(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201780098327.9(22)申请日 2017.12.29(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.08.31(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/US2017/069132 2017.12.29(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/133004 EN 2019.07.04
(71)申请人 财团法人生物技术开发中心地址 新北市221汐止区康宁街169
巷101号(72)发明人 张嘉铭 卫宛君
(74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公
司 31100
代理人 陶启长 韦东(51)Int.Cl.
A61K 39/145(2006.01)C07K 14/11(2006.01)C07K 16/10(2006.01)
(54)发明名称
该抗原肽的序列选自血凝素(hemagglutinin；HA)。该抗原肽包括以下序列：JJ(SEQ ID NO:2)、JJ ‑1(SEQ ID NO:3)、JJ ‑2(SEQ ID NO:4)、JJ ‑3(SEQ ID NO:5)或JJ ‑4(SEQ ID NO:6)。一种用于诱导针对流感病毒的广谱性免疫的方法，包括向对象给予疫苗， 其中该疫苗包含至少一种上述的抗原肽。
权利要求书1页 说明书8页序列表3页 附图3页
CN 111989115 A 2020.11.24
C N 111989115
A
1.一种抗原肽或蛋白质，其包含GLXGAIAGXIE(SEQ ID NO:7)序列，其中，X独立地为任何氨基酸残基，且该抗原肽或蛋白质具有诱导针对流感病毒的抗体的能力。
2.如权利要求1所述的抗原肽或蛋白质，其特征在于，所述流感病毒包括H1、H3、H5和H7亚型。
3.如权利要求1所述的抗原肽或蛋白质，其特征在于，所述抗原肽或蛋白质包含以下序列：JJ(SEQ ID NO:2)、JJ -1(SEQ ID NO:3)、JJ -2(SEQ ID NO:4)、JJ -3(SEQ ID NO:5)或JJ -4(SEQ ID NO:6)。
4.如权利要求1所述的抗原肽或蛋白质，其特征在于，该抗原肽或蛋白质包含以下序列：JJ -1(SEQ ID NO:3)、JJ -2(SEQ ID NO:4)、JJ -3(SEQ ID NO:5)或JJ -4(SEQ ID NO:6)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的抗原肽或蛋白质，其特征在于，所述抗原肽或蛋白质被制成口服疫苗或注射疫苗。
6.一种用于诱导针对流感病毒的免疫的方法，其包含向有需要的对象给予疫苗，其中，所述疫苗包含如权利要求1至4中任一项所述的抗原肽或蛋白质。
7.如权利要求6的方法，其特征在于，所述流感病毒包括H1、H3、H5和H7亚型。8.如权利要求6的方法，其特征在于，所述给予是经口给予。9.如权利要求6的方法，其特征在于，所述给予是经注射给予。
权 利 要 求 书
1/1页
CN 111989115 A
针对流感的通用疫苗
技术领域
[0001]本发明是关于针对流感的疫苗，尤其关于以肽为基础的广谱性疫苗。
背景技术
[0002]由于疫苗保护力不全及抗病毒药剂抗药性逐渐扩散，因此流感持续对人类健康构成威胁。其中，当源于农场动物的流感病毒获得感染人类的能力时，这些病毒就可能造成人类死亡。此种感染不仅会对食物来源造成经济损失，也威胁人类的健康。由于流感病毒具有多样性，因此不可能针对大多数流感病毒进行保护。
[0003]流感病毒是利用血凝素(hemagglutinin；HA)来结合靶细胞(target cells)。“血凝素”一词是源自蛋白质在活体外使红细胞(red blood cell/erythrocyte)聚在一起(凝集)的能力。HA包含两个二硫键连接的亚基，HA1(顶部)及HA2(主干)。HA1“顶部”亚基负责通过与靶细胞上的唾液酸相互作用而将病毒结合至靶细胞。结合之后，该病毒被内吞至细胞中。内涵体(endosomes)的酸性环境会触发HA2“主干”亚基的构形变化，这些构形变化导致病毒膜与胞内体膜融合。结果是，病毒基因组被释放至细胞质中，使得感染得以发展。[0004]因为HA对病毒感染细胞至关重要，所以HA就成为医疗干预的靶标。举例而言，中和抗体可以防止病毒结合至细胞，从而预防病毒感染。然而，由于流感病毒的毒株变异，许多血凝素及疫苗亚型仅对同源毒株有效。开发出针对流感病毒的广谱性疫苗是非常迫切想要的。
[0005]尽管已经有产生广谱性疫苗的成果，但仍然需要针对各种类型流感病毒的更安全及更有效的疫苗。
发明内容
[0006]本发明的实施方式是关于针对流感病毒的通用疫苗。本发明的疫苗是以肽为基础且可有效针对范围广泛的流感亚型病毒。
[0007]本发明的一个方面是关于抗原短肽。根据本发明的一个实施方式的抗原短肽是包括11至15个氨基酸残基，且具有诱导针对流感病毒的抗体的能力。所述抗原肽的序列选自血凝素(HA)。该抗原肽包括以
下序列：JJ(SEQ ID NO:2)、JJ-1(SEQ ID NO:3)、JJ-2(SEQ ID NO:4)、JJ-3(SEQ ID NO:5)、和JJ-4(SEQ ID NO:6)。
[0008]本发明的一个方面是关于用以诱导针对流感病毒的广谱免疫性的方法。根据本发明的一个实施方式的方法是包括向对象给予疫苗，其中该疫苗包含至少一种上述的抗原肽。
[0009]通过以下描述、附图及所附的权利要求，本发明的其他方面是显见的。
附图说明
[0010]图1显示血凝素的结构，说明抗原肽的位置。
[0011]图2A显示以本发明的肽JJ来诱导抗体(特异性抗JJ IgG)。图2B显示以本发明的肽
JJ-1来诱导抗体(特异性抗JJ IgG)。图2C显示以本发明的肽JJ-3来诱导抗体(特异性抗JJ3 IgG)。
[0012]图3显示针对各种血凝素亚型的抗体滴度。
[0013]图4显示本发明抗体对血凝反应的抑制结果。
具体实施方式
[0014]本发明的实施方式是关于针对流感病毒的通用疫苗。本发明的实施方式是以病毒血凝素(HA)为基础所衍生的肽疫苗，其中这些肽对于蛋白酶消化(protease digestion)具有抗性，因此这些疫苗可用作口服疫苗。
[0015]根据本发明的实施方式，这些肽序列是选自病毒血凝素的序列。该选择是根据可结合至MHC II类分子的潜在肽序列的计算机建模技术。该计算机建模技术也可分析潜在糖基化位点。所挑选的肽序列较佳地是远离HA上的糖基化位点。
[0016]有多种计算方法可用于预测肽-MHC结合。举例而言，参见Buus(1999)及Robinson 等人(2003)。
[0017]计算机建立模型之后，可合成出这些肽，并测试这些肽对MHC分子的结合情况。举例而言，该结合分析可通过ELISA进行。
[0018]主要组织相容性复合体II类(Major histocompatibility complex class II；MHC-II)为抗原呈递细胞(antigen presenting cells；APC)表面上的跨膜异二聚体蛋白(transmembrane heterodimeric proteins)。通过结合抗原肽并呈递给CD4+ T淋巴细胞，这些蛋白对针对外源性抗原的免疫应答不可或缺。
[0019]举例而言，宿主经流感病毒感染之后，某些病毒蛋白(如血凝素)会被抗原呈递细胞(antigen-presenting cell；APC)加工处理。抗原肽经过APC加工处理之后，会结合MHC II类分子。接着，该肽-M
HC复合物会被呈递在APC表面上，且这些复合物会与CD4+ T细胞相互作用而触发免疫应答。源自甲型流感病毒的血凝素(HA)的特定片段，PKYVKQNTLKLAT(SEQ ID NO:1)，已显示与MHC II类分子某些亚型有高亲和力(参见表1)，该片段对应于血凝素(H3亚型)残基307至319。
[0020]表1.MHC II类分子对抗原肽的亲和力。
[0021]
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