(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011338489.5
(22)申请日 2020.11.25
(71)申请人 华熙生物科技股份有限公司
地址 250101 山东省济南市高新技术开发
区天辰大街678号
(72)发明人 张天萌 宋永民 邵萌 赵连真
郭学平
(74)专利代理机构 北京唐颂永信知识产权代理
有限公司 11755
代理人 刘伟 王维
(51)Int.Cl.
A61K 31/728(2006.01)
A61P 1/04(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称
酸
(57)摘要
本申请涉及透明质酸及其盐在制备抗幽门
螺杆菌消化道内感染活性的组合物中的应用；此
外，还涉及一种用于抗幽门螺杆菌消化道内感染
活性的组合物，其包括透明质酸及其盐；其中，所
述透明质酸及其盐的分子量范围为800‑
2000kDa，
优选1000‑
2000kDa。权利要求书1页 说明书13页 附图3页CN 112451540 A 2021.03.09
C N 112451540
A
1.一种用于抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的组合物，其包括透明质酸及其盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述透明质酸的盐是透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐或者它们中两种以上的组合。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述透明质酸及其盐的分子量范围为800-2000kDa，优选1000-2000kDa。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包含银耳多糖、γ-氨基丁酸、姜黄、姜黄素、铁皮石斛、锌盐、猴头菇提取物、噬酸乳杆菌、双歧杆菌、罗伊士乳杆菌、依克多因、麦角硫因。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述消化道是胃和十二指肠。
6.透明质酸及其盐在制备抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的组合物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其中，所述透明质酸的盐是透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐或者它们中的两种以上的组合。
8.如权利要求6所述的应用，其中，所述透明质酸及其盐的分子量范围为800-2000kDa，优选1000-2000kDa。
9.如权利要求6所述的应用，其中，在用于抗幽门螺杆菌感染活性时，所述组合物中的透明质酸及其盐的口服用量为100-500mg/天，优选200mg/天。
10.如权利要求6所述的应用，其中，所述消化道是胃和十二指肠。
权 利 要 求 书1/1页CN 112451540 A
抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的透明质酸
技术领域
[0001]本发明涉及医药领域，尤其涉及一种抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的透明质酸。
背景技术
[0002]幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种微需氧型的革兰氏阴性细菌，处于生长期时呈螺旋状，老化死亡时则呈现球形，主要定植在人的胃部和十二指肠部位。Hp在儿童时期及青春期早期感染可能是有益的，但随着年龄的增加，Hp的长期感染成为了消化性溃疡病和胃恶性肿瘤的主要致病风险因素。国内外广泛采用的三联疗法(即铋盐+抗生素或者质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素)在一段时间内有效的根治了Hp的感染，但随着抗生素的长期使用，抗菌易感性、抗药性等问题层出不穷，四联疗法(铋剂+三联)逐步取代三联，但抗药性、不良反应的问题并未解决。有人提出，研制疫苗是解决抗药性问题最好的方法，但尽管抗原与佐剂一起引起了可变的中等强度的免疫应答，却不能保护机体免受Hp感染。近年来，人们主要在探索一些非抗生素物质抗Hp的新方法，如益生菌、益生元、植物提取物、生物活性蛋白、多糖等，以期改善原有的方案并提供新的有效的方法。
[0003]透明质酸(HA)又名玻尿酸，是一种酸性粘多糖，其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要功能。研究广泛报道的是HA在化妆品方面的功效，然近年来，其在临床医学方面的应用也越来越多被报道，如加速伤口愈合，缓解关节炎等。值得注意的是，HA 因分子量大小不同作用功效也不尽相同。
[0004]专利WO03002128A1涉及一种用于胃疾病的方法和组合物，所述组合物包含具有幽门螺杆菌受体活性的多糖和任选的幽门螺杆菌的寡糖受体或其类似物或衍生物和/或胃上皮保护化合物，防止幽门螺杆菌与人胃寡糖受体的粘附，稳定胃肠粘膜层，用于或预防任何幽门螺杆菌感染，其中所述多糖
为壳聚糖，硫酸软骨素，硫酸软骨素，岩藻糖化硫酸软骨素或透明质酸。然而并没有明确可用多糖如透明质酸的具体分子量。
发明内容
[0005]针对上述现有技术的缺点和不足之处，本发明提供一种特定分子量的抗幽门螺旋杆菌感染的透明质酸，可以显著降低幽门螺杆菌的胃内定植，在预防和相关幽门螺杆菌感染方面具有开发价值，为进一步开发天然的幽门螺杆菌药物，完善现有的幽门螺杆菌方案奠定了基础。
[0006]本申请提供了以下技术方案：
[0007] 1.一种用于抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的组合物，其包括透明质酸及其盐。[0008] 2.如项1所述的组合物，其中，所述透明质酸的盐是透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐或者它们中两种以上的组合。
[0009] 3.如项1所述的组合物，其中，所述透明质酸及其盐的分子量范围为800-2000kDa，优选1000-2000kDa。
[0010] 4.如项1所述的组合物，其中，所述组合物还包含银耳多糖、γ-氨基丁酸、姜黄、姜黄素、铁皮石斛、锌盐、猴头菇提取物、噬酸乳杆菌、双歧杆菌、罗伊士乳杆菌、依克多因、麦角硫因。
[0011] 5.如项1所述的组合物，其中，所述消化道是胃和十二指肠。
[0012] 6.透明质酸及其盐在制备抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的组合物中的应用。[0013]7.如项6所述的应用，其中，所述透明质酸的盐是透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐或者它们中的两种以上的组合。
[0014]8.如项6所述的应用，其中，所述透明质酸及其盐的分子量范围为800-2000kDa，优选1000-2000kDa。
[0015]9.如项6所述的应用，其中，在用于抗幽门螺杆菌感染活性时，所述组合物中的透明质酸及其盐的口服用量为100-500mg/天，优选200mg/天。
[0016]10.如项6所述的应用，其中，所述消化道是胃和十二指肠。
[0017]11.一种用于消化道疾病的组合物，其包括透明质酸及其盐，其中，所述消化道疾病选自：慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤。
[0018]12.如项11所述的组合物，其中，所述透明质酸的盐是透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐或者它们中两种以上的组合。
[0019]13.如项11所述的组合物，其中，所述透明质酸及其盐的分子量范围为800-2000kDa，优选1000-2000kDa。
[0020]14.如项11所述的组合物，其中，所述组合物还包含银耳多糖、γ-氨基丁酸、姜黄、姜黄素、铁皮石斛、锌盐、猴头菇提取物、噬酸乳杆菌、双歧杆菌、罗伊士乳杆菌、依克多因、麦角硫因。
[0021]15.透明质酸及其盐在制备消化道疾病的药物中的应用，其中，所述消化道疾病选自：慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤。
[0022]16.如项15所述的应用，其中，所述透明质酸的盐是透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐或者它们中的两种以上的组合。
[0023]17.如项15所述的应用，其中，所述透明质酸及其盐的分子量范围为800-2000kDa，优选1000-2000kDa。
[0024]18.如项15所述的应用，其中，在用于抗幽门螺杆菌感染活性时，所述组合物中的透明质酸及其盐的口服用量为100-500mg/天，优选200mg/天。本申请的技术方案取得的有益效果：
[0025]1、本发明提供的特定分子量的透明质酸钠显著降低了Hp在胃内的定植，且对HP体内感染引起的炎症反应有明显的作用效果，与PPI相似。
[0026]2、本发明提供的特定分子量的抗幽门螺旋杆菌感染的酸性粘多糖，为进一步开发天然的幽门螺杆菌药物，完善现有的幽门螺杆菌方案奠定了基础。幽门螺杆菌天然药物的开发，为常规药物中带来的刺激性、抗药性等不良反应提供了解决方案。
附图说明
[0027]图1为HA对小鼠胃内Hp定植量的影响(*：p<0.05；**：p<0.01；*表示与模型组相比有显著差异性)。
[0028]图2为HA对小鼠IgG水平的影响。
[0029]图3为HA对小鼠IL-8、TNF-α水平的影响。
[0030]图4为小鼠胃粘膜HE染结果(A：空白组；B：模型组；C：PPI干预组；D：低分子量透明质酸钠干预组；E：中分子量透明质酸钠干预组；F：高分子量透明质酸钠干预组)。[0031]图5为不同分子量HA对小鼠胃内Hp定植量的影响(*：p<0.05；**：p<0.01；*表示与模型组相比有显著差异性)。
[0032]图6为不同用量HA对小鼠胃内Hp定植量的影响(*：p<0.05；**：p<0.01；*表示与模型组相比有显著差异性)。
具体实施方式
[0033]需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
[0034]本申请在第一方面提供了透明质酸及其盐在制备抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的组合物中的应用。
[0035]在一个具体实施方式中，提供了透明质酸及其盐在制备抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的组合物中的应用。
[0036]在本说明书的上下文中，“透明质酸及其盐”符合医药领域的一般定义。透明质酸(HA)又名玻尿酸，是一种酸性粘多糖，其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要功能。研究广泛报道的是HA在化妆品方面的功效，然近年来，其在临床医学方面的应用也越来越多被报道，如加速伤口愈合，缓解关节炎等。值得注意的是，HA因分子量大小不同作用功效也不尽相同。在本申请的技术方案中，800-2000kDa的特定分子量的透明质酸钠具有特别优异的抗幽门螺杆菌消化道内感染活性的技术效果。
[0037]在本说明书的上下文中，“幽门螺杆菌”符合医药领域的一般定义。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种微需氧型的革兰氏阴性细菌，处于生长期时呈螺旋状，老化死亡时则呈现球形，主要定植在人的胃部和十二指肠部位。Hp在儿童时期及青春期早期感染可能是有益的，但随着年龄的增加，Hp的长期感染成为了消化性溃疡病和胃恶性肿瘤的主要致病风险因素。国内外广泛采用的三联疗法(即铋盐+抗生素或者质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素)在一段时间内有效的根治了Hp的感染，但随着抗生素的长期使用，抗菌易感性、抗药性等问题层出不穷，四联疗法(铋剂+三联)逐步取代三联，但抗药性、不良反应的问题并未解决。有人提出，研制疫苗是解决抗药性问题最好的方法，但尽管抗原与佐剂一起引起了可变的中等强度的免疫应答，却不能保护机体免受Hp感染。近年来，人们主要在探索一些非抗生素物质抗Hp的新方法，如益生菌、益生元、植物提取物、生物活性蛋白、多糖等，以期改善原有的方案并提供新的有效的方法。本申请的技术方案就是利用了HA的下述功效：防止幽门螺杆菌与人胃寡糖受体的结合，减少幽门螺杆菌在胃内的定植，稳
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