(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201880037978.1
(22)申请日 2018.11.09
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2019.12.20
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/CN2018/114888 2018.11.09
(71)申请人 邦泰生物工程（深圳）有限公司
地址 518102 广东省深圳市宝安区西乡街
道铁岗桃花源科技创新园第三分园1
栋厂房1层A-2
申请人 邦泰合盛生物科技（深圳）有限公司
江西安泽麦生物科技有限公司
(72)发明人 张琦 李振伟 韩魁元 李冬玲
(51)Int.Cl.
C07D 311/30(2006.01)
C07D 311/40(2006.01) (54)发明名称
(57)摘要
一种制备木犀草素的方法，包括：将芦丁充
5~24当量的由二氧化硫脲、氯化钾和碳酸钾组成
的还原剂，搅拌至溶液澄清；
控制在60~90℃的温度下反应1~2小时，即得木犀草素。该方法工艺简
单、成本低廉、反应条件温和、耗时短、收率高，适
用于工业化生产。权利要求书1页 说明书5页CN 110770218 A 2020.02.07
C N 110770218
A
1.一种制备木犀草素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： 1)将芦丁充分溶解于pH≥10的碱性溶液中；
2)加入芦丁投料量5～24当量的由二氧化硫脲、氯化钾和碳酸钾组成的还原剂，搅拌至溶液澄清；
3)控制在60～90℃的温度下反应1～2小时，即得木犀草素。
2.根据权利要求1所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液或者碳酸钠溶液。
3.根据权利要求1所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述碱性溶液的用量为芦丁质量的30-35倍。
4.根据权利要求1所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述步骤1)的溶解过程在45℃～90℃的温度下进行。
5.根据权利要求1所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述步骤2)的还原剂中各组分的质量比为二氧化硫脲∶氯化钾∶碳酸钾＝30～45∶50～70∶1～5。
6.根据权利要求1所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述步骤3)的反应温度为80～85℃。
7.根据权利要求1所述的制备木犀草素的方法，其特征在于所述方法还包括如下对所得木犀草素进行分离纯化的步骤：
4)反应结束后，将溶液温度降温至25℃以下，调节pH值为1～6，搅拌使固体析出；
5)待固体析出结束，将溶液进行过滤，收集滤饼，并用水淋洗滤饼，滤饼经干燥处理后即得木犀草素粗品。
8.根据权利要求7所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述步骤4)中，将溶液温度降温至10～20℃。
9.根据权利要求7所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述步骤4)中，调节pH值为2～3。
10.根据权利要求7所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述方法还包括如下对所得木犀草素粗品进行精制的步骤：
6)于45～70℃温度下，将所述木犀草素粗品充分溶解于含碳数为C1～C5的无水一元醇中；
7)降温至10～25℃，等待固体析出；
8)待固体析出结束，将溶液进行过滤，收集滤饼，并用体积浓度为50％的含碳数为C1～C5的一元醇的水溶液淋洗滤饼，滤饼经干燥处理后即得木犀草素精品。
11.根据权利要求10所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述含碳数为C1～C5的一元醇为甲醇。
12.根据权利要求10所述的制备木犀草素的方法，其特征在于：所述步骤7)中等待固体析出的过程为静置0.5～2小时。
权 利 要 求 书1/1页CN 110770218 A
一种制备木犀草素的方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药化工产品合成的技术领域，特别涉及一种半合成制备木犀草素的方法。
背景技术
[0002]木犀草素是一种天然黄酮类化合物，因最初是从木犀草科木犀草属草本植物木犀草的叶、茎、枝中分离出而得名，在自然界中分布广泛，可从多种天然药材、蔬菜果实中分离得到。木犀草素具有多种药理活性，如消炎、抗过敏、降尿酸、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等，临床主要用于止咳、祛痰、消炎、降尿酸，以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症、SARS、肝炎、心血管等疾病。
[0003]目前已知的木犀草素的常用制备方法包括植物提取分离法和化学合成法。如中国专利CN105646424B中公开了一种从含木犀草素植物如苏叶、金银花等天然药材或其提取物中分离提取高纯度木犀草素的方法，包括药材的淋洗、煎煮、浓缩、离心、溶剂回收、微滤、制备液相分离、干燥等步骤，具有工艺繁琐、提取率低、耗时长、成本高的缺点。化学合成法又分为全合成法和半合成法，如卢玉华等公开了一种木犀草素的全合成方法，其是以间苯三酚为原料，按Hoesch法制得2,4,6-三羟基苯乙酮，并用甲基保护4,6-二羟基后与异香草醛缩合生成相应的查尔酮，耗时6天，再经二氧化硒氧化、氢碘酸脱甲基后制得木犀草素，该方法耗时长，总收率偏低，仅为3％～4％。半合成法多以橙皮苷或者芦丁为原料制备木犀草素，如中国专利申请CN103145670A公开了一种以橙皮苷为原料半合成制备木犀草素的新工艺，其先将橙皮苷水解成橙皮素，再将橙皮素脱甲基转化成圣草酚，然后将圣草酚脱氢转化成木犀草素，最后进行结晶、离心、干燥后制得精品木犀草素，收率仅为40.2％；又如中国专利CN102002028B，公开了一种以芦丁为原料半合成制备木犀草素的方法，其是将芦丁溶解于碱水中，并加入保险粉(连二亚硫酸钠)，于100℃条件下反应12h进行水解还原，然后在pH 值3～4的环境下重结晶
后即得木犀草素，收率仅为56.5％，并且由于保险粉的性质不稳定，导致该方法反应条件苛刻，工业上较难控制。
发明内容
[0004]鉴于上述背景技术中的不足，本发明的目的在于解决现有的制备木犀草素的方法存在的工艺繁琐、耗时长、收率低、成本高的技术问题，提供一种工艺简单、成本低廉、反应条件温和、效率高并且收率高的制备木犀草素的半合成方法。
[0005]为实现上述目的，发明人进行了长期大量的实验摸索，最终开发了一种制备木犀草素的新方法，该方法包括：1)将芦丁充分溶解于pH≥10的碱性溶液中；2)加入芦丁投料量5～24当量的由二氧化硫脲、氯化钾和碳酸钾组成的还原剂，搅拌至溶液澄清；3)控制在60～90℃的温度下反应1～2小时，即得木犀草素。
[0006]芦丁(Rutin)，别名芸香甙、维生素P、紫槲皮甙、路丁、路丁粉、路通、络通和紫皮甙等，可用作食用抗氧化剂和营养增强剂等，有维生素P样作用和抗炎作用，其分子式为
C27H30O16，CAS号为153-18-4，性状为淡黄或淡绿针状结晶或结晶性粉末。
[0007]优选地，本发明方法步骤1)中的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液或者碳
酸钠溶液。
[0008]更优选地，本发明方法步骤1)中的碱性溶液的用量为芦丁质量的30-35倍。[0009]为了加速溶解，缩短时间，优选地，控制本发明方法步骤1)中的溶解过程在45～90℃的温度下进行。更优选地，控制本发明方法步骤1)中的溶解过程在60～90℃的温度下进行。
[0010]本发明方法步骤2)中所使用的还原剂中各组分的配比按质量比优选为二氧化硫脲∶氯化钾∶碳酸钾＝(30～45)∶(50～70)∶(1～5)。
[0011]本发明方法步骤3)中，60～90℃的反应温度既有利于加快反应速度，又能提高转化率，同时使得整个工艺的总时长控制在较为合理的范围内。反应温度过高，则杂质生成较多，并且后期降温耗时过长；反应温度过低，则转化率较低。更优选地，本发明方法步骤3)中的反应温度为80～85℃。
[0012]为了使反应过程更温和、平稳、可控，本发明方法步骤1)和步骤3)的加热过程优选在水浴环境中进行。
[0013]进一步地，本发明方法还包括如下对反应生成的木犀草素进行分离纯化的步骤：[0014]4)反应结束后，将溶液温度降温至25℃以下，调节pH值为1～6，搅拌使固体析出；
5)待固体析出结束，将溶液进行过滤，收集滤饼，并用水淋洗滤饼，滤饼经干燥处理后即得木犀草素粗
品。
[0015]本发明方法步骤4)中，降低溶液温度的目的在于避免后续调pH值的过程中因放热而使温度上升过高从而影响收率，综合考虑降温所需时间以及放热量，优选地，将溶液温度降温至10～20℃。
[0016]本发明方法步骤4)中，为使固体析出的量最多，优选将pH值调节为2～3。[0017]优选地，本发明方法步骤4)中使用盐酸、硫酸或者磷酸调节pH值，更优选地，使用盐酸调节pH值，盐酸的浓度为6～8M。与硫酸或者磷酸相比，盐酸具有价格低廉低、危险度低、中和碱液速度快、缩短反应进程、对产物的稳定性无影响的优点；6～8M的浓度有利于提高产品收率、进一步加快反应速度，同时减少副产物的生成，另外该浓度放热缓慢，可避免高温带来的不利影响。
[0018]优选地，本发明方法步骤5)中淋洗滤饼的水的体积为芦丁质量的10～30倍。[0019]进一步地，本发明方法还包括如下对所得木犀草素粗品进行精制的步骤：[0020]6)于45～70℃温度下，将木犀草素粗品充分溶解于含碳数为C1～C5的无水一元醇中；7)降温至10～25℃，等待固体析出；8)待固体析出结束，将溶液进行过滤，收集滤饼，并用体积浓度为50％的含碳数为C1～C5的一元醇的水溶液淋洗滤饼，滤饼经干燥处理后即得木犀草素精品。
[0021]本发明方法步骤6)中45～70℃的温度能够使木犀草素粗品中的杂质和木犀草素最大程度溶解。
[0022]优选地，本发明方法步骤6)中含碳数为C1～C5的无水一元醇的体积为木犀草素粗品质量的5～20倍。
[0023]为加快木犀草素粗品与含碳数为C1～C5的无水一元醇充分溶解的速度，本发明方
法步骤6)的溶解过程优选在搅拌条件下进行，搅拌时间优选为0.5～2小时。
[0024]本发明方法步骤6)的溶解过程优选在水浴环境中进行。
[0025]本发明方法步骤7)中将温度降低至10～25℃的原因在于：该温度范围内可使木犀草素最大程度上以固体的形式从溶液中析出，而同时杂质又不会析出或者极少量析出。[0026]优选地，本发明方法步骤7)中等待固体析出的过程为：静置0.5～2小时。[0027]优选地，本发明方法步骤8)中淋洗滤饼的含碳数为C1～C5的一元醇的水溶液的体积为木犀草素粗品质量的1～5倍。
[0028]本发明方法步骤6)和步骤8)中，含碳数为C1～C5的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇或者戊醇；优选为甲醇，具有用量少、成本低、能够提高产品收率和含量的优点。
[0029]优选地，本发明方法步骤5)和步骤8)中的干燥处理为真空干燥，更优选地，干燥温度为50～80℃。
[0030]为了进一步提高木犀草素产品的纯度，优选地，重复操作本发明方法步骤6)至步骤8)的精制步骤。
[0031]本发明方法中的充分溶解是指溶质溶解在溶剂中使溶液呈饱和状态。
[0032]本发明方法中的过滤是指采用物理方法将溶液中的固体和液体进行分离的过程，常见的过滤方法均适用于本发明方法，包括常压过滤、减压过滤、离心过滤等。
[0033]有益效果：
[0034]与现有技术相比，本发明方法工艺简单、成本低廉、耗时短、收率高，相较于中国专利CN102002028B公开的以芦丁为原料的半合成方法，本发明方法的工艺条件要温和得多，譬如，反应温度由100℃降低为60～90℃，反应时间由12小时降低为1～2小时，但同时，本发明方法的转化率却由70％提高至90％以上，粗品的纯度为87％～95％，含量为72％～88％，摩尔收率最高可达91％以上，经简单的精制工艺后便可得到纯度和含量进一步提高的精品，大大降低了生产成本，更适用于工业化生产。
具体实施方式
[0035]下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释，本发明并不
局限于以下实施例。
[0036]以下实施例中所使用的原料和试剂，除特别说明外，均为从市场购入。以下实施例中所使用的保险粉(连二亚硫酸钠)购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号为LD1826075；以下实施例中所使用的还原剂为自制，各组分的质量比为二氧化硫脲∶氯化钾∶碳酸钾＝9∶10∶1。
[0037]以下实施例均按照如下工艺步骤制备木犀草素，其中，实施例1至实施例7中的步骤3)加入的是上述自制还原剂，对比例1和对比例2中的步骤3)加入的是保险粉，实验结果如表1所示，表中：T1指代步骤2)中的溶解温度，T2指代步骤4)中的反应温度。
[0038]1)配制氢氧化钠水溶液：称取8.1kg氢氧化钠溶解于300L水中，搅拌至溶液澄清，即得氢氧化钠水溶液；
[0039]2)称取10.0kg芦丁加入上述配好的氢氧化钠水溶液中，于45～80℃水浴中加热搅拌至溶液澄清；
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