(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810369554.7
(22)申请日 2018.04.24
(71)申请人 上海共拓医药化工有限公司
地址 201512 上海市金山区金山卫镇春华
路88号第2幢
(72)发明人 施彬建 李得福 杨文棋
(74)专利代理机构 上海金盛协力知识产权代理
有限公司 31242
代理人 罗大忱
(51)Int.Cl.
C07J 1/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种依托孕烯以及去氧孕烯
重要中间体的制备方法，其特征在于，是以式(2)
中反应条件温和、危险性极低，操作简单。无论从
原子经济角度、安全性角度和价格成本角度还是
从储存运输角度都大大优于使用已知文献工艺
方法，同时避免了所使用试剂及中间产物毒性
大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题。以本
发明所述的方法制备得到的去氧孕烯以及依托
孕烯重要中间体(1)由于其反应条件温和，反应
比较完全，化学选择性高，反应收率高，溶剂能回
收利用，因而便于工业化实施。
反应通式如下：权利要求书2页 说明书7页CN 108840895 A 2018.11.20
C N 108840895
A
1.依托孕烯以及去氧孕烯重要中间体的制备方法，其特征在于，是以式(2)所示的化合物为起始原料制备获得的，反应通式如下：
2.依托孕烯以及去氧孕烯重要中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(6)化合物，在溶剂中，碱金属的无水碳酸盐存在下，与甲基磷酸二烷基酯反应，然后将水加入到反应体系中，反应，然后从反应体系是收集产物式(1)化合物，即为制备去氧孕烯以及依托孕烯重要中间体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的式(6)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(5)化合物在溶剂中，惰性气氛中，手性催化剂[Rh(R-Binap)2]+Y-的存在，充入氢气反应，然后从反应产物中收集产物(6)化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的式(5)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(4)化
合物在溶剂中，与四氢吡咯反应，然后加入氢溴酸水溶液，继续反应，再从反应产物中收集产物(5)化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的式(4)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(3)化合物在溶剂中，与盐酸反应，然后从反应产物中收集产物(4)化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的式(3)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(2)化合物溶解于非质子溶剂与一种醇的混合溶剂中，加入液氨与金属的混合物中，反应，然后从反应体系中收集产物所述的式(3)化合物。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为-20～60℃反应，反应时间为0.5～12.0h，将水加入到反应体系中，反应0.5-3h，碱金属为Li、Na、K；所述的甲基磷酸二烷基酯为甲基磷酸二甲酯或者甲基磷酸二乙酯。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应压力为0.5～3.0MPa，60～100℃反应，反应3～6，所使用的[Rh(R-Binap)2]+Y-在反应中与式(5)化合物的克分子比为1:8000～10000。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇或乙醇中的一种以上；所述的氢溴酸水溶液的重量浓度为48％水溶液；所述的四氢吡咯与式(4)化合物的摩尔比为1～1.2:1；所述的氢溴酸与化合物(4)的摩尔比为1～2:1。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将式(3)化合物在溶剂中，与重量浓度为30～36％的盐酸，10～20℃反应，反应1.0～3.0h，然后从反应产物中收集产物(4)化合物；
所述的质子溶剂为甲醇、乙醇中的一种以上；
所述的盐酸与式(3)化合物的重量比为2～3:1。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度为-78～40℃反应，反应时间为1.0～3.0h，所述的金属为Li、Na、K；所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或以上；所述的非质子溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚的一种或以上；所述的金属在反应中与式(2)化合物的摩尔比为8～10:1；所述的非质子溶剂在反应中与醇的体积比为5:1。
依托孕烯以及去氧孕烯重要中间体的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种制备去氧孕烯以及依托孕烯重要中间体的新工艺。
背景技术
[0002]去氧孕烯以及依托孕烯是新一代强效孕激素，它们在人体内代谢后对孕激素受体亲和力强，有可靠的抑制排卵作用，对雄激素受体亲和力低，故只有轻微的雄激素和蛋白同化代谢活性，无雄激素活性，却有较强的抗雌激素活性，对脂代谢无不良影响，对人体生理代谢影响小。去氧孕烯以及依托孕烯是第三代新型物，其结构式如下：
[0003]
[0004]目前，已有的技术中，关键步骤为关键化合物(1)(其化学名称为：13β-乙基-11-亚甲基-17β-羟基-4-雌烯-3-酮，别名为：13β-乙基-11-亚甲基-雌甾-4(5)-烯-3-酮-17β-醇)经对3位羰基进行缩硫酮保护，
随后经过脱除缩硫酮获得3位去氧亚甲基产物、对17位羟基进行氧化获得17位羰基产物，最后利用金属试剂对17位羟基进行1,2加成获得去氧孕烯。亦可通过关键化合物(1)经过对3位羰基进行缩酮保护，随后将17位羟基进行氧化获得17位羰基产物，随后利用金属试剂对17位羰基进行1,2加成，最后通过酸性水解脱除3位缩酮保护获得依托孕烯。其反应式如下：
[0006]综上所述，化合物(1)在制备去氧孕烯以及依托孕烯的过程中都是必不可少的关键中间体。如J.Amer.Chem.Soc.,1998,121:710-714报道了一种化合物(1)的制备方法，其通过12步化学反应，总收率36％获得目标产物，同时由于其使用了大量昂贵、不宜获得的试剂且工艺路线繁琐，所以该方法短期内无法实现真正意义的工业化。CN102675392A以13β-乙基-3-甲氧基-1,3,5(10),8(9)-雌甾四烯-11-酮-17β-醇为原料先经过与三甲基硅甲基锂发生1,2加成反应，随后经Birch还原和用浓盐酸处理获得目标产物化合物(1)。该方法存在原料不易得且不稳定，同时大量使用非常昂贵的三甲基硅甲基锂试剂，并采用了超低温反应条件。所以该方法的实际工业化应用意义不大。经过试验研究验证发现该方法存在1,2加成反应过程中原料的大量构型翻转和原料烯醇化无法获得目标产物等问题。所以开发出一种具有实际工业化应用价值的化合物(1)的制备就变得具有非常的意义！
发明内容
[0007]本发明的目的是提供一种去氧孕烯重要中间体化合物的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
[0008]本发明所述的方法，是以式(2)所示的化合物为起始原料制备获得的，反应通式如
下：
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