首页 > 专利查询

芬乐胺-中国医学科学院药物研究所

5 帕金森氏病药物－芬乐胺

类别：化学药品1.1类

适应症：帕金森氏病(PD)

剂型：片剂

进度：已经申报临床试验

知识产权: 中国专利：ZL02107737.1

转让方式：寻求合作开发或转让

研究背景：

帕金森氏病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要临床症状为肌肉震颤、僵直、运动困难、身体姿势和运动平衡失调。进一步发展还会出现识别、知觉、记

忆障碍及明显痴呆。PD的主要病理特征是患者黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少。导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD发病均起一定的作用，氧化应激和线粒体功能受损在PD的发病中也有十分重要的作用。

目前PD的主要包括药物、手术和基因。其中药物在临床仍占主要地位。PD的药物主要分为两大类：影响多巴胺能神经的药物和抗胆碱药物。但是部分药品副反应较大，作用不显著，而且只能起到改善症状的作用，对于延缓疾病的进程作用有限，更谈不上根治PD。目前国内市场上的药品多依靠进口，其高昂的价格也限制了应用，因此目前国内外仍然急需有效、价格低廉的帕金森氏病药物。

芬乐胺是人工合成的番荔枝酰胺衍生物，是由中国医学科学院药物研究所开发的1.1类化学新药，具有自主知识产权。临床前研究发现芬乐胺对体内外PD模型均具有明显的神经保护作用，相关研究内容已申请并获得中国化合物发明专利授权。芬乐胺的研究先后获得国家科技部两度“973”项目、教育部创新团队项目、北京市自然基金重大项目以及“十一五”国家重大新药创制重大专项“综合性新药研究开发技术大平台”的资助。在国家及部委课题资金大力支持

下，已完成全部临床前药学、药效学、药物代谢动力学和安全性评价研究，并已经于2012年4月正式申报临床试验，目前正在国家食品药品监督管理局的审评中。

研究进度

全部临床前研究已经完成。

一、药学研究:

1 合成工艺：已经完成芬乐胺原料药生产工艺的研究，合成工艺中各步反应收率、中间体及终产物的纯化等研究也已完善，并完成了中试放大。

2 质量标准以及稳定性研究：

芬乐胺分析鉴定方法已通过验证，有关杂质的残留均符合新药报批要求。稳定性研究也已经完成，在各检测项下芬乐胺均表现出较好的稳定性。

3. 芬乐胺制剂：由于帕金森氏病属于慢性疾病，需要长期用药，所以将芬乐胺的剂型确定为适合长期给药的片剂。片剂制作工艺的优化已经完成，片剂得率高，片中差异小，标示含量

与理论投料量一致。

4 规格： 75mg/片和150mg/片

二、药理毒理研究：

1 药效学研究：在药效学方面，应用了五种经典的PD动物模型对芬乐胺的药效进行评价。实验结果证实芬乐胺在上述五种PD动物模型上均具有明显的神经保护作用，表现为动物行为学障碍有明显的改善，动物纹状体内多巴胺的水平明显升高，黑质内多巴胺神经元的数量也有明显的升高。

2 一般药理：已完成。

3 毒理研究：从以下几个方面对芬乐胺进行了安全性评价：（1）安全药理；（2）急性毒性试验（ICR小鼠和Beagle犬单次灌胃给药）；（3）长期毒性试验（SD大鼠和Beagle犬灌胃连续给药一个月）；（4）遗传毒性试验；（5）生殖毒性试验（I段、II段）。芬乐胺在上述安全性评价实验中均显示良好的安全性。

4 药代：已基本阐明芬乐胺在SD大鼠和Beagle犬上的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢、排泄，并完成了体外芬乐胺对药酶影响的研究，芬乐胺的代谢产物也已经明确。

三、作用机制研究：

目前研究表明芬乐胺通过以下机制实现其神经保护作用：

1. 直接的神经保护作用：芬乐胺可以抑制多巴胺神经元的凋亡，促进神经元的存活，也可以激活神经元的酪氨酸羟化酶，从而促进神经元分泌多巴胺，增进神经元的功能。

2. 间接的神经保护作用：芬乐胺可以通过抑制小胶质细胞上的PHOX酶，减少一系列神经炎症因子的生成，从而减少对多巴胺神经元的损伤，起到间接的神经保护作用。

市场分析：

帕金森氏病是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，发病率与年龄密切相关，据统计，帕金森氏病在65岁以上老年人中发病率高达1.5%－2%。目前，我国帕金森病患者已有170多万人，每年新发帕金森病患者近10万人。随着人们对老年人生活质量的重视，对帕金森病治

疗认识的加强，抗帕金森病药物市场需求量不断提高，迫切需要研发新的安全有效的抗帕金森病药物。

据统计，从理论上预测全球抗帕金森氏病药品市场规模为100多亿美元，但实际上的市场份额要小得多。迄今为止，帕金森病的临床药物约有新老药物数十个品种，主要是左旋多巴复方制剂和多巴胺激动剂，在其市场上，进口、合资药占据了主要份额，国产药市场较小。市场上也有其他的一些药物，如抗胆碱类药物以及单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰等等，但部分药品副反应较大，作用不显著，只能作为辅助性用药，因此在帕金森氏病药品市场中比重不大。因此，目前国内外的帕金森氏病药物的市场仍然是极具挑战性以及希望的领域。芬乐胺是具有自主知识产权的全新的帕金森氏病的药物，临床前研究表明，其疗效确切，作用机制新颖，生产工艺成熟，成本低，易于工业化生产，市场前景良好，一旦开发成功，将会创造巨大的社会效益和经济效益。

创新之处：

1. 芬乐胺化学结构新颖，已获得化合物发明专利，具有自主知识产权。

2. 芬乐胺不同于市场上的针对帕金森氏病症状的药物，而是针对病因，发挥神经保护的作用。作用机制新颖，对多巴胺能神经元有直接保护作用，也可通过抑制神经炎症间接保护多巴胺能神经元。

3. 毒性低，安全性好，其片剂剂型适合临床上长期给药。

研发团队

课题负责人：

1. 刘耕陶院士：研究员, 博士生导师，中国工程院院士。

研究领域：(1)开辟我国肝脏生化药理研究； (2) 用现代科学技术方法对五味子、灵芝、丹参等中药的药理作用进行了卓有成效的研究； (3) 神经退行性疾病机制以及药物的研究。

研究成果：创制成功两种治肝炎新药联苯双酯(DDB)和双环醇(bicyclol)。DDB对慢性乙型肝炎病人转氨酶恢复正常的疗效优于国内外同一类型的其它药物，包括德国的水飞蓟素和日本的甘草甜素，且无副作用，已在全国广泛应用达22年之久，被收载入1955、2004年版中国

药典。国内有20多家药厂生产该药，又出口韩国、印尼、埃及、越南, 每年创汇收入100万美元。在灵芝的研究中，将灵芝孢子粉制成注射液多种神经肌肉疑难疾病有一定疗效，至今在全国已应用27年，并创建了两种国内外领先的免疫性皮肌炎和血清醛缩酶升高的动物模型，证明了灵芝的药理效用，为解释灵芝皮肌炎等疾病的临床效果提供了科学依据。至今在国内外共发表论文170余篇,申请专利15项，主编《当代药理学》, 编著《中药药理研究与药物创新》，并任国内外12种学术刊物编委。

2. 张丹，副研究员，硕士生导师。于2006年至2010年在美国NIH进行神经药理学博士后研究工作，2010年回国接手芬乐胺的研究工作。主要研究领域：①神经胶质细胞的功能调节以及神经炎症在神经退行性疾病（老年痴呆、帕金森氏病）中的作用，建立以炎症为基础的一系列神经退行性疾病动物以及细胞模型。②运用炎症介导的神经退行性动物模型和原代细胞培养模型，研究神经退行性疾病的发病机制，并研究开发新药。

作为负责人和参与人承担或参与课题多项，包括重大新药创制科技重大专项“十二五”计划，重大新药创制科技重大专项“十一五”计划，国家自然科学基金，北京市自然科学基金重点课题，北京市科委的北京市科技新星项目等课题。

2007年至今共发表20余篇SCI收录的文章，其中11篇文章的影响因子超过5分，单篇最高影响因子为6.6分。论文被他人引用次数为180余次，受到了业内的认可。共获得9项授权发明专利。