[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1733704A [43]公开日2006年2月15日
[21]申请号200410050998.2[22]申请日2004.08.09
[21]申请号200410050998.2
[71]申请人邹清雁
地址510620广东省广州市天河区天河直街89号
701
[72]发明人邹清雁 [51]Int.CI.C07C 229/06 (2006.01)A61K 31/205 (2006.01)A61K 9/00 (2006.01)
A61P 13/12 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)A61P 9/00 (2006.01)A61P 27/12 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 11 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及水杨酸甜菜碱盐的化学合成和它的
解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、抗老
保护肝肾功能等作用的领域。本发明所述的水杨酸
甜菜碱盐可与其它制剂或药物配伍使用，也可作为
混合制剂使用。可以外用或内服，可以单一或与其
它药物混合制成外用水剂、油剂或霜剂、软膏药或
水溶胶，也可以制造胶囊剂、口服液、颗粒剂，片
剂或注射剂，可以口服或静脉注射。
200410050998.2权 利 要 求 书第1/1页 1、适用于解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、抗老年性痴呆症，抗老年性白内障、抗动脉粥样硬化、保护正常细胞，和保护肝肾功能等作用的甜菜碱水杨酸和相应的异构体及制备方法，其特征在于：用甜菜碱与水杨酸成盐，并以下列结构式表示：
2、根据权利要求1所述的甜菜碱水杨酸和相应异构体及制备方法，其特征在于：所述的制备方法如下：1.17g甜菜碱用适量蒸馏水溶解，缓缓加入1.382g水杨酸，搅拌反应液至澄清，风干、冷冻干燥或60℃以下真空干燥。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的水杨酸和甜菜碱的摩尔比为任一比例，优选1∶2或1∶1。
4、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的水杨酸-甜菜碱盐的干燥方法，可采取60℃以下的任何物理方法。
5、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的甜菜碱包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基-甜菜碱，或任一生物甜菜碱。
6、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的水杨酸包括水杨酸或水杨酸的脂化物如乙酰水杨酸，或多脂酰水杨酸，也可用任一非固醇类抗炎药(如布洛芬)替代水杨酸。
7、根据权利要求1或2所述的甜菜碱水杨酸和相应的异构体，其特征在于：它们具有普通水杨酸解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌等作用。并具有抗白内障晶体纤维混浊，保护肝肾功能，保护正常细胞，抗动脉硬化斑块形成等功效。
8、根据权利要求1或2所述的甜菜碱水杨酸和相应的异构体，其特征在于：它们具有急慢性肝炎肝细胞保护，急慢性肾炎肾小管保护，老年性痴呆症，心脑血管疾病和老年性白内障预防、等功效。
9、根据权利要求1或2所述的水杨酸甜菜碱盐和相应的异构体，其特征在于：本发明所述的水杨酸甜菜碱盐可与其它制剂或药物配伍使用，也可作为混合制剂使用。可以外用或内服，可以单一或与其它药物混合制成外用水剂、油剂或霜剂、软膏药或水溶胶，也可以制造胶囊剂、口服液、颗粒剂，片剂或注射剂，可以口服或静脉注射。
200410050998.2说 明 书第1/11页
甜菜碱水杨酸盐的合成及其生物学和药理学作用
技术领域 本发明涉及甜菜碱水杨酸盐的化学合成和它的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、抗动脉粥样硬化、保护正常细胞，防止晶体纤维混浊和保护肝肾功能等作用的领域。
背景技术 心脑血管性疾病日益成为人类第一位的死因。这些疾病绝大多数是在动脉粥样硬化的基础上发展起来的，因此如何研制维护心血管正常功能，抑制动脉粥样硬化的保健食品和药品，这已成为急待解决的问题。
1、给高固醇血症酒精性肝炎的大鼠长期喂以含甜菜碱饲料，可以使血中同型半胱氨酸(homocysteinemi
a，Hey)含量下降，而高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是心脑血管疾病和老年性痴呆的独立危险因子，从而甜菜碱可以抑制动脉粥样硬化发展和老年性痴呆(Cheng Ji，Neil Kaplowitz.高半胱氨酸血症，内质网应激和酒精性肝损伤，Hyperhomocysteinemia，endoplasmic reticulum stress，
a n d a l c o h o l i c l i v e r i n j u r y.W o r l d J G a s t r o e n t e r o l 2004；10(12)：1699-1708)。
2、大量的研究表明，甜菜碱可以通过增强血红素氧化酶的表达，促进肝细胞内内源性的CO产生，低浓度的C O具有保护细胞和抑制细胞凋亡的作用，促进鸟甘酸环化酶的活性，使c-G M P浓度增加，激活丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)，抑制细胞凋亡途径和促进肝内S-腺甘蛋氨酸的合成，抑制蛋白激酶C(PKC)的活性来保护细胞。最近的研究表明，在胆汁酸诱导的肝损害动物模型中，甜菜碱可通过稳定线粒体膜，抑制细胞素C从线粒体中释放入细胞浆，从而抑制C a s p a s e-9的活化，最终抑制细胞凋亡和保护肝细胞。
3、甜菜碱是一种化学渗透剂，化学名为三甲铵乙内酯，分子式为(CH3)3NCH2COOH.Cl/NO3，分子量为118+35.5/62，它在植物、蔬菜、中草药中含量丰富，也可化学合成。它一般作为一种表面活化剂用于化妆品，牙膏或高级的清洗剂。国外也有人如意大利(所在国药典)，美国用于酒精性肝炎和各种原因
引起的非特异性肝炎，肝硬化(Barak，et al.United States Patent，5,428,063)，且属于20世纪90年代的专利，而在国内目前尚未受到重视(中国专利检索和文献检索)。
4、乙酰水杨酸的各种效果已众所周知。在应用过程中，许多新的作用不断被发现，近年来发现阿司匹林可用于白内障的抑制(王祥，等，阿司匹林防治自内障研究的现状及展望，国外医学眼科学分册，1997，21(4)：211-216)。水杨酸本身具有解热镇痛等生理功能，但其对胃肠道刺激性较大，现只限于外用。为了降低其副作用，提高疗效，国内外正研究水杨酸衍生物或其前体药物制剂(朴龙洽，等，二水杨酸赖氨酸的制备及其镇痛作用，数理医药学杂志，1997，10(4)：341)，但甜菜碱水杨酸的研制尚未见报道。白内障是人类常见的眼病，也是致盲的主要原因之一，临床分为代谢性、外伤性、老年性、先天性等多种类型。目前白内障的主要药物有谷胱甘肽，含SH基的药物，醛糖还原酶抑制剂等，但效果均不完全满意。
鉴于高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是心脑血管疾病和老年性痴呆的独立危险因子，也是脂肪肝和酒精肝的重要发病因素，糖尿病和脂肪肝最终可导致白内障，而甜菜碱可降低血及肝中的同型半胱氨酸，因此发明者设想甜菜碱可用于代谢性和老年性白内障，经动物试验证明，甜菜碱水杨酸由半乳糖引起的白内障效果良好，因此提出了本发明及其药理学作用。
发明内容 本发明提供了甜菜碱水杨酸盐及其衍生物的化学合成方法和它的解热、镇痛、抗炎、抗血小
板聚集、抗真菌、抗动脉粥样硬化、保护正常细胞，防止晶体纤维混浊和保护肝肾功能等作用，临床上可外用也可内服，可用于解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌，抗白内障，抗肝炎、肾炎以及心脑血管疾病患者的辅助。
取138.12g水杨酸(国产)，加适量无水乙醇至全部溶解，然后搅拌下徐徐加入溶于水的117g甜菜碱(进口分装)，反应完全、浓缩，析出结晶。干燥得252g甜菜碱水杨酸盐，产率为99％。其反应式如下：
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐，与水杨酸比较，于水中溶解性良好，口感味甜，而没有水杨酸的涩和酸味，也没有甜菜碱的苦味，适用于口服和肌肉注射。
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐并与乙酰水杨酸比较。药理实验表明。其镇痛效果明显高于乙酰水杨酸，而毒性作用则明显降低。
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐，除了可用于解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗真菌、保护正常细胞等作用外，还可用于抗动脉粥样硬化，防止晶体纤维混浊和老年性痴呆等的辅助。
本文采用水杨酸和甜菜碱制成的甜菜碱水杨酸盐，还可以用于急性肝炎和肝纤维化的。
根据甜菜碱水杨酸盐的上述用途，它可与其它制剂或药物配伍使用，也可作为混合制剂使用。可以单一或与其它药物混合制成胶囊剂、口服液、颗粒剂，片剂或注射剂，可以口服或静脉注射。
具体实施方式 下面结合实施例对本发明做进一步的说明
实施例一，取138.12g水杨酸(国产)，加适量无水乙醇至全部溶解，搅拌下加入溶于水的117g甜菜碱(进
口分装)，反应完全、浓缩，析出结晶。干燥得253g甜菜碱水杨酸盐，产率为98％。其反应式如下：
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