具有协同作用的药物组合物及其制备方法与用途的制作方法 专利名称：具有协同作用的药物组合物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属于一种中药提取物与植物提取物组成的具有协同作用的组合物及其制备方法，以及在制备保健品或药品中的应用。
背景技术：
剌五加又称五加参，是中药五加皮的一种，具有扶正固本、益智安神、补肾健脾等功效。现代化学成分及药理研究证明刺五加中主要活性成分总甙及多糖对中枢神经系统、免疫系统及内分泌代谢等有促进及调节作用。沙棘含有丰富的生物活性物质，对心血管系统、免疫系统、抗炎、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射损伤等方面具有显著的药理效应。 国内对刺五加或沙棘油的药效、药理的研究报道很多，由刺五加与沙棘油各自或者分别与其它成份配伍组方制成的药品或医药保健品也有很多。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制一种中药提取物与植物提取物组成的具有协同作用的组合物及其制备方法，以及在制备保健品或药品中的应用。具体为以中药提取物与植物提取物为主药，添加或不添加适当辅料，制备各类保健组合物或药用组合物，用于提高免疫、增加人体对有毒物质或不利于人体环境的抵御能力，如解毒能力等。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案。
一种具有免疫调节、抗应激、抗衰老、解毒作用的组合物，其特征在于基本上由沙棘油与刺五加的乙醇和/或水提取物的浸膏粉组成。沙棘油与刺五加浸膏粉的重量比为1.5～3∶1份。沙棘油与刺五加浸膏粉的较好的重量比为2∶1份。
一种具有免疫调节、抗应激、抗衰老、解毒作用的组合物，是基本上由沙棘油与刺五加浸膏粉以及食品添加剂或药学上可接受的辅料组成的口服制剂。如基本上由沙棘油与刺五加浸膏粉以及助悬剂与乳化剂组成的常规软胶囊。 所述组合物，其特征在于软胶囊内含沙棘油、刺五加浸膏粉、助悬剂、乳化剂的重量比为1.5
～3∶1∶0.15～0.3∶0.01～0.03份；软胶囊胶皮基本由明胶、增塑剂、水、遮光剂按重量比1∶0.3～0.6∶1～1.5∶0.00045～0.0009份组成。软胶囊内含沙棘油、刺五加浸膏粉、助悬剂、乳化剂的较好的重量比为2～2.5∶1∶0.17～0.25∶0.015～0.02份；软胶囊胶皮基本由明胶、增塑剂、水、遮光剂按较好的重量比1∶0.4～0.5∶1.2～1.4∶0.00025～0.0005份组成。
前述组合物的特征在于助悬剂是蜂蜡、阿拉伯胶和/或西黄耆胶；乳化剂是司盘类和/或卵磷脂；增塑剂是甘油和/或山梨醇；遮光剂是可食用或药用素。
所述组合物的制备方法是按配方量，取沙棘油与助悬剂混合，加热熔融，冷却，加入乳化剂，混匀，加入研细的刺五加浸膏粉，制成混悬药液；取明胶、增塑剂、水、遮光剂配成明胶液；用软胶囊压制机将混悬药液与明胶液制成软胶囊。
较好的制备方法为按重量比，取沙棘油1.5～3份与蜂蜡0.15～0.3份混合，加热熔融，冷却至60℃～30℃，加入卵磷脂0.01～0.03份，混匀，加入研细的刺五加浸膏粉1份，制成混悬药液；取明胶、甘油、水、遮光剂按重量比1∶0.3～0.6∶1～1.5∶0.00045～0.0009份配成明胶液；用软胶囊压制机将混悬药液与明胶液制成软胶囊。
沙棘系胡颓子科植物沙棘Hippophae rhamnades L.的干燥成熟果实。秋、冬二季果实成熟或冻硬时采收，除去杂质，干燥或蒸后干燥备用。沙棘的主要成分为不饱和醛类，维生素类，五环三萜类，甾醇类等。可取沙棘干燥果实，采用超临界二氧化碳萃取技术，以二氧化碳为工作介质，以较低的加工温度(＜58℃和加工工艺过程全部受二氧化碳气体保护的独立工艺特点，最大限度防止有效生物活性物质的受热分解和氧化破坏作用，提出纯天然沙棘籽油，不含任何有机溶剂及其它化学合成物质。沙棘油亦可市购，生产商有北京星龙萃取工程有限公司。
刺五加本品系五加科植物刺五加Acanthopanax Maxim.)Harms的干燥，根及根茎或茎，春秋二季采收，洗净，干燥备用。刺五加主要成分为刺五加苷、甾醇、三萜皂苷、多糖等。可取刺五加1000g，粉碎成粗粉，加7倍量的75％乙醇连续回流提取12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩，干燥成浸膏粉50g。刺五加浸膏粉亦可市购(生产商有黑龙江省沙河子农场)。
本发明将沙棘油与刺五加浸膏粉组配，制备的组合物产生协同的药理作用。与单独使用沙棘油或刺五加浸膏粉相比，本发明保健组合物或药物组合物的毒性显著减小，增强免疫功能及
抗应激的有效剂量显著减小，且可降低血浆LPO含量，增强老年鼠SOD活性，具有相对广泛的解毒谱，解毒作用增强，解毒范围扩大。具体数据如下1.急性毒性试验本发明组合物的最大给药量为62.0g/kg(其中含沙棘油41.3g/kg，刺五加20.6g/kg)，为临床人日用量的2000倍。
而沙棘油最大给药量为25g/kg，LD50＞45.0g/kg，刺五加流浸膏LD50为14.5g/kg。说明合用后毒性减小。
2.药效试验表明2.1对免疫功能的影响沙棘油与刺五加合用0.78g/kg，1.55g/kg和3.10g/kg(其中每个剂量含刺五加1份，沙棘油2份)剂量，即可增强免疫功能的作用。
而文献报道刺五加醇提取物25g/kg和50g/kg，沙棘油50％混悬液具有增强免疫功能的作用，参见黑龙江省中国医药研究所《中草药》1980，11(7)313；许维桢等，《中草药》1987，18(10)22；钟飞等，《中国药理学通报》1989，5(5)307；《山西医药》1989，18(1)9。说明本发明组合物对免疫功能具有协同作用，剂量减少。
2.2抗应激试验沙棘油与刺五加合用0.78g/kg，1.55g/kg和3.10g/kg具有抗应激作用。而刺五加20g/kg，3g/kg具有抗应激作用，说明本发明组合物对抗应激具有协同作用。
2.3抗衰老作用沙棘油与刺五加合用0.31g/kg，0.62g/kg和1.24g/kg能增强老年鼠SOD活力，使血浆LPO含量降低。
据江苏省科技查新咨询中心的查新报告及文献未见刺五加和沙棘油有类似的报导。
2.4解毒作用沙棘油和刺五加合用可延长二甲苯、甲醛、，偏二甲肼致小鼠的存活时间，减少死亡数，具有解毒作用。 而文献报道刺五加多糖可提高机体对磷酸二甲酚酯，和吉他林的解毒能力，延长存活时间，未见有报道对二甲苯、甲醛、的解毒作用。说明本发明组合物解毒作用增强，解毒谱更广。
具体实施例方式
沙棘油购于北京星龙萃取工程有限公司，批号]000316。
刺五加成浸膏粉购于黑龙江省沙河子农场，批号000503。
实施例1内容物处方刺五加 110g沙棘油 228g蜂蜡 16.5g卵磷脂 1.1g制成软胶囊 1000粒胶皮
配方明胶1000份、甘油300份、水1350份、亮蓝0.45份1.取蜂蜡1份与沙棘油12.8份加热熔融，冷却至60度以下，加入卵磷脂，研磨使混匀，备用。
2.取刺五加浸膏粉6.1份研细，过180目筛，加入1中，研磨制成混悬液，密闭备用。
3.取明胶1000份、甘油300份、水1350份、亮蓝0.45份适量配制明胶溶液。药液与明胶液用软胶囊压制机制成胶丸。
实施例2内容物处方刺五加110g沙棘油236g蜂蜡 20g卵磷脂2.3g制成软胶囊1000粒胶皮配方明胶1000份、甘油500份、水1500份、苹果绿0.50份制法同上。
实施例3内容物处方刺五加110g沙棘油250g蜂蜡 22g卵磷脂1.5g制成软胶囊1000粒胶皮配方明胶1000份、甘油250份、山梨醇150份、水1000份、亮蓝0.55份制法同上。
实施例4内容物处方刺五加110g沙棘油286g蜂蜡 24g卵磷脂1.9g制成软胶囊1000粒胶皮配方明胶1000份、甘油200份、山梨醇120份、水1200份、亮蓝0.48份制法同上。
实施例5前述实施例中制备的本发明组合物的软胶囊制剂经质量检测，质量符合2000版药典
规定项目下的各项规定。外观整洁，无破损、渗漏、粘结、变形等现象。含量测定采用高效液相谱法和分光光度法测定，有效部位含量稳定。稳定性试验表明本发明软胶囊常温下放样3个月后考察，质量符合2000版药典规定项目下的各项规定，性质稳定可靠，无崩解迟缓现象发生。
实施例6本发明组合物与沙棘籽油和刺五加浸膏的对比实验一、急性毒性试验比较1.沙棘籽油最大给药为25g/kg，48h未见死亡及异常，LD50＞45.0g/kg。参见程娟等，沙棘果油的急性毒性及其对实验性肝损伤的保护作用《中国中药杂志》1990，15(1)452.刺五加流浸膏灌胃的LD50为14.5g/kg。参见黄正良，刺五加的药理研究，《陕西新医药》1982，11(10)52；王本祥主编，《现代中药药理学》天津科学技术出版社，1997，11月，第11版3.本发明组合物未能测出LD50，最大给药量为62.0g/kg，其中刺五加20.6g/kg，沙棘油41.3g/kg。(既每个剂量含刺五加1份，沙棘油2份)该剂量为临床人日用量2000倍，等效量181倍。
方法取昆明种小鼠40只，体重18.0-22.0g，按体重分层随机分为2组，(1)本发明组合物组；(2)空白对照组，试验前禁食(不禁水)12h，用1.55g/ml(最大浓度)灌胃给药，灌胃容量0.4ml/10g鼠重，24小时内灌药1次，空白对照组给予等量生理盐水，连续观察1周，记录受试小鼠活动，行为，摄食量，体重，及死亡情况，未死小鼠1周后处死进行尸检。
结果按62.0g/kg剂量经口服给予本发明组合物的20只小鼠，当日及以后见小鼠活动行为无异常，摄食量、体重等与空白对照组无明显差异，1周内无死亡及其它异常发生，2组同时处死进行尸检，各主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)经肉眼观察无异常改变，与空白对照组无明显差异。
毒性评价本发明组合物小鼠经口给药未能测出LD50，小鼠经口最大给药量试验结果表明，20只小鼠给药后无明显毒性反应，1周内无死亡，因此本发明组合物经口给药的小鼠最大给药量为62.0g/kg.如按临床1日口服1.86g/60kg计算，则该药的小鼠1日灌胃药量为临床1日口服量的2000倍，即等效剂量的181.8倍。
二、对免疫功能的影响1、刺五加醇提取物25g/kg和50g/kg，给小鼠灌胃14d，可明显增强小鼠网状内皮系统吞噬碳粒的功能。刺五加醇提取物20g/kg，给小鼠灌胃7d，用SRBC免疫小鼠，可增强免疫功能。
2、沙棘籽油50％混悬液0.4ml/只，连续给药7d，对小鼠血清溶血素，腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数均有显著提高。参见许维桢等，沙棘籽油对但胺氧化酶及免疫功能的影响《中草药》1987，18(10)22钟飞等，沙棘总黄酮对动物非特异性免疫功能的影响《山西医药》
1989，18(1)9。
3、本发明组合物0.78g/kg，1.55g/kg，3.10g/kg(既每个剂量含刺五加1份，沙棘油2份)能促进所致免疫功能低下小鼠溶血素抗体生成，促进网状细胞吞噬功能，促进DTH反应，增加小鼠外周血中T淋巴细胞数量。
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