(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910472995.4
(22)申请日 2019.05.31
(83)生物保藏信息
GDMCC No：60638 2019.04.26
(71)申请人 江南大学
地址 214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大
道1800号
(72)发明人 王刚 陈卫 田培郡 赵建新
张灏
(74)专利代理机构 南京禹为知识产权代理事务
所(特殊普通合伙) 32272
代理人 王江南
(51)Int.Cl.
C12N 1/20(2006.01)
A61K 35/744(2015.01)
A61P 3/04(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 1/00(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A23C 9/12(2006.01)A23L 2/38(2006.01)A23L 19/00(2016.01)A23L 33/00(2016.01)C12R 1/01(2006.01) (54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及缓解抑郁的乳酸片球菌
CCFM6432、其发酵食品及其应用。本发明所述的
乳酸片球菌CCFM6432能够用于制备具有抗抑郁、
抗炎症、抗炎症性肠病、抗肥胖和抗I型糖尿病等
的功能的食品、保健品和药品，本发明还提供发
酵食品，所述发酵食品使用乳酸片球菌CCFM6432
发酵生产制得，所述发酵食品包括固态食品、液
态食品、半固态食品，
具有非常广泛的应用前景。权利要求书1页 说明书9页 附图5页CN 110079485 A 2019.08.02
C N 110079485
A
1.乳酸片球菌，其特征在于：所述乳酸片球菌为乳酸片球菌CCFM64322，其保藏编号为GDMCC No：60638。
2.一种发酵食品，其特征在于：所述发酵食品使用乳酸片球菌CCFM6432发酵生产制得，所述发酵食品包括固态食品、液态食品、半固态食品。
3.如权利要求2所述的发酵食品，其特征在于：所述发酵食品包括乳制品、豆制品、果蔬制品；所述乳制品包括牛奶、酸奶油、干酪；所述果蔬制品包括黄瓜、胡萝卜、甜菜、芹菜、圆白菜制品。
4.乳酸片球菌CCFM6432在制备体内定植益生菌中的应用。
5.乳酸片球菌CCFM6432在制备抗抑郁、抗炎症、抗炎症性肠病、抗肥胖和抗II型糖尿病的功能性食品中的应用。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述乳酸片球菌CCFM6432能够减轻抑郁小鼠的抑郁样行为、提高脑中神经递质5-羟胺含量、促进外周组织神经递质前体5-羟氨酸的生物合成；所述乳酸片球菌CCFM6432能够抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子的过度分泌、降低血清中皮质酮的水平、从而缓解“下丘脑-垂体-肾上腺轴”功能亢进；所述乳酸片球菌CCFM6432能够调节宿主的免疫力、提高脾脏调节性T细胞比例、降低血清中促炎因子IL -1β、IL -6和TNF -α的浓度。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述乳酸片球菌CCFM6432能够善肠道菌多样性、恢复应激造成的肠道菌紊乱、提高芽孢杆菌属、粪球菌属的丰度、提高肠道丁酸的含量、减少炎症性肠病、肥胖和II型糖尿病发生的风险。 8.权利要求2或3所述的发酵食品在制备抗抑郁、抗炎症、抗炎症性肠病、抗肥胖和抗II 型糖尿病的功能性食品中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述乳酸片球菌CCFM6432能够减轻抑郁小鼠的抑郁样行为、提高脑中神经递质5-羟胺含量、促进外周组织神经递质前体5-羟氨酸的生物合成；所述乳酸片球菌CCFM6432能够抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子的过度分泌、降低血清中皮质酮的水平、从而缓解“下丘脑-垂体-肾上腺轴”功能亢进；所述乳酸片球菌CCFM6432能够调节宿主的免疫力、提高脾脏调节性T细胞比例、降低血清中促炎因子IL -1β、IL -6和TNF -α的浓度。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述乳酸片球菌CCFM6432能够善肠道菌多样性、恢复应激造成的肠道菌紊乱、提高芽孢杆菌属、粪球菌属的丰度、提高肠道丁酸的含量、减少炎症性肠病、肥胖和II型糖尿病发生的风险。
权 利 要 求 书1/1页CN 110079485 A
缓解抑郁的乳酸片球菌CCFM6432、其发酵食品及其应用
技术领域
[0001]本发明属于微生物技术领域，具体涉及缓解抑郁的乳酸片球菌 CCFM6432、其发酵食品及其应用。
背景技术
[0002]抑郁症以显著而持久的情绪低落为主要临床特征。目前全球有超过3.5亿人患有抑郁症，且近年来发病率持续上升。目前被广泛应用于临床的抗抑郁药物，如选择性五羟胺重摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)普遍存在起效缓慢、效果不一致、副作用大等缺点，使得抑郁症的存在严重的局限性。
[0003]人体肠道内含有超过1000多种微生物，总数约为1014～1015个，其质量可达1～1.5千克。这些肠道微生物编码基因的总数超过330万，约为人类自身编码基因总数的100倍，因此肠道微生物又被认为是人体的第二基因组。肠道微生物基因组与人体基因组一起，通过与环境因素的相互作用，影响宿主的多种重要的生理功能。肠道菌及其代谢产物与宿主之间的正常交流，对于维持宿主的健康是必要的。肠道微生态的紊乱与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖症、炎性肠病、神经退行性疾病和肿瘤等。
[0004]许多临床研究显示，抑郁症患者的肠道菌与健康对照组相比存在显著差异，包括多样性降低、有益菌类丰度减少等。此外，抑郁症常伴随有便秘、腹泻等胃肠道的功能异常，这可能于肠道菌的紊乱、抗抑郁药物的副作用相关。神经功能异常的动物和健康对照动物的肠道菌之间也存在显著差异，并被多种抑郁模型所证实，包括嗅球切除模型、母婴分离模型、社会应激模型、慢性不可预知性应激模型等。这些研究均说明，肠道菌在抑郁症的发生发展中发挥着至关重要的作用。
[0005]益生菌作为膳食补充剂，已被消费者广泛接受。目前，大部分关于益生菌功能的研究都集中在改善胃肠道功能、调节营养代谢和免疫等方面。大量的科学研究和临床实验已经证明，益生菌对便秘、肠炎、乳糖不耐、抗感染、炎症、过敏、糖脂代谢紊乱均具有显著改善作用。随着“脑肠轴”理论的逐渐成熟，通过益生菌来调节肠道菌进而改善神经功能，成为抑郁症的一种新的手段。某些双歧杆菌和乳杆菌对神经功能的调节作用也已被动物研究和临床研究所证实，例如Lactobacillus helveticus R0052、Bifidobacterium longum R0175等。
发明内容
[0006]本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。[0007]鉴于上述的技术缺陷，提出了本发明。
[0008]因此，作为本发明其中一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供一种乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)CCFM6432，于2019年4月26 日保藏于广东省微生物
菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号大院 59号楼5楼广东省微生物研究所，保藏编号为GDMCC No.60638。
[0009]作为本发明另一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供一种发酵食品。[0010]为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案，其中：所述发酵食品为使用乳酸片球菌CCFM6432发酵生产制得，所述发酵食品包括固态食品、液态食品、半固态食品。[0011]作为本发明所述发酵食品的一种优选方法，其中：所述发酵食品包括乳制品、豆制品、果蔬制品，所述乳制品包括牛奶、酸奶油、干酪；所述果蔬制品包括黄瓜、胡萝卜、甜菜、芹菜、圆白菜制品。
[0012]作为本发明另一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供乳酸片球菌CCFM6432在制备体内定植益生菌中的应用。
[0013]作为本发明另一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供乳酸片球菌CCFM6432在制备抗抑郁、抗炎症性肠病、抗肥胖和抗II型糖尿病的功能性食品、药物和保健品中的应用。
[0014]作为本发明所述乳酸片球菌CCFM6432在制备体内定植益生菌中的应用的一种优选方案，其中：所述乳酸片球菌CCFM6432能够减轻抑郁小鼠的抑郁样行为、提高脑中神经递质5-羟胺含量、促进外周组织神经递质前体5- 羟氨酸的生物合成；所述乳酸片球菌CCFM6432能够抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子的过度分泌，降低血清中皮质酮的水平，从而缓解“下丘脑- 垂体-肾上腺轴”功能亢进；所述乳酸片球菌CCFM6432能够调节宿主的免疫力，提高脾脏调节性T细胞比例，降低血清中促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的浓度；所述乳酸片球菌CCFM6432还能够善肠道菌多样性，恢复应激造成的肠道
菌紊乱，提高芽孢杆菌属、粪球菌属的丰度、提高肠道丁酸的含量、减少炎症性肠病、肥胖和II型糖尿病发生的风险。
[0015]作为本发明另一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供所述的发酵食品在制备抗抑郁、抗炎症、抗炎症性肠病、抗肥胖和抗I型糖尿病等的功能性食品中的应用。[0016]作为本发明所述发酵食品在制备抗抑郁功能性食品中的应用的一种优选方案，其中：所述乳酸片球菌CCFM6432能够减轻抑郁小鼠的抑郁样行为、提高脑中神经递质5-羟胺含量、促进外周组织神经递质前体5-羟氨酸的生物合成；所述乳酸片球菌CCFM6432能够抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子的过度分泌，降低血清中皮质酮的水平，从而缓解“下丘脑-垂体-肾上腺轴”功能亢进；所述乳酸片球菌CCFM6432能够调节宿主的免疫力，提高脾脏调节性T细胞比例，降低血清中促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的浓度；所述乳酸片球菌CCFM6432还能够善肠道菌多样性，恢复应激造成的肠道菌紊乱，提高芽孢杆菌属、粪球菌属的丰度、提高肠道丁酸的含量、减少炎症性肠病、肥胖和II型糖尿病发生的风险。[0017]为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
[0018]本发明的有益效果：在抑郁模型小鼠实验中，服用本发明的乳酸片球菌 CCFM6432能够减轻应激造成的小鼠的抑郁样行为、提高抑郁小鼠脑组织神经递质(5-HT)含量、增加外周组织神经递质前体(5-HTP)的生物合成、抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的过度分泌、降低血清中的皮质酮水平；所述发酵食品还能调节宿主的免疫力、提高脾脏调节性T细胞比例、降低血清中促炎因子IL-1β、IL-
6和TNF-α的浓度；此外，所述发酵食品能够改善肠道菌多样性、恢复应激造成的肠道菌紊乱、提高有益菌的丰度(芽孢杆菌属、粪
球菌属)、提高肠道丁酸的含量、减少炎症性肠病、肥胖和II型糖尿病发生的风险。[0019]本发明所述的乳酸片球菌CCFM6432能够用于制备具有抗抑郁、抗炎症、抗炎症性肠病、抗肥胖和抗I型糖尿病等的功能的食品、保健品和药品，具有非常广泛的应用前景。
附图说明
[0020]为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0021]图1为小鼠在高架十字迷宫中的表现。(A)进入开放臂的次数；(B) 在开放臂中的停留时间；(C)小鼠在十字迷宫中的行动轨迹；其中*P<0.05， **P<0.01。
[0022]图2为小鼠在悬尾实验和糖水偏好实验中的表现。(A)小鼠在悬尾实验中静止不动的时间；(B)小鼠对糖水的消耗比例；其中*P<0.05，**P<0.01， ***P<0.001。
[0023]图3为CCFM6432对小鼠脑组织中神经递质5-HT含量的影响。(A)前额叶皮质中5-HT 的浓度；(B)
脑干中5-HT的浓度；其中*P<0.05， ****P<0.0001。
[0024]图4为CCFM6432对小鼠肠道5-HT前体合成和分泌的影响。(A)肠嗜铬细胞中氨酸羟化酶1(Tph1)mRNA的表达量；(B)肠嗜铬细胞分泌的 5-HTP的含量；其中*P<0.05，****P< 0.0001。
[0025]图5为CCFM6432对抑郁小鼠HPA亢进的缓解作用。(A)下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子的水平；(B)血清中皮质酮的水平。其中*P<0.05， **P<0.01，***P<0.001。[0026]图6为CCFM6432对抑郁小鼠脾脏调节性T细胞比例的影响。其中 *P<0.05，**P< 0.01。
[0027]图7为CCFM6432对抑郁小鼠血清中炎症因子水平的影响。(A)血清中 IL-1β的含量；(B)血清中IL-6的含量；(C)血清中TNF-α的含量。
[0028]图8为CCFM6432对小鼠肠道菌的影响。(A)香浓指数；(B)辛普森指数；(C)PCoA散点图；(D)放线菌门丰度；(E)变形菌门丰度；(F) 放线菌门和变形菌门比例。其中**P< 0.01，***P<0.001。
[0029]图9为CCFM6432对肠道益生菌属及代谢产物的影响。(A)芽孢杆菌属 (Bacillus)丰度；(B)粪球菌属(Coprococcus)丰度；(C)粪便中丁酸含量。其中*P<0.05，**P<0.01。
具体实施方式
[0030]为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0031]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0032]其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
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