多西他赛浓度的约100％。
[0435]
表2
[0436][0437]
4小时时，从剩余的39ml水性溶液中取出5ml澄明水性溶液。使用与对于在2小时时取出的5ml澄明水性溶液相同的实验方案对在4小时时取出的5ml澄明水性溶液进行实验。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-5-4h的多西他赛浓度并显示在表3中。4小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的多西他赛浓度的约99.96％。
[0438]
表3
[0439][0440]
6小时时，从剩余的34ml水性溶液中取出5ml澄明水性溶液。使用与对于在2小时时取出的5ml澄明水性溶液相同的实验方案对在6小时时取出的5ml澄明水性溶液进行实验。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-5-6h的多西他赛浓度并显示在表4中。6
小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的多西他赛浓度的约99.84％。
[0441]
表4
[0442][0443][0444]
8小时时，从剩余的29ml水性溶液中取出5ml澄明水性溶液。使用与对于在2小时时取出的5ml澄明水性溶液相同的实验方案对在8小时时取出的5ml澄明水性溶液进行实验。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-5-8h的多西他赛浓度并显示在表5中。8小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的多西他赛浓度的约99.27％。
[0445]
表5
[0446][0447]
24小时时，从剩余的24ml水性溶液中取出5ml澄明水性溶液。使用与对于在2小时时取出的5ml澄明水性溶液相同的实验方案对在24小时时取出的5ml澄明水性溶液进行实验。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-5-24h的多西他赛浓度并显示在表6中。24小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的多西他赛浓度的约96.05％。
[0448]
表6
[0449][0450]
48小时时，从剩余的19ml水性溶液中取出5ml澄明水性溶液。使用与对于在2小时时取出的5ml澄明水性溶液相同的实验方案对在24小时时取出的5ml澄明水性溶液进行实验。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-5-48h的多西他赛浓度并显示在表7中。48小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的多西他赛浓度的约89.10％。
[0451]
表7
[0452]
[0453][0454]
72小时时，从剩余的14ml水性溶液中取出5ml澄明水性溶液。使用与对于在2小时时取出的5ml澄明水性溶液相同的实验方案对在24小时时取出的5ml澄明水性溶液进行实验。基于实施例19的hplc数据和测量数据，计算溶液dc-5-72h的多西他赛浓度并显示在表8中。72小时时，澄明水性溶液过滤后的多西他赛浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的多西他赛浓度的约75.57％。
[0455]
表8
[0456][0457]
实施例21：对包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物的药物动力学研究。
[0458]
药物动力学研究中使用一组3只sprague(“sd”)雄性大鼠。研究的给药途径为静脉内(iv)。用于包含多西他赛和hsa的组合物(所述组合物中多西他赛与hsa的重量比为约1:85)的pk研究的剂量为680mg/kg。研究的11个时间点为给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、36和48hr。从颈动脉插管收集所有血液样品。将血液样品转移到edta-k2抗凝血剂管中并立即放置在冰上。在半小时的收集中，通过在约4℃下以3000g离心将血液样品加工成血浆。血浆样品将被储存在聚丙烯管中，经干冰快速冷冻并保持在-70
±
10℃下直到进行lc/ms/ms分析。
[0459]
针对雄性sd大鼠血浆中的多西他赛进行lc-ms/ms方法。表9显示pk研究的pk参数。图1显示对sd大鼠静脉内(iv)给药680mg/kg的包含多西他赛和hsa的组合物后，对于多西他赛而言的平均血浆浓度-时间数据。
[0460]
表9
[0461]
cl(ml/min/kg)vdss(l/kg)t
1/2
(hr)auc
0-最后
(ng.h/ml)14011215.8600
[0462]
实施例22：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0463]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:100。
[0464]
将多西他赛(100mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(42.9ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(10g)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于100ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水性溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0465]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。
[0466]
实施例23：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0467]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:180。
[0468]
将多西他赛(10mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(15.4ml)中以产生澄明溶液。将hsa溶液(1800mg，9ml)(用于输液的20％人血清白蛋白溶液(产品名称：alburx)，来自csl behring)添加至圆底烧瓶中的27ml水中以产生hsa溶液(36ml)。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢逐滴添加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水性溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0469]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。
[0470]
实施例24：包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0471]
制备的多西他赛与hsa的重量比为约1:100。
[0472]
将多西他赛(10mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(8.6ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(1000mg)(购自golden west biologicals,inc.的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，cat#：ha1020)在圆底烧瓶中溶解于20ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加多西他赛的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将澄明水性溶液通过0.22微米的水相过滤器过滤。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0473]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。
[0474]
实施例25：测量包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物的澄明水性溶液的ph值
[0475]
将250mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml水中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.72(3次测量值：6.71、6.72和6.72)。
[0476]
将500mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml水中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.73(3次测量值：6.73、6.74和6.73)。
[0477]
将750mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml水中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.75(3次测量值：6.75、6.75和6.76)。
[0478]
将250mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml的0.9％生理盐水溶液(其具有约5.41的ph值)中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.74(3次测量值：6.73、6.74和6.74)。
[0479]
将500mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml的0.9％生理盐水溶液(其具有约5.41的ph值)中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.75(3次测量值：6.74、6.75和6.76)。
[0480]
将750mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml的0.9％生理盐水溶液(其具有约5.41的ph值)中以产生澄明水性溶液。将
澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.78(3次测量值：6.77、6.79和6.78)。
[0481]
将250mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml的5％葡萄糖溶液(其具有约4.40的ph值)中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.67(3次测量值：6.67、6.66和6.67)。
[0482]
将500mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml的5％葡萄糖溶液(其具有约4.40的ph值)中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.75(3次测量值：6.73、6.75和6.76)。
[0483]
将750mg来自实施例22的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml的5％葡萄糖溶液(其具有约4.40的ph值)中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.76(3次测量值：6.75、6.76和6.76)。
[0484]
实施例26：测量包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物的澄明水性溶液的ph值
[0485]
将500mg来自实施例23的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:180)的组合物的冻干固体溶解于10ml水中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为7.10(3次测量值：7.09、7.10和7.11)。
[0486]
实施例27：测量包含多西他赛和人血清白蛋白(hsa)的组合物的澄明水性溶液的ph值
[0487]
将250mg来自实施例24的包含多西他赛和hsa(重量比为约1:100)的组合物的冻干固体溶解于10ml水中以产生澄明水性溶液。将澄明水性溶液保持在约25℃下并测量ph值。澄明水性溶液的ph值为6.85(3次测量值：6.86、6.84和6.85)。
[0488]
实施例28：包含紫杉醇和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0489]
制备的紫杉醇与hsa的重量比为约1:240。
[0490]
将紫杉醇(2mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(4.3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(480mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于10ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加紫杉醇的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。
[0491]
通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生澄明溶液。
[0492]
实施例29：包含紫杉醇和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0493]
制备的紫杉醇与hsa的重量比为约1:200。
[0494]
将紫杉醇(3mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(5.1ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(600mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于12ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加紫杉醇的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真
空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生浑浊溶液。
[0495]
实施例30：包含紫杉醇和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0496]
制备的紫杉醇与hsa的重量比为约1:160。
[0497]
将紫杉醇(3mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(4.3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(480mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于10ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加紫杉醇的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将得到的澄明水性溶液冻干过夜以产生白固体。通过添加2ml水使100mg冻干固体样品复溶以产生浑浊溶液。溶液保持浑浊并且在约2小时内形成白沉淀。
[0498]
实施例31：包含紫杉醇和人血清白蛋白(hsa)的组合物
[0499]
制备的紫杉醇与hsa的重量比为约1:120。
[0500]
将紫杉醇(3mg)在玻璃小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的hsa(360mg)(购自seracare life sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品码：hs-455-80，其含有《0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于7ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向hsa溶液烧瓶中缓慢滴加紫杉醇的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。在真空下去除溶液中的甲醇后，获得浑浊溶液。
[0501]
其它实施方案
[0502]
应了解，尽管已结合具体实施方式描述本发明，但以上描述打算说明但并非限制本发明的范畴，本发明的范畴由随附权利要求书的范畴来定义。其它方面、优势和修改在以下权利要求书的范畴内。

技术特征：

1.一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中的所述多西他赛与所述人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，且其中所述组合物的ph为约5至约8；所述组合物为水性制剂，所述水性制剂为澄明水性溶液；所述组合物的制备方法包括以下步骤：(i)获得溶有多西他赛在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及(iii)将多西他赛的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含包括多西他赛和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液，所述混合在室温下进行。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的所述多西他赛与所述人血清白蛋白的重量比为约1:60至约1:300。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的所述极性水溶性有机溶剂为乙醇。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述混合包括将有机溶液添加至第一水性溶液中。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂为澄明水性溶液持续至少3小时。6.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所述的组合物以及药学上可接受的载体。

技术总结

本发明涉及包括多西他赛(Docetaxel)与人血清白蛋白的非共价结合复合物，并且涉及包含所述复合物的组合物。本发明还涉及一种包含多西他赛和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中的所述多西他赛与所述人血清白蛋白的重量比为约1:50至约1:1000，且其中所述组合物的pH为约5至约8；所述组合物为水性制剂，所述水性制剂为澄明水性溶液；所述组合物的制备方法包括以下步骤：(i)获得溶有多西他赛在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及(iii)将多西他赛的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含包括多西他赛和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液，所述混合在室温下进行。所述混合在室温下进行。所述混合在室温下进行。

技术研发人员：

孙

受保护的技术使用者：

珠海贝海生物技术有限公司

技术研发日：

2017.10.27

技术公布日：

2022/12/19