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用于可植入药物递送装置的聚合物稳定剂的制作方法

用于可植入药物递送装置的聚合物稳定剂
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年2月28日提交的美国专利申请第62/983,296号的优先权，该申请以整体形式援引加入本文用于所有目的。
3.发明背景
4.许多个体(无论是人还是动物)都需要长期使用剂进行。为了改善粘附性，许多个体会受益于由以期望的速率和期望的纯度在延长的时间段内释放期望的剂的可植入装置提供的依从性。由于许多剂在植入条件下具有有限的稳定性，因此可能需要剂的长期稳定性。
5.wo 2008/061355涉及一种用于给药glp-1或glp-1类似物以在延长的时间段内持续释放的可植入水凝胶装置以及制造方法。
6.wo 2009/158412涉及用于从可植入装置释放多肽的可植入装置、制剂和制备可植入装置的方法。该参考文献使用水凝胶来持续释放多肽。
7.鉴于上述情况，需要用于长期释放和稳定剂的装置和制剂、稳定剂的方法，以及这些装置和制剂的制备和使用方法。本公开满足这些和其他需求。
8.发明概述
9.在一些情况下，本公开的一个实施方案包括用于剂的持续释放的装置，该装置包括：
[0010]-被配置用于植入并具有储库的胶囊；
[0011]-具有多个孔的纳米多孔膜；
[0012]-置于所述储库内的剂；和
[0013]-聚合物稳定剂，其置于所述储库内并包含具有多个ph敏感稳定基团的不溶性聚合物；
[0014]-其中所述纳米多孔膜为所述剂提供从所述储库离开的扩散通道；并且其中所述聚合物稳定剂具有大于所述纳米多孔膜的孔径的尺寸，基本上防止所述聚合物稳定剂从所述储库中释放。
[0015]
在一些情况下，所述不溶性聚合物是交联聚合物。
[0016]
在一些情况下，所述剂是肽或蛋白质。
[0017]
在一些情况下，所述剂是肠促胰岛素拟似物(incretin mimetic)。
[0018]
在一些情况下，所述剂是艾塞那肽(exenatide)。
[0019]
在一些情况下，所述剂和稳定剂以基本上干燥的固体形式存在。
[0020]
在一些情况下，所述装置还包括用于剂的溶剂。
[0021]
在一些情况下，所述稳定剂包括丙烯酸残基和甲基丙烯酸残基中的一种或两种。
[0022]
在一些情况下，所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在剂和稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为约3.5至约7.5的流体。
[0023]
在一些情况下，形成ph为约5.0至约6.0的流体。
[0024]
在一些情况下，所述稳定基团被中和约10％至约75％，例如约10％、12％、14％、
16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％和/或75％。
[0025]
在一些情况下，所述稳定基团被中和约30％至约65％。
[0026]
在一些情况下，所述溶剂具有约3.5至约7.5的ph。
[0027]
在一些情况下，所述溶剂具有约5.0至约6.0的ph。
[0028]
在一些情况下，本公开的一个实施方案包括用于稳定剂的方法，该方法包括：
[0029]-提供用于持续释放所述剂的装置，所述装置包括：
[0030]-胶囊，其被配置用于植入并具有储库；
[0031]-具有多个孔的纳米多孔膜；
[0032]-将所述剂置于所述储库内；和
[0033]-将聚合物稳定剂置于所述储库内，所述聚合物稳定剂包含具有多个ph敏感稳定基团的不溶性聚合物；
[0034]-其中所述纳米多孔膜为所述剂提供从所述储库离开的扩散通道；并且其中所述聚合物稳定剂具有大于所述纳米多孔膜的孔径的尺寸，从而基本上防止所述聚合物稳定剂从所述储库中释放。
[0035]
在一些情况下，所述不溶性聚合物是交联聚合物。
[0036]
在一些情况下，所述剂是肽或蛋白质。
[0037]
在一些情况下，所述剂是肠促胰岛素拟似物。
[0038]
在一些情况下，所述剂是艾塞那肽。
[0039]
在一些情况下，所述剂和稳定剂以基本上干燥的固体形式存在。
[0040]
在一些情况下，所述装置还包括用于剂的溶剂。
[0041]
在一些情况下，所述稳定剂包括丙烯酸残基和甲基丙烯酸残基中的一种或两种。
[0042]
在一些情况下，所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在剂和稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为约3.5至约7.5的流体。
[0043]
在一些情况下，形成ph为约5.0至约6.0的流体。
[0044]
在一些情况下，所述稳定基团被中和约10％至约75％。
[0045]
在一些情况下，所述稳定基团被中和约30％至约65％。
[0046]
在一些情况下，所述溶剂具有约3.5至约7.5的ph。
[0047]
在一些情况下，所述溶剂具有约5.0至约6.0的ph。
[0048]
在一些情况下，本公开的一个实施方案包括有需要的个体的疾病的方法，该方法包括：
[0049]-向个体给药有效量的权利要求1的药物组合物，所述药物组合物包含剂和用多种稳定基团(stablizing)官能化的聚合物，从而所述疾病。
[0050]
在一些情况下，本公开的一个实施方案包括制剂，该制剂包含：
[0051]-剂；和
[0052]-包含具有多个ph敏感稳定基团的不溶性聚合物的聚合物稳定剂，其为选自交联聚丙烯酸、交联聚甲基丙烯酸或其混合物或丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物的成员。
[0053]
在一些情况下，所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在剂和稳定剂
与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为约3.5至约7.5的流体。
[0054]
在一些情况下，所述不溶性聚合物是交联聚合物。
[0055]
在一些情况下，所述剂是肽或蛋白质。
[0056]
在一些情况下，所述剂是肠促胰岛素拟似物。
[0057]
在一些情况下，所述剂是艾塞那肽。
[0058]
在一些情况下，所述剂和稳定剂以基本上干燥的固体形式存在。
[0059]
在一些情况下，所述制剂还包含用于剂的溶剂。
[0060]
在一些情况下，所述稳定剂包括丙烯酸残基和甲基丙烯酸残基中的一种或两种。
[0061]
在一些情况下，所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在剂和稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为约4.0至约7.0的流体。
[0062]
在一些情况下，形成ph为约5.0至约6.0的流体。
[0063]
在一些情况下，所述稳定基团被中和约10％至约75％。
[0064]
在一些情况下，所述稳定基团被中和约30％至约65％。
[0065]
在一些情况下，所述溶剂具有约3.5至约7.5的ph。
[0066]
在一些情况下，所述溶剂具有约5.0至约6.0的ph。
[0067]
在阅读随后的详细描述和附图时，这些和其它实施方案、方面和目的会变得更加明显。
[0068]
附图概述
[0069]
图1a表示具有单个储库的装置的实施方案。
[0070]
图1b表示具有2个储库的装置的实施方案。
[0071]
图2表示模型肽的ph对稳定性的曲线。
[0072]
图3a表示本公开的稳定剂对本公开的剂的ph的影响。
[0073]
图3b表示本公开的稳定剂对本公开的剂的纯度的影响。
[0074]
图4a示出离子交换树脂的存在在至少3个月(90天)内保持较低的ph。
[0075]
图4b示出离子交换树脂的存在在至少3个月(90天)内保持较好的艾塞那肽纯度。
[0076]
发明详述
[0077]
本公开涉及使用提供剂的持续递送的可植入装置对个体进行长期的领域。
[0078]
本公开的实施方案包括包含一种或多种剂以及一种或多种聚合物稳定剂的装置、方法和制剂。
[0079]
此外，本公开的实施方案包括用于制造该装置的方法。
[0080]
此外，本公开的实施方案包括用本公开的装置和制剂个体的方法。
[0081]
定义
[0082]“多肽”是指具有2个或更多个氨基酸残基的主链的分子。一些多肽可能具有另外的相关基团，如金属蛋白中的金属离子，如血红素蛋白中的小的有机分子，或如糖蛋白中的碳水化合物基团。
[0083]“肽”和“蛋白质”是指多肽的亚组。在本公开中，肽和蛋白质的定义遵循美国食品和药物管理局(fda)的实践，其将肽定义为具有多达40个氨基酸残基的多肽，并且将蛋白质定义为具有超过40个氨基酸残基的多肽。
[0084]
肠促胰岛素拟似物是指作用类似于肠促胰岛素激素的药剂，如胰高血糖素样肽-1(glp-1)。它们与glp-1受体结合并刺激葡萄糖依赖性胰岛素释放，因此充当降血糖药。
[0085]
艾塞那肽(天然的、重组的和合成的，也称为exendin-4)是指氨基酸序列his gly glu gly thr phe thr ser asp leu ser lys gln met glu glu glu ala val arg leu phe ile glu trp leu lys asn gly gly pro ser ser gly ala pro pro pro ser.(cas编号：141758-74-9)。
[0086]“剂的制剂”是指剂存在于产品或产品制造中间体中的实际状态，并包括剂，以及任选存在的任何使用的其它剂、任何使用的制剂赋形剂和任何使用的制剂溶剂。
[0087]“膜”是指可渗透的结构，其允许分子通过该结构的一侧向另一侧进行质量传递。
[0088]“多孔膜”是指以两相体系的存在为特征的膜，其中膜基质材料代表一个相(通常是连续相)，其被从膜的一侧延伸到另一侧的开放通道渗透，并填充第二相(通常是流体相)，通过该相可以发生通过膜的质量传递。
[0089]“致密”或“无孔膜”是指没有流体填充孔的膜。在这种膜中，质量传递可以通过溶解-扩散机制进行，其中剂通过溶解在膜材料本身并通过膜材料扩散而渗透膜。
[0090]“纳米多孔膜”和“纳米孔膜”可互换使用，并且是指其中的孔具有小于1000纳米的最小直径的多孔膜。
[0091]“纳米管膜”是指纳米多孔膜，其中孔由纳米管阵列形成。
[0092]“二氧化钛纳米管膜”是指在钛基材上的二氧化钛纳米管阵列，其中至少一部分的二氧化钛纳米管在两端是开放的，并且能够允许通过二氧化钛纳米管从膜的一侧扩散到另一侧。
[0093]
聚合物的“分子直径”是指聚合物的回转球体(sphere of gyration)的直径，其是分子尺寸的物理量度，并且定义为从分子核心到分子中每个质量元素的质量加权平均距离的两倍。
[0094]“斯托克斯直径”或“流体力学直径”是指当分子加上其结合的水分子在水溶液中移动时的尺寸，并被定义为以与所观察分子相同的速率扩散的等效硬球的半径。
[0095]“离子交换树脂”是指含有酸性或碱性基团或其组合的聚合物，例如通过交联使其不溶，并能够与其周围的介质交换阴离子或阳离子或其组合。
[0096]
本公开中使用的“流体”和“流体形式”是指物质的可流动状态，并且包括但不限于气体、溶液、混悬液、乳液、胶体、分散体等。
[0097]“流体接触”是指实体与流体接触。
[0098]“中性ph”是指6.5到7.5的ph。
[0099]
装置
[0100]
如图1a所示，本公开的装置包括适于植入的胶囊101，其中所述胶囊具有适于容纳剂和稳定剂的储库102。在一些实施方案中，存在多于一个的储库(图1b)。所述胶囊可以由任何合适的生物相容性材料制成。在一些实施方案中，所述胶囊由医用级金属制成，如钛或不锈钢，或由医用级聚合物材料制成，如硅酮、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺等。在一些实施方案中，所述胶囊由多种材料制成。在本公开的一些实施方案中，所述胶囊由钛制成。
[0101]
在一些实施方案中，所述胶囊由单件材料制成。在一些实施方案中，所述胶囊由多件材料制成，例如具有用于容纳剂和稳定剂的储库并具有容纳作为剂释放通道的膜的盖的胶囊，其中所述盖可以通过任何合适的方式(例如焊接、粘合、压装或使用螺纹装置，或这些方式的任何组合)附接到储库上。
[0102]
所述胶囊可以具有任何合适的尺寸或形状。在本公开的一些实施方案中，该胶囊是圆柱形的，便于借助管状植入装置(如针或套管针)植入体内。
[0103]
本公开的装置具有至少一个膜，如本公开中所述，该膜附接到胶囊并与储库流体接触，其中该膜提供用于使包含在储库内的剂从该储库中离开并进入已经植入胶囊的个体体内的质量传递通道。在本公开中，“附接到胶囊”是指通过使用任何合适的方式(包括通过焊接、粘合、压装和通过使用螺纹装置，或通过这些方式的任何组合)，组分相对于胶囊固定就位并直接或间接连接到胶囊。
[0104]
在如美国专利第9814867号中所述的膜的情况下，并且如图1a所示，纳米管膜是纳米管阵列103的一部分，其中一些纳米管仍然附接到从其生长的钛基材104上，并且所述基材可以附接到胶囊上。至少一些纳米管在图1a中的两侧105上是开放的，以允许剂从储库中的质量传递。
[0105]
图1b是具有两个储库102b和两个膜105b的胶囊101b，其允许剂从储库中的质量传递。在该实施方案中，所述胶囊101b具有至少两个纳米管阵列103b，其中一些仍然附接到钛基材104b上。至少一些纳米管在图1b中的两侧105b上是开放的，以允许剂从储库中的质量传递。
[0106]
在某些方面，装置的填充容量可以变化。该装置的长度(l)可为约0.1cm至约15cm，例如约0.1cm、0.5cm、1cm、1.5cm、2cm、2.5cm、3cm、3.5cm、4cm、4.5cm、5cm、5.5cm、6cm、6.5cm、7cm、7.5cm、8cm、8.5cm、9cm、9.5cm、10cm、10.5cm、11cm、11.5cm、12cm、12.5cm、13cm、13.5cm、14cm、14.5cm和/或15cm。直径可以从0.1mm至约10mm变化，例如约0.1mm、0.5mm、1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm、5mm、5.5mm、6mm、6.5mm、7mm、7.5mm、8mm、8.5mm、9mm、9.5mm和/或10mm。体积等于πr2xl，其中r是半径或1/2直径。
[0107]
在一些实施方案中，存在多于一种的膜。在一些实施方案中，存在多于一种类型的膜。膜类型可包括致密膜和多孔膜，包括纳米多孔膜和纳米管膜。
[0108]
在一些实施方案中，存在二氧化钛纳米管膜。
[0109]
本公开的一些装置包括至少一种聚合物稳定剂，例如本公开中所述的稳定剂。所述稳定剂可以以固体或流体形式存在。在一些情况下，稳定剂可以以混合形式存在，例如稳定剂的固体形式如珠或颗粒在稳定剂的饱和溶液中的混悬液。
[0110]
本公开的一些装置包括至少一种剂，例如，如本公开中所述的剂。所述剂可以是固体或流体形式。在一些情况下，所述剂可以以混合形式存在，例如剂的固体形式在剂的饱和溶液中的混悬液。
[0111]
本公开的一些装置包括聚合物塞，其适用于密封胶囊的一端，例如用于密封圆柱形胶囊的一端。在一些实施方案中，在已将剂和稳定剂置于储库中之后，可以在装置制造期间插入塞。在一些实施方案中，所述塞形成适于用中空针(例如皮下注射针)穿刺的隔膜，并且在允许通过用中空针穿刺进入胶囊的储库的位置附接到胶囊。在本公开的一些实施方案中，所述隔膜用作到所述储库的入口，以便于用流体形式的剂或稳定剂，或用流
体形式的剂或稳定剂的组分填充所述胶囊的储库。所述隔膜可以由任何合适的生物相容性材料制成，例如硅酮、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺等。
[0112]
在一些实施方案中，所述装置具有被配置用于植入的胶囊、储库和具有多个孔的纳米多孔膜，所述膜以与储库流体接触的方式附接到所述胶囊，其中所述膜提供用于使剂从储库中离开的质量传递通道。所述膜可以是纳米管膜，如美国专利9814867中所述的。该装置包括不溶性聚合物稳定剂，如本公开中所述，其被包含在储库内并且具有大于膜的孔径的尺寸，从而基本上防止其通过膜从储库中释放出来。该装置被配置为根据操作者或医务人员的判断将剂引入储库。
[0113]
在一些实施方案中，该装置具有被配置用于植入的胶囊、储库和具有多个孔的纳米多孔膜，所述膜以与储库流体接触的方式附接到所述胶囊，其中所述膜提供用于使剂从储库中离开的质量传递通道。所述膜可以是纳米管膜，如美国专利9814867中所述的。该装置包括不溶性聚合物稳定剂，如本公开中所述，其被包含在储库内并且具有大于膜的孔径的尺寸，从而基本上防止其通过膜从储库中释放出来。
[0114]
在本公开的一些装置中，所述稳定剂具有多个酸性基团。在一些实施方案中，所述酸性基团存在于丙烯酸单体残基或甲基丙烯酸单体残基上，或存在于这两类残基的组合。
[0115]
该装置还包括剂，如本公开中所述的。
[0116]
在一些实施方案中，所述剂是多肽。在一些实施方案中，所述多肽是肠促胰岛素拟似物。在一些实施方案中，所述肠促胰岛素拟似物是艾塞那肽。
[0117]
在一些实施方案中，所述剂和稳定剂以基本上干燥的固体形式存在。
[0118]
在一些实施方案中，存在用于剂的溶剂，以产生至少部分剂的溶液。在一些实施方案中，所述剂的固体形式存在于剂的饱和溶液中。
[0119]
在一个示例性实施方案中，该装置具有被配置用于植入的圆柱形胶囊和约50微升的储库容量。在其他情况下，储库容量为约1μl至约1ml，例如约1μl、25μl、50μl、75μl、100μl、125μl、150μl、175μl、200μl、225μl、250μl、275μl、300μl、325μl、350μl、375μl、400μl、425μl、450μl、475μl和/或500μl。在其他情况下，容量约为1μl-500μl；或10μl-250μl；或10μl-100μl。所述膜是附接在圆柱形胶囊一端的二氧化钛纳米管膜。
[0120]
所述胶囊还具有附接到胶囊相对端的硅酮隔膜。
[0121]
在一种情况下，所述储库含有约10毫克交联形式的甲基丙烯酸作为稳定剂和约40微升25％(w/w)艾塞那肽的水溶液作为剂，其ph为5.0至5.5，且nacl浓度约为154毫摩尔。
[0122]
本公开的一些实施方案包括用于制备本公开的装置的方法。通常，本公开的装置包括具有用于容纳剂和用于容纳稳定剂的储库的胶囊，并包括膜，所述膜为剂而不是稳定剂提供从储库离开的质量传递通道。在本公开的一些装置中，存在可刺穿的隔膜，以便于允许剂和稳定剂的流体形式进入储库。在本公开中描述了用于其组装的装置组分和方法。
[0123]
在美国专利第9814867和9770412号中描述了本公开的膜的制备方法。
[0124]
制备本公开的胶囊(例如由诸如不锈钢和钛的金属或由诸如聚氨酯和聚碳酸酯的聚合物制成的圆柱管)的方法包括许多成熟的加工工艺。
[0125]
本公开的隔膜的制备方法包括许多聚合物加工方法，例如由医用级前体如医用级
硅氧烷浇铸而成。
[0126]
本公开的一些装置包括置于储库内的至少一种剂和至少一种稳定剂。本公开中的剂和稳定剂可以在制备本公开的装置中以任何合适的组合、通过任何合适的方式和以任何合适的状态组合。
[0127]
在一些实施方案中，圆柱形胶囊在一端封闭，并且可以通过附接膜在另一端封闭。最终制剂的组分被允许在附接膜之前进入储库，之后通过附接膜封闭该胶囊。所述膜可以通过任何期望的方式附接，如焊接、粘合、压装或使用螺纹方法，或通过这些方法的任何组合。在一些实施方案中，在附接膜之前，允许最终制剂的所有组分进入。在一些实施方案中，在附接膜之前加入最终制剂的部分组分，例如干制剂组分，之后允许流体制剂组分通过膜。为了便于允许流体组分进入，在一些实施方案中，在允许诸如美国专利第10525248号中所述的流体介质进入之前减小储库内部的压力。
[0128]
在一些实施方案中，通过在储库中包括水溶性气体来促进允许水性流体介质进入，例如在美国专利第9511212号中所述的。
[0129]
在一些实施方案中，圆柱形胶囊具有附接到一端的膜，并且可以通过将隔膜附接到另一端来封闭。最终制剂的组分可以被允许在附接隔膜之前进入储库，之后可以通过附接隔膜来封闭该胶囊。所述隔膜可以通过任何期望的方式附接，如焊接、粘合、压装或使用螺纹方法，或通过这些方法的任何组合。在一些实施方案中，在附接隔膜之前，允许最终制剂的所有组分进入。在一些实施方案中，在附接隔膜之前加入最终制剂的部分组分，例如干制剂组分，之后通过中空针允许流体制剂组分通过隔膜进入。为了便于允许流体组分进入，在一些实施方案中，在允许诸如美国专利第10525248号中所述的流体介质进入之前减小储库内部的压力。
[0130]
在一些实施方案中，通过在储库中包括水溶性气体来促进允许水性流体介质进入，例如在美国专利第9511212中所述的。
[0131]
流体或固体状态的稳定剂可以与流体或固体状态的剂组合。
[0132]
稳定剂和剂可以在第一步中以其固体状态组合，并在随后的步骤中进入流体状态。
[0133]
稳定剂和剂可以在第一步中以流体状态组合，并在随后的步骤中进入固体状态。
[0134]
剂和稳定剂的组合可以通过任何合适的方法进行，包括干粉混合以及制备剂和稳定剂的流体混合物。
[0135]
这些选项可以以任何合适的组合和排列来组合。
[0136]
膜
[0137]
本公开的实施方案包括至少一个膜，该膜提供用于使剂从本公开的装置的储库中离开的质量传递通道。
[0138]
在本公开的实施方案中可以使用多种膜。
[0139]
本公开的膜包括致密膜和多孔膜；多孔膜包括纳米多孔膜和纳米管膜。
[0140]
适用于本公开的膜的材料包括有机和无机材料、聚合物、陶瓷、金属、金属氧化物及其组合。适用于该膜的材料包括硅、二氧化硅、钛和二氧化钛。
[0141]
在一些实施方案中，所述膜是纳米多孔膜。在一些实施方案中，所述膜是纳米管
膜。在一些实施方案中，所述膜是二氧化钛纳米管膜。
[0142]
本公开的实施方案特别可用作剂的持续递送装置，其中药剂的释放由纳米多孔膜控制。
[0143]
本公开的一些实施方案包括二氧化钛纳米管膜，例如在美国专利第9814867号中所述的。本公开的膜的孔径可以通过例如美国专利第9770412号中所述的方法来控制。
[0144]
通常，本公开的膜的平均孔径可以为1到1000纳米。在一些实施方案中，可以存在大于1000纳米的平均孔径。在一些实施方案中，平均孔径为1至5纳米。在一些实施方案中，平均孔径为5至10纳米。在一些实施方案中，平均孔径为10至50纳米。在一些实施方案中，平均孔径为50至100纳米。在一些实施方案中，平均孔径为15至40纳米。在一些实施方案中，平均孔径为1至50纳米，例如约为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和/或50纳米。在一些实施方案中，平均孔径为100至1000纳米。在一些实施方案中，可以存在小于1纳米的孔径。
[0145]
在一些实施方案中，膜孔具有与制剂中溶解的物质(如剂)的流体动力学直径相同数量级的直径。在一些实施方案中，孔的直径小于制剂中溶解的物质的流体动力学直径。由于孔的尺寸有限，这种膜可以作为药物递送系统制剂中溶解物质的尺寸截止过滤器。
[0146]
在一些实施方案中，膜孔的直径范围为通过其水相扩散的药物分子的分子直径的1-5倍或1、2、3、4或5倍或甚至更多倍。在一些实施方案中，所述膜孔具有如美国专利申请第16/204890所述的直径。已经表明，在这些条件下，药物释放速率可以不受储库和药物释放环境之间的浓度梯度控制而实现，如在典型的fickian扩散中所看到的那样，并且随着时间的推移，药物释放速率可以接近更恒定的释放速率。
[0147]
所述膜孔与储库中的剂流体接触，使得剂的分子能够扩散进入和离开孔并进入装置周围的环境。释放速率随时间的曲线可以是任何期望的曲线。在一些实施方案中，根据从储库中的规则fickian扩散，曲线是递减曲线。在一些实施方案中，释放速率曲线是非fickian曲线，类似于恒定速率或接近恒定速率曲线。恒定速率曲线有时被称为零级释放速率曲线。一些实施方案在曲线中的早期时间点具有药物释放速率的尖峰。一些实施方案在释放速率曲线中的早期时间点具有缓慢上升的释放速率。
[0148]
本公开的可植入药物递送系统可以具有一个或多个膜(参见图1b)。例如，可植入药物递送系统可以具有1、2、3、4或更多个膜。膜类型包括纳米多孔膜和无孔膜。不同的纳米多孔膜可以具有相同或不同的孔径。当可植入药物递送系统具有多于一个的膜且每个膜具有相同孔径时，每个膜可以为剂提供扩散通道。或者，所述膜可以各自具有不同的孔径，使得一个或多个膜不为剂提供扩散通道。在一些实施方案中，当两个膜存在于可植入药物递送系统中时，只有一个膜提供剂的扩散通道。
[0149]
剂
[0150]
本公开的一些实施方案包括低分子量剂，有时称为“小分子药物”。本公开的一些实施方案包括高分子量剂，如肽和蛋白质、碳水化合物和核酸，及其组合，如糖蛋白。
[0151]
本公开的一些实施方案包括多于一种类型的剂。在一种情况下，第一剂在图1b左侧的第一储库102b中，并且第二剂在图1b右侧的第二储库102b中。
[0152]
本公开的剂可以以任何期望的状态存在，包括流体和固体形式。
[0153]
本公开的一些实施方案包括需要稳定化的剂。在一些实施方案中，稳定化由ph控制剂提供。
[0154]
本公开的实施方案提供的稳定机制包括化学或物理机制，以及两者的组合。
[0155]
许多多肽包括天冬酰胺和/或谷氨酰胺残基，它们容易通过脱酰胺反应降解。这些脱酰胺反应的速率是ph依赖性的，并且通常在ph水平高于约6.0至约6.5时开始迅速加速。类似地，其它降解反应(例如异构化和外消旋化)可以是ph依赖性的，并且可以通过本公开的实施方案来控制。
[0156]
许多多肽具有以可逆或不可逆形式聚集的倾向，并且聚集的倾向通常在多肽的等电点达到最大值。通过保持远离等电点的ph水平，本公开的实施方案可以减少多肽聚集的趋势。
[0157]
任何合适的剂可引入本公开的实施方案中。例如，所述剂可以是小分子药物，例如分子量小于约1000g/mol、或小于约750g/mol、或小于约500g/mol的小分子药物。在一些实施方案中，所述剂可以是他克林、美金刚(memantine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、多奈哌齐(donepezil)、左乙拉西坦(levetiracetam)、瑞格列奈(repaglinide)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿法赛特(alefacept)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、西地那非(sildenafil)、福沙那韦(fosamprenavir)、奥司他韦(oseltamivir)、伐昔洛韦(valacyclovir)和缬更昔洛韦(valganciclovir)、阿巴瑞克(abarelix)、阿德福韦(adefovir)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、阿洛司琼(alosetron)、氨磷汀(amifostine)、胺碘酮(amiodarone)、氨基己酸、氨基马尿酸钠(aminohippurate sodium)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸、氨基水杨酸、氨氯地平、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿立哌唑(aripiprazole)、天冬酰胺酶、阿扎那韦(atazanavir)、阿托西汀(atomoxetine)、蒽环类(anthracyclines)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡麦角林(cabergoline)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucin)、西司他汀钠(cilastatin sodium)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、喜树碱(camptothecins)、13-顺式视黄酸(13-cis retinoic acid)、全反式维甲酸(all trans retinoic acid)；达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素d(dactinomycin)、达托霉素(daptomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、去铁胺(deferoxamine)、地塞米松(dexamethasone)、双氯芬酸(diclofenac)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、度他雄胺(dutasteride)、依来曲普坦(eletriptan)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩夫韦地(enfuvirtide)、依普利酮(eplerenone)、表阿霉素(epirubicin)、雌莫司汀(estramustine)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、依泽替米贝(ezetimibe)、(fentanyl)、非索非那定(fexofenadine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲
睾酮(fluoxymesterone)、flutarnide、fluticazone、磺达肝癸钠(fondaparinux)、氟维司(fulvestrant)、γ-盐、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、肾上腺素(epinephrine)、左旋多巴(l-dopa)、羟基脲(hydroxyurea)、艾考糊精(icodextrin)、依达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(itraconazole)、戈舍瑞林(goserelin)、拉罗尼酶(laronidase)、兰索拉唑(lansoprazole)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、赖诺普利(lisinopril)、lovothyroxine sodium、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、美金刚(memantine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、对甲氧酚(mequinol)、重酒石酸间羟胺(metaraminol bitartrate)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美西律(mexiletine)、美格鲁特(miglustat)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、(modafinil)、纳洛酮(naloxone)，萘普生(naproxen)、奈韦拉平(nevirapine)、尼古丁、尼鲁米特(nilutamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、尼替西农(nitisinone)、炔诺酮(norethindrone)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培美曲塞(pemetrexed)、培高利特(pergolide)、喷司他丁(pentostatin)、pilcamycin、卟菲尔钠(porfimer)、强的松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯哌嗪(prochlorperazine)、昂丹司琼(ondansetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、奥沙利铂(oxaliplatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、西罗莫司(sirolimus)、链脲佐菌素(streptozocin)、吡美莫司(pimecrolimus)、舍他康唑(sertaconazole)、他克莫司(tacrolimus)、他莫昔芬(tamoxifen)、替加罗(tegaserod)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、四氢酚(tetrahydrocannabinol)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、噻托溴铵(tiotropium)、托吡酯(topiramate)、拓扑替康(topotecan)、曲前列环素(treprostinil)、维a酸(tretinoin)、伐地考昔(valdecoxib)、塞来昔布(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立康唑(voriconazole)、多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼(granisetron)、福莫特罗(formoterol)、氟替卡松(fluticasone)、亮丙瑞林(leuprolide)、(midazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、两性霉素b(amphotericin b)、podophylotoxins、核苷抗病毒药物(nucleoside antivirals)、芳酰腙(aroyl hydrazones)、舒马曲坦(sumatriptan)、依来曲坦(eletriptan)；大环内酯类如红霉素、竹桃霉素(oleandomycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素、达维星(davercin)、阿奇霉素、氟红霉素(flurithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiromycin)、麦迪霉素(midecamycin)、氯雷他定、地氯雷他定(desloratadine)、白霉素(leucomycin)、米欧卡霉素(miocamycin)、罗他霉素(rokitamycin)、阿齐红霉素(andazithromycin)和swinolide a；氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、moxifloxicin、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、格雷沙星(grepafloxacin)、洛美沙星、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、培氟沙
星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星和西他沙星；氨基糖甙类如庆大霉素、奈替米星(netilmicin)、草履虫素、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素和链霉素、万古霉素、拉宁、rampolanin、麦地拉宁、粘菌素、达托霉素、短杆菌肽、甲磺酸粘菌素(colistimethate)；多粘菌素类(polymixins)如多粘菌素b、卷曲霉素、杆菌肽、培南肽；青霉烯类；青霉素类包括青霉素易敏感剂如青霉素g、青霉素v；青霉素酶抑制剂如甲氧西林、苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、萘氟西林；革兰氏阴性微生物活性剂如氨苄西林、阿莫西林和海他西林、cillin和galampicillin；抗假单胞菌青霉素(antipseudomonal penicillins)如羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林；头孢菌素类如头孢泊肟、头孢丙烯、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢菌素、头孢匹林、头孢氨苄、cephradrine、头孢西丁、头孢羟唑、头孢唑啉、先锋霉素(cephaloridine)、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星(cephaloglycin)、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢曲秦、头孢乙腈(cephacetrile)、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他定、氯碳头孢和拉氧头孢、单环β-内酰胺类例如氨曲南；和碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南和厄他培南、羟乙磺酸喷他脒(pentamidine isetionate)、硫酸沙丁胺醇、利多卡因、硫酸间羟异丙肾上腺素(metaproterenol sulfate)、倍氯米松diprepionate、乙酰胺曲安奈德(triamcinolone acetamide)、布地奈德缩酮(budesonide acetonide)、沙美特罗、异丙托溴铵、氟尼缩松、甘酸钠和酒石酸；紫杉烷类如紫杉醇；sn-38或酪氨酸磷酸化抑制剂。药物也可以是氨基马尿酸钠、两性霉素b、阿霉素、氨基己酸、氨基乙酰丙酸、氨基水杨酸(arninosalicylic acid)、重酒石酸间羟胺、帕米膦酸二钠、柔红霉素、左甲状腺素钠、赖诺普利、西司他汀钠、美西律、头孢氨苄、去铁胺或氨磷汀。
[0158]
可用于本公开的其他剂可以包括肽、多肽、蛋白质、抗体等。在一些实施方案中，所述剂可以是促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、gm-csf、干扰素α、干扰素β、人生长激素、伊米苷酶(imiglucerase)或rank配体。在其他实施方案中，所述剂可以是aβ、重组阿糖苷酶(agalsidase)、阿法赛特(alefacept)、碱性磷酸酶、天冬氨酸酶、氨多索韦(dapd)、安替肽(antide)、贝卡普勒明、肉毒杆菌毒素(包括a型和b型以及具有肉毒杆菌毒素活性的低分子量化合物)、降钙素、cd1d、蓝藻抗病毒蛋白、地尼白介素(denileukin diftitox)、促红细胞生成素(epo)、epo激动剂、脱氧核糖核酸酶α、红细胞生成刺激蛋白(nesp)、凝血因子如因子v、因子vii、因子viia、因子viii、b结构域缺失因子viii、因子ix、因子x、因子xii、因子xiii、血管假性血友病因子；西利酶(ceredase)、fcγr2b、伊米苷酶(cerezyme)、α-葡萄糖苷酶、n-乙酰半乳糖胺-6-硫酸磺酸酶(n-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase)、胶原，环孢菌素、α-防御素、β-防御素、去氨加压素、glp-1类似物如exendin-4细胞因子、细胞因子受体、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、血小板生成素(tpo)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、纤维蛋白原、非格司亭、生长激素人生长激素(hgh)、生长激素释放激素(ghrh)、gro-β、gro-β抗体、骨形态发生蛋白如骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-6、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关肽、op-1；酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子21、cd40配体、icos、cd28、b7-1、b7-2、tlr和其他先天免疫受体、肝素、人血清白蛋白、低分子量肝素((lmwh))干扰素α、干扰素β、干扰素γ、干扰素ω、干扰
素tau、复合干扰素；白介素和白介素受体如白介素-1受体、白介素-2、白介素-2融合蛋白、白介素-1受体拮抗剂、白介素-3、白介素-4、白介素-4受体、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-17、白介素-21、白介素-13受体、白介素-17受体；乳铁蛋白和乳铁蛋白片段、促黄体素释放激素(lhrh)、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物、胰淀素、c-肽、生长抑素、生长抑素类似物包括奥曲肽、加压素、促卵泡激素(fsh)、伊米苷酶、流感疫苗、胰岛素生长因子(igf)、insulintropin、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、纤溶酶原激活剂如阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶、链激酶、帕米普酶、拉诺替普酶和替奈替普酶(teneteplase)；神经生长因子(ngf)、trk a、trk b、骨保护素、血小板衍生生长因子、组织生长因子、转化生长因子-1，血管内皮生长因子、白血病抑制因子、角质形成细胞生长因子(kgf)、胶质生长因子(ggf)、t细胞受体、cd分子/抗原、肿瘤坏死因子(tnf)(如tnf-α和tnf-β)、tnf受体(如tnf-α受体和tnf-β受体)、ctla4、ctla4受体、单核细胞趋化蛋白-1、内皮生长因子、甲状旁腺激素(pth)、pthrp、胰高血糖素样肽、生长激素、胸腺素α1、拉布立酶、胸腺素α1iib/iiia抑制剂、胸腺素β10、胸腺素β9、胸腺素β4、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(pde)化合物、vla-4(极晚抗原-4)、vla-4抑制剂、双磷酸盐(bisphosponates)、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜调节因子(cftr)基因、脱氧核糖核酸酶(dnase)、杀菌/渗透性增强蛋白(bpi)和抗cmv抗体。示例性单克隆抗体包括依那西普(由人类75kd tnf受体的细胞外配体-结合部分和igg1的fc部分结合组成的细胞外配体二聚物融合蛋白)、阿昔单抗、阿达木单抗、阿非莫单抗、阿仑单抗、b淋巴细胞抗体、atlizumab、巴利昔单抗、贝伐单抗、比西单抗、柏替木单抗(bertilimumab)、cdp-484、cdp-571、cdp-791、cdp-860、cdp-870、西妥昔单抗、克立昔单抗(clenoliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、加维莫单抗(gavilimomab)、吉妥单抗奥佐米星、替伊莫单抗、英夫利昔单抗(infliximab)、伊诺莫单抗、凯利昔单抗(keliximab)、拉贝塔珠单抗(labetuzumab)、乐地单抗(lerdelimumab)、奥立珠单抗(olizumab)、放射性标记的lym-1、美替木单抗(metelimumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、鼠单克隆抗体-cd3、奈巴库单抗(nebacumab)、那他珠单抗(natalizumab)、奥度莫单抗(odulimomab)、奥马珠单抗(omalizumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕利珠单抗(palivizumab)、pemtumomab、培克珠单抗(pexelizumab)、rhumab-vegf、利妥昔单抗、沙妥莫单抗喷地肽(satumomab pendetide)、司韦单抗、西利珠单抗(siplizumab)、托西莫单抗、i
131
托西莫单抗、曲妥单抗、妥韦单抗、维西珠单抗(visilizumab)或其片段或拟似物。
[0159]
在其他实施方案中，所述剂可以是融合蛋白。例如，所述剂可以是与一个或多个某些有用的肽序列融合的免疫球蛋白或免疫球蛋白的一部分。该剂还可以含有抗体fc片段。
[0160]
在一些实施方案中，所述剂可以是人蛋白或人多肽，例如异源产生的人蛋白或人多肽。本文公开了许多蛋白质和多肽，其具有相应的人体形式(即，该蛋白质或肽通常在人体内的人体细胞中产生)。人蛋白的实例包括但不限于人抗体、人酶、人激素和人细胞因子，如粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素(例如α干扰素和β干扰素)、人生长激素和促红细胞生成素。
[0161]
剂的其他实例包括但不限于因子viii、b结构域缺失因子viii、因子viia、因
子ix、因子x、抗凝剂；水蛭素、阿替普酶、tpa、瑞替普酶、tpa、缺失5个结构域的tpa-3、胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、长效胰岛素类似物、补体c5、hgh、胰高血糖素、tsh、促卵泡激素-β、fsh、gm-csf、pdgh、ifnα2、ifnα2a、ifnα2b、inf-α1、consensus ifn、ifn-β、ifn-β1b、ifn-β1a、ifn-γ(例如1和2)、ifh-λ、ifn-δ、it-2、il-11、hbsag、ospa、针对t-淋巴细胞抗原的鼠单抗、针对tag-72的鼠单抗、肿瘤相关糖蛋白、来源于针对血小板表面受体gpii(b)/iii(a)的嵌合mab的fab片段、针对肿瘤相关抗原ca125的小鼠mab片段、赖氨酰氧化酶、lox2、针对人癌胚抗原的小鼠mab片段、cea、针对人心肌球蛋白的鼠mab片段、针对肿瘤表面抗原psma的小鼠mab片段、针对hmw-maa的小鼠mab片段(fab/fab2混合)、针对癌相关抗原的小鼠mab片段(fab)、针对nca 90的mab片段(fab)、表面粒细胞非特异性交叉反应抗原、针对在b淋巴细胞表面上发现的cd20抗原的嵌合mab、针对il2受体α链的人源化mab、针对il2受体α链的嵌合mab、针对tnf-α的嵌合mab、针对呼吸道同步病毒表面上的表位的人源化mab、针对her 2、人表皮生长因子受体2的人源化mab、针对细胞角蛋白肿瘤相关抗原抗ctla4的人mab、针对b淋巴细胞链道酶-αdna酶的cd 20表面抗原的嵌合mab、β-葡萄糖脑苷酶、tnf-α、il-2-白喉毒素融合蛋白、tnfr-lgg片段融合蛋白拉罗尼酶(laronidase)、dna酶、阿法赛特、达贝泊汀α(集落刺激因子)、托西莫单抗(tositumomab)、鼠mab、阿仑单抗、拉布立酶(rasburicase)、agalsidaseβ、特立帕肽、甲状旁腺激素衍生物、阿达木单抗(lgg1)、阿那白滞素、生物修饰剂、奈西立肽、人b型利钠肽(hbnp)、集落刺激因子、培维索孟(pegvisomant)、人生长激素受体拮抗剂、重组活化蛋白c、奥马珠单抗、免疫球蛋白e(lge)阻断剂、lbritumomab tiuxetan、acth、胰高血糖素、生长抑素、生长激素、胸腺素、甲状旁腺激素、素激素(pigmentary hormones)、生长调节素、促红细胞生成素、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、下丘脑释放因子(hypothalmic releasing factors)、依那西普、抗利尿激素、催乳素和促甲状腺激素。
[0162]
剂的其他实例包括但不限于herceptin
tm
(曲妥珠单抗)(genentech，ca)，其是用于患有转移性乳腺癌的患者的人源化抗her2单克隆抗体；reopro
tm
(阿昔单抗)(centocor)，其是用于防止血栓形成的血小板上的抗糖蛋白iib/iiia受体；zenapax
tm
(达利珠单抗)(roche pharmaceuticals,switzerland)，其是用于预防急性肾同种异体移植排斥的免疫抑制性人源化抗cd25单克隆抗体；panorex
tm
，其是小鼠抗17-ia细胞表面抗原igg2a抗体(glaxo wellcome/centocor)；bec2，其是小鼠抗独特型(gd3表位)igg抗体(imclone system)；imc-c225，其是嵌合抗egfr igg抗体(imclone system)；vitaxin
tm
，其是人源化抗αvβ3整合素抗体(integrin antibody)(applied molecular evolution/medimmune)；campath；campath1h/ldp-03，其是人源化抗cd52 igg1抗体(leukosite)；smart m195，其是人源化抗cd33 igg抗体(protein design lab/kanebo)；rituxan
tm
，其是嵌合抗cd2o igg1抗体(idec pharm/genentech,roche/zettyaku)；lymphocide
tm
，其是人源化抗cd22 igg抗体(immunomedics)；icm3是人源化抗icam3抗体(icos pharm)；idec-114是灵长类动物抗cd80抗体(idec pharm/mitsubishi)；zevalin
tm
是放射性标记的小鼠抗cd20抗体(idec/schering ag)；idec-13l是人源化抗cd40l抗体(idec/eisai)；idec-151是灵长类化抗cd4抗体(idec)；idec-152是灵长类化抗cd23抗体(idec/seikagaku)；smart抗cd3是灵长类化抗cd3 igg(protein design lab)；5g1.1是人源化抗补体因子5(cs)抗体(alexion pharm)；d2e7是人源化抗tnf-α抗体(catibasf)；cdp870是人源化抗tnf-αfab片段
(celltech)；idec-151是灵长类化抗cd4 igg1抗体(idec pharm/smithkline beecham)；mdx-cd4是人抗cd4 igg抗体(medarex/eisai/genmab)；cdp571是人源化抗tnf-αigg4抗体(celltech)；ldp-02是人源化抗α4β7抗体(leukosite/genentech)；orthoclone okt4a是人源化抗cd4 igg抗体(ortho biotech)；antova
tm
是人源化抗cd40l igg抗体(biogen)；antegren
tm
是人源化抗vla-4igg抗体(elan)；cat-152，人源抗tgf-β2抗体(cambridge ab tech)；西妥昔单抗(bms)是单克隆抗egf受体(egfr)抗体；bevacizuma(genentech)是抗vegf人单克隆抗体；英夫利昔单抗(centocore,jj)是用于自身免疫性疾病的嵌合(小鼠和人)单克隆抗体；吉妥单抗(wyeth)是用于化疗的单克隆抗体；并且兰尼单抗(genentech)是用于黄斑变性的嵌合(小鼠和人)单克隆抗体。
[0163]
其它抗体(例如单域抗体)也可用于本发明。单域抗体(sdab，ablynx称为纳米抗体)是由单个单体可变抗体域组成的抗体片段。与完整的抗体一样，sdab能够选择性地结合到特定的抗原上。单域抗体的分子量仅为12-15kda，比普通抗体(150-160kda)小得多。单域抗体是长度约110个氨基酸的肽链，其包括重链抗体或普通igg的一个可变结构域(vh)。
[0164]
在一些实施方案中，所述剂可以是肽、多肽或蛋白质。在一些实施方案中，所述剂可以是β-葡萄糖脑苷酶(beta-glucocerobrosidase)、干扰素α、干扰素β、agasidaseα、agasidaseβ、艾塞那肽、nutropin/生长激素、因子viii、磺达肝癸钠(fondaparinux)、aldesleukinand、利培酮、forigerimod、np融合蛋白、il-12、黑素细胞刺激素或巴匹珠单抗(bapineuzumab)。
[0165]
在某些情况下，剂的量为储库内制剂的0.1％至约50％w/w，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和/或40％w/w。在某些情况下，剂的量为制剂的1％至约30％w/w。在某些情况下，剂的量为制剂的1％至约20％w/w。在某些情况下，剂的量为制剂的1％至约10％w/w。
[0166]
在某些情况下，储库中的剂的量约为1.0mg至1000mg或甚至更高，如至多10克。在某些情况下，为约1mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg和/或1000mg。在某些情况下，剂的量为约1.0mg至100mg；或约1.0mg至40mg；或约1.0mg至30mg；或约1.0mg至20mg；或约1.0mg至10mg；或约0.1至约10mg，例如约0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg和/或10mg。
[0167]
在该装置和制剂的一些实施方案中，所述剂是肠促胰岛素拟似物。
[0168]
本公开的肠促胰岛素拟似物包括但不限于艾塞那肽、利拉鲁肽、塞马鲁肽(semaglutide)、cotadutide、度拉糖肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、利西拉来(lixisenatide)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和利拉列汀(linagliptin)。在本公开的一些实施方案中，可以存在多于一种的肠促胰岛素拟似物。在本公开的一些实施方案中，所述肠促胰岛素拟似物是艾塞那肽。
[0169]
在某些情况下，肠促胰岛素拟似物的量为制剂的0.1％至约50％w/w，例如约1％、
2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和/或40％w/w。在某些情况下，肠促胰岛素拟似物的量为制剂的1％至约30％w/w。在某些情况下，肠促胰岛素拟似物的量为制剂的1％至约20％w/w。在某些情况下，肠促胰岛素拟似物的量为制剂的1％至约10％w/w。
[0170]
在某些情况下，艾塞那肽的量为制剂的0.1％至约40％w/w，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和/或40％w/w。在某些情况下，艾塞那肽的量为制剂的1％至约30％w/w。在某些情况下，艾塞那肽的量为制剂的1％至约20％w/w。在某些情况下，艾塞那肽的量为制剂的1％至约10％w/w。
[0171]
在某些情况下，所述剂是肠促胰岛素拟似物(incretin memetic)如艾塞那肽。在某些情况下，储库中的肠促胰岛素拟似物如艾塞那肽的量约为1.0mg至1000mg或甚至更高，如多达10克。在某些情况下，为约1mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg和/或1000mg。在某些情况下，肠促胰岛素拟似物如艾塞那肽的量为约1.0mg至100mg；或约1.0mg至40mg；或约1.0mg至30mg；或约1.0mg至20mg；或约1.0mg至10mg；或约0.1mg至约10mg，例如约0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg和/或10mg。
[0172]
在本公开的一些实施方案中，需要控制含有剂的介质的ph，以在期望的时间段内保持剂的稳定性。
[0173]
本公开的剂的期望ph可以通过将剂的溶液滴定至期望ph来设定。在许多情况下，市售的剂形式已经在最佳ph下配制以实现稳定性。
[0174]
如果需要ph调节，则可以通过将剂与适当的其它成分共同配制在本公开的储库内进行ph调节。在其他情况下，可能希望在将剂置于储库中之前调节剂的ph。
[0175]
为了制备本公开的全部实施方案的目的，使用剂的干粉可能是有利的，所述干粉已经被处理以在水合时产生正确的ph。这种干燥粉末可以以任何合适的制备方法制备，包括在溶液中干燥或冻干剂。对于肽和蛋白质制剂的制备，冻干通常是优选的。
[0176]
稳定剂
[0177]
本公开的一些实施方案包括具有多个稳定基团的聚合物形式的稳定剂。在本公开的一些实施方案中，所述稳定基团包括ph敏感基团，例如酸性基团、碱性基团或其组合。
[0178]
在一些实施方案中，单一类型的ph敏感基团存在于聚合物上，在一些实施方案中，存在多种ph敏感基团。在一些实施方案中，所述ph敏感基团是弱酸性基团。在一些实施方案中，所述弱酸性基团存在于丙烯酸单体残基或甲基丙烯酸单体残基上，或存在于两者的组合上。
[0179]
在本公开的一些实施方案中，所述聚合物稳定剂以基本不溶的形式存在。
[0180]
在一些实施方案中，通过在聚合物中加入交联剂获得基本不溶的形式。
[0181]
一些交联聚合物稳定剂可称为交联多元酸。众所周知的交联多元酸包括弱酸性材料(如交联聚丙烯酸)和强酸性材料(如交联聚苯乙烯磺酸)，以及弱碱性材料(如具有叔胺基团的交联聚丙烯酸酯主链)和强碱性材料(如具有季铵基团的交联聚苯乙烯主链)。这些材料通常用作离子交换树脂(ier)，并且市售的离子交换树脂可能适合用作本公开中的稳定剂。
[0182]
在本公开的一些实施方案中，存在弱酸性或弱碱性离子交换树脂(ier)。弱酸性或弱碱性离子交换树脂可以通过利用其形成缓冲体系的能力而有利地使用。缓冲体系基本上是弱酸或弱碱与它们各自的共轭碱或酸(盐)的混合物。例如，弱酸性缓冲液可能含有一定量的有机酸(如羧酸r-cooh)连同其共轭碱(如钠盐r-coo-na
+
)。同样，弱碱性缓冲液可能含有胺r-nh2连同其共轭酸，如hcl盐r-nh
3+
cl-。
[0183]
缓冲体系的ph由酸的pka和共轭酸与共轭碱的浓度之比确定，如henderson-hasselbalch方程所述：
[0184][0185]
其中[a-]是共轭碱的浓度，并且[ha
+
]是共轭酸的浓度。根据经验，所述缓冲体系的可用缓冲范围在低于制剂中酸的pka 2个单位和高于其2个单位的ph水平之间。优选的缓冲范围是在低于酸的pka 1个单位和高于其1个单位的ph水平之间。
[0186]
例如，pka约为4.7的乙酸的可用缓冲范围为约2.7至约6.7。一个缓冲范围为ph约3.7至约5.7。
[0187]
使用缓冲交联聚合物稳定剂与需要有限ph范围以保持稳定的剂组合可能特别有利。
[0188]
本公开的酸性基团的实例包括但不限于羧酸、碳酸、磺酸、亚磺酸(sulfinic acid)、次磺酸(sulfenic acid)、膦酸和氧次膦酸(phosphenic acid)。
[0189]
本公开的碱性基团的实例包括但不限于伯胺、仲胺、叔胺和季铵基团。
[0190]
在一些实施方案中，所述稳定基团基于由ne good及其研究小组开发的所谓“良缓冲剂(good buffers)”。这些两性离子缓冲剂满足生物缓冲剂必须满足的大部分要求。
[0191]
本公开的聚合物可以以各种结构存在，例如线性的、支化的、超支化的、星形的、树枝状的、交联的、梳状的等。
[0192]
本公开的聚合物主链包括但不限于加聚物和缩聚物。
[0193]
聚合物主链可以是均聚物或共聚物。共聚物包括但不限于无规共聚物和嵌段共聚物。
[0194]
加聚物主链包括但不限于聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和聚苯乙烯。
[0195]
缩聚物包括但不限于聚酯、聚醚、聚酰胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚脲、聚硫化物和聚硅氧烷。
[0196]
用于加聚物的交联剂在本领域中是公知的，包括但不限于多种双官能烯烃(di-functional olefins)，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和亚甲基双丙烯酰胺。交联剂的其他列表可在通常可访问的文献中获得，例如商业网站，如sigma aldrich网站。
https://www.sigmaaldrich/content/dam/sigma-aldrich/docs/aldrich/technical_ads/al_ms_ad10_crslking_agents.pdf
[0197]
缩聚物的交联通常是通过包括用于线性聚合物主链的双官能单体结构单元的三官能或四官能单体类似物来实现的。
[0198]
在本公开的一些实施方案中，非稳定单体可以存在于聚合物稳定剂的聚合物链中。例如，在本公开的一些实施方案中，可以存在酸性或碱性单体以外的丙烯酸单体，例如甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯(hydroxyethylmethacrylate)单体。
[0199]
在一些实施方案中，存在单一类型的聚合物，在一些实施方案中，存在多种类型的聚合物。
[0200]
交联聚合物稳定剂的使用可能特别适用于与缓释药物递送装置组合，所述缓释药物递送装置被设计成在用剂释放装置的个体体内在延长的时间段内释放其剂有效载荷。许多剂(包括许多肽和蛋白质)具有显著大于常用的缓冲剂的分子大小，所述缓冲剂通常是相对低分子量的试剂，如乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等低分子量种类。由于它们的小尺寸，这样的缓冲体系通常具有比大分子(例如肽和蛋白质)更高的迁移率和转运速率，并且它们倾向于比它们被设计保护的药剂更快地从缓冲剂递送装置中释放。本发明的一些实施方案包括大分子聚合物缓冲剂，如多元酸，例如聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸或其组合。
[0201]
基于它们的分子大小，这些大分子可能不能通过纳米孔穿过纳米多孔膜。在一些情况下，这些可溶性大分子可能对溶液的粘度具有显著影响，这在一些情况下可能是不期望的。
[0202]
这些多元酸的某些形式(如交联形式)基本上是不溶的，并且基本上被阻止或延缓通过膜释放。本公开中使用的一些交联聚合物稳定剂基本上是超分子结构，其宏观尺寸阻止其从缓释药物递送装置中释放。
[0203]
本公开的交联聚合物可以以任何期望的物理形式使用。
[0204]
在一些实施方案中，交联聚合物可以以颗粒形式存在，范围从细分散的粉末到粗珠粒。平均粒度范围可以从约1微米至高达任何适合本公开内容的储库内部的尺寸。在一些情况下，可能存在小于1微米的平均粒度范围。
[0205]
在一些实施方案中，颗粒的直径可以是1微米至几毫米，例如至多5毫米。在一些情况下，可能存在大于5毫米的颗粒。粒度范围和分布可以基于特定应用的需要或偏好来确定。在一些情况下，细粉末可能是优选的，并且粒度分布大致为10至100微米可能是合适的。在其他情况下，珠粒可能是优选的，并且粒度大致为50至250微米可能是合适的。
[0206]
例如，本公开的实施方案的粒度可以是1至10微米，或1至100微米，或1至1000微米，或1至5000微米，或10至100微米，或10至1000微米，或10至5000微米，或100至1000微米，或100至5000微米，或1000至5000微米，或1至5000微米之间的任何尺寸范围。
[0207]
粒度范围可以是10微米至1毫米，并且更优选的粒度范围可以是100微米至1毫米。
[0208]
颗粒形状可以是规则的或半规则的，如球形或近球形颗粒，例如从悬浮聚合过程中获得的颗粒。在其他情况下，颗粒的形状可能是不规则的，例如研磨过程中产生的颗粒。在一些情况下，聚合物可以以特定的形状存在，如圆柱体、立方体、球体、长方形等。在一些情况下，所述形状可能特别适合于递送装置，例如，聚合物被成形为圆柱体以匹配装置的储
库的内径。
[0209]
在一些情况下，可以使用不同物理形状的混合物。
[0210]
在一些实施方案中，所述聚合物可以以多孔构型使用，以便于分子和离子在整个聚合物本体中的传递。
[0211]
在一些实施方案中，所述聚合物可以以致密或低孔隙率构型使用。
[0212]
在一些情况下，水合形式的聚合物可以是相对刚性的。通常，此类聚合物具有高的交联度，如5％(w/w)或更高，以限制水吸收期间的溶胀。在一些情况下，水合形式的聚合物可以是柔软和凝胶状物质。通常，这种构型具有低的交联度，如1％(w/w)或更少。确切的期望交联度可取决于若干因素，包括聚合物的组成单体的亲水性，并且可通过实验确定。
[0213]
本公开的一些实施方案包括基于弱酸性离子交换树脂(ier)的聚合物稳定剂。弱酸性聚合物稳定剂对于稳定性肽和蛋白质可能是特别有用的。许多性肽和蛋白质包括天冬酰胺残基，其特别容易受到将天冬酰胺转化为天冬氨酸的脱酰胺反应的影响。谷氨酰胺残基具有类似的缺陷，尽管反应速率较低。
[0214]
脱酰胺反应可由高或低ph催化，特别是在高于约6.0至约6.5的ph水平下，这取决于特定的肽和蛋白质，这些反应可以以对于其中配制性肽或蛋白质的剂型而言不可接受的速率进行。
[0215]
如图2所示，在约5.0至6.0的ph水平下易脱酰胺反应的肽和蛋白质的ph驱动降解速率可能存在鞍点。本公开的一种剂艾塞那肽在ph 6.5以上具有迅速降低的稳定性半衰期。
[0216]
交联聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸的pka水平为5.5至6.0，这使得它们的可用缓冲液范围在约3.5至8.0的ph范围内，并且它们通常优选的ph缓冲液范围在约4.5至7.0的ph范围内，使得它们高度适合用于本公开的许多肽和蛋白质的稳定剂。
[0217]
在本公开的特定上下文中，本公开的实施方案的缓冲范围可以低至比缓冲剂的pka低2个单位。由于在植入个体体内后，围绕植入物的介质的生理ph将接近约ph 7.4，因此植入装置的储库中的制剂与该生理环境之间的质子交换将倾向于驱动制剂的内部ph升高。如果需要，在掺入的缓冲液的ph范围的下限提供制剂可提供另外的缓冲容量。
[0218]
此外，丙烯酸和甲基丙烯酸是相对小的单体，因此这些单体的聚合物和共聚物按重量计具有高密度的酸性基团，使得它们作为稳定剂非常有效。在一些实施方案中，所述交联聚合物稳定剂是交联聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸或其混合物或者丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物。
[0219]
交联聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸在商业上用作离子交换树脂。在本公开的一些实施方案中，离子交换树脂用作稳定剂。可能适用的离子交换树脂由mitsubishi chemical corporation以名称“diaion”和由purolite corporation以名称“purolite”制造。在一些情况下，diaion wk40l和purolite 104plus和purolite c115可以是用于稳定肽和蛋白质制剂的合适的稳定剂。其他包括diaion wk10、diaion wk11、diaion wk100和diaion wt01s。
[0220]
在某些情况下，聚合物稳定剂的量为含有剂的制剂的约0.1％至约25％w/w或多达50％w/w。在某些情况下，聚合物稳定剂的量为约0.1％至约15％w/w，或多达20％w/w；或约1％至约12％w/w；或约2％至约10％w/w；或约5％至约15％w/w，或约0.5％、1％、1.5％、
2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％和/或15％w/w。
[0221]
在某些情况下，储库中聚合物稳定剂的量约为1.0mg至1000mg，例如约1mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg和/或1000mg。在某些情况下，聚合物稳定剂的量为约1.0mg至100mg；或约1.0mg至50mg；或约1.0mg至40mg；或约1.0mg至30mg；或约1.0mg至20mg；或约1.0mg至10mg；或约0.1mg至约15mg，例如约0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg 13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg。在某些情况下，可以使用1-2克。
[0222]
在某些情况下，所述聚合物稳定剂是不溶性聚合物，例如在操作期间保留在可植入装置的储库中的固体。在某些情况下，所述聚合物稳定剂是在操作期间不释放的不溶性聚合物。在某些情况下，所述聚合物稳定剂是不溶性聚合物，并与剂和剩余制剂形成非均相固体混合物。在某些情况下，所述聚合物稳定剂不形成用于持续释放剂的水凝胶、干凝胶或基质。在某些情况下，所述聚合物稳定剂是保留在可植入装置的储库中的固体。
[0223]
在本公开的一些实施方案中，需要控制稳定剂的ph以在期望的时间段保持剂的稳定性。本公开的聚合物稳定剂的期望ph可以通过滴定一定量的稳定剂来设定，在交联聚合酸的情况下通过用碱(如naoh)滴定。聚合酸的滴定在本领域中是众所周知的，并且本公开的稳定剂的滴定可以通过搅拌交联聚合酸颗粒与适当强度的碱(如naoh)的混悬液直到达到期望ph水平的平衡来实现。关于以离子交换树脂形式的稳定剂的实验操作的背景可以在现成的文献中到，如教科书。例如ion exchange,f.hellfferich,dover publications inc.new york,1995,p.81
–
94)。实施例3中的表1示出了purolite ppc104 plus的ph调节。
[0224]
通过将稳定剂与适当的其它成分共同配制，可以在本公开的储库内进行ph调节。在其他情况下，在将稳定剂置于储库中之前，可能需要调节稳定剂的ph。
[0225]
在一些实施方案中，优选使用已经预先处理的聚合物稳定剂的干粉或干珠，以在水合时产生正确的ph。这种干粉或珠粒可以通过将已知量的粉末或珠粒与适当量的碱一起温育，然后过滤并干燥粉末或珠粒而制备。
[0226]
一些实施方案包括以下步骤：部分中和稳定剂的ph敏感基团至一定程度，使得在储库中剂的存在下，在交联聚合物稳定剂与水性溶剂水合时，形成具有预定ph的制剂。在一些实施方案中，ph为约3.5至约7，例如3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、6.5、7.0或7.5。在一些实施方案中，所述水性溶剂是植入了该装置的个体的组织液。
[0227]
聚合物稳定剂及其组成组分的所有上述实例可用于本公开的实施方案中，并且聚合物化学领域的普通技术人员将能够识别和选择适合本公开实施方案的预期目的的交联聚合物稳定剂。
[0228]
制剂
[0229]
本公开的一些实施方案包括剂的制剂。
[0230]
在一个实施方案中，本公开提供制剂，所述制剂包含：
[0231]
剂；和
[0232]
包含具有多个ph敏感稳定基团的不溶性聚合物的聚合物稳定剂，其是选自交联聚丙烯酸、交联聚甲基丙烯酸或其混合物或者丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物的成员。
[0233]
在一些情况下，所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在剂和稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为3.5至7.5的流体。
[0234]
在一些情况下，所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在剂和稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为3.5至7.5(例如约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4和/或7.5)的流体。
[0235]
本公开的一些实施方案包括具有聚合物稳定剂的剂的制剂。
[0236]
本公开中的任何剂可以适当地与本公开中的任何稳定剂组合，并且可以由剂稳定领域的普通技术人员确定。
[0237]
在本公开的一些实施方案中，剂的制剂可与本公开的装置组合，其中所述装置包括被配置用于植入的胶囊、储库和具有多个孔的纳米多孔膜。所述膜以与所述储库流体接触的方式附接到所述胶囊上，并为所述剂提供离开所述储库的通道。
[0238]
本发明的一些制剂包括ph为约5.0至约6.0的肽或蛋白质和多元酸。在一些制剂中，肽是肠促胰岛素拟似物。在一些制剂中，所述肠促胰岛素拟似物是艾塞那肽。在一些实施方案中，所述多元酸是聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸。在一些实施方案中，所述聚合物稳定剂是purolite 104+或purolite c115，或purlite c104plus或其类似物。
[0239]
本公开的一些制剂包含水溶性盐。各种盐包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠和柠檬酸钠。在一些实施方案中，所述水溶性盐的浓度可为约1mm至1m；或10mm至500mm；或约70mm至约200mm；或约100mm至约170mm；或约140mm至约160mm。在一些情况下，所述水溶性盐可以是154mm的氯化钠。在一些情况下，可能存在盐浓度低于1mm或高于1m的情况。
[0240]
在某些情况下，所述储库包含约5至约20毫克交联形式的甲基丙烯酸作为稳定剂和约20至约60微升10％-50％(w/w)艾塞那肽水溶液作为剂以及nacl，其ph为4.0至7.0。
[0241]
在某些情况下，所述储库包含约5至约20毫克交联形式的聚丙烯酸作为稳定剂和约20至约60微升10％-50％(w/w)艾塞那肽水溶液作为剂以及nacl，其ph为4.0至7.0。
[0242]
在某些情况下，所述储库包含约5至约20毫克交联形式的聚丙烯酸和交联聚甲基丙烯酸作为稳定剂和约20至约60微升10％-50％(w/w)艾塞那肽水溶液作为剂以及nacl，其ph为4.0至7.0。
[0243]
在某些情况下，所述储库包含约5至约20毫克交联形式的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物作为稳定剂和约20至约60微升10％-50％(w/w)艾塞那肽水溶液作为剂以及nacl，其ph为4.0至7.0。
[0244]
本公开的制剂可以包含任何期望形式的剂，包括固体形式以及流体形式，例如溶液、混悬液、乳液、胶体和分散体。在本公开的一些实施方案中，剂可以与聚合物稳定剂以络合形式存在，例如通过将带正电荷的剂与带负电荷的稳定剂络合。
[0245]
本公开的制剂可另外包含药学上可接受的非活性成分，例如缓冲剂、溶解度调节剂、表面活性剂、可溶性高分子量和低分子量稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂等。在美国食品及药物管理局(fda)的网站上可以到用于美国目前市售的药物产品中潜在适用的非活性成分的列表。
[0246]
本公开的制剂可以包含本公开中的任何剂，如果需要，还可以包含本公开中的任何聚合物稳定剂。
[0247]
本公开的一些实施方案提供用于制备一种或多种剂的制剂的方法。在一些实施方案中，所述制剂包含聚合物稳定剂。本公开的一些实施方案包括用于制备包含聚合物稳定剂和剂的适当ph调节的制剂的方法。
[0248]
本公开的聚合物稳定剂和剂可以以任何期望的方法组合成本公开的制剂。所得制剂可以具有任何期望的物理状态，包括干粉制剂和聚合物稳定剂在剂的流体制剂中的混悬液。合适的流体制剂包括溶液、混悬液、乳液、胶体和分散体。
[0249]
所述剂和聚合物稳定剂可以作为干粉组合，之后加入液体载体，或者在将它们组合在一起之前将一种或两种组分吸收在液体载体中。
[0250]
对于意图用于肠胃外使用的制剂，通常期望以类似生理条件的状态提供制剂，并且在一些实施方案中，可以优选将氯化钠浓度调节到生理水平(154mm)。
[0251]
稳定方法
[0252]
本公开的一些方法通过将剂与稳定剂组合来提供剂的稳定化，其中稳定剂是具有稳定基团的聚合剂。在一些实施方案中，所述稳定剂是不溶性聚合剂。在一些实施方案中，所述不溶性聚合剂是交联聚合剂。在一些实施方案中，所述稳定基团是ph敏感基团。在一些实施方案中，所述ph敏感基团是弱酸性基团。在一些实施方案中，所述弱酸性基团存在于丙烯酸单体残基或甲基丙烯酸单体残基上，或存在于两者的组合上。
[0253]
在本公开的一些实施方案中，组合的剂和稳定剂置于用于持续释放剂的装置的胶囊的储库中，其中胶囊被配置为用于植入。该胶囊具有至少一个纳米多孔膜，例如美国专利9814867中所描述的二氧化钛纳米管膜，从而为剂提供从储库中离开的扩散通道。稳定剂的尺寸大于膜的孔径，从而基本上防止稳定剂从储库中释放。
[0254]
在本公开的一些实施方案中，所述稳定剂用作缓冲体系，将储库中剂的流体形式的ph保持在期望的范围内。在一些优选实施方案中，ph范围为约3.5至约7.5。在一些实施方案中，ph范围为约5.0至约6.0。
[0255]
本公开的一些方法包括部分预中和稳定剂上的ph敏感基团，然后干燥部分中和的稳定剂，使得在稳定剂水合时，形成具有期望范围内的ph的流体。在本公开的一些方法中，水合流体包含剂。在本公开的一些方法中，水合是在胶囊的储库内进行的。在本公开的一些方法中，水合在胶囊外进行，并且用组合剂和稳定剂的流体进行胶囊的填充。
[0256]
本公开的方法可特别用于稳定肽和蛋白质。许多肽和蛋白质在约3.5至约7.5的ph范围内具有最佳稳定性。一些肽和蛋白质在ph约5.0至6.0的范围内具有最佳稳定性。
[0257]
在本公开的一些实施方案中，所述剂是肽或蛋白质。在一些实施方案中，所述剂是肠促胰岛素拟似物。在一些实施方案中，所述肠促胰岛素拟似物是艾塞那肽。
[0258]
在将该装置植入个体体内时，所述剂与低分子量电离物质一起进行从储库中离开的质量传递，导致质子从储库中离开的净传递。由此导致的ph的增加被聚合物上稳定
基团电离水平的增加所抵消，导致ph增加速率的降低。
[0259]
方法
[0260]
本公开的一些实施方案提供了使用本公开的装置和制剂个体的疾病或病症的方法。个体包括人和动物个体。所述方法包括提供包括剂和稳定剂的本公开的装置，并将所述装置植入个体中，从而所述疾病或病症。
[0261]
如上所述，任何合适的剂和聚合物都可以用于本公开的方法中。在一些实施方案中，所述剂可以是艾塞那肽。
[0262]
可以使用本公开的方法任何合适类型的糖尿病。术语糖尿病包括几种不同的高血糖适应症。这些状态包括1型(胰岛素依赖型糖尿病或iddm)和2型(非胰岛素依赖型糖尿病或niddm)糖尿病。1型糖尿病个体中存在的高血糖症与胰岛素水平不足、降低或不存在有关，其不足以将血糖水平维持在生理范围内。1型糖尿病的方法包括通常通过肠胃外途径给药替代剂量的胰岛素。
[0263]
2型糖尿病个体中存在的高血糖最初与正常或升高的胰岛素水平有关；然而，由于外周组织和肝脏的胰岛素抵抗状态，以及随着疾病的进展，负责胰岛素分泌的胰腺β细胞的进行性恶化，这些个体不能维持代谢稳态。在一些实施方案中，所述糖尿病可以是2型糖尿病。在一些实施方案中，所述糖尿病可以是1型糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病可以是2型糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病可以是1型糖尿病。
[0264]
在某些方面，用于本公开的的合适的日剂量范围包括约0.1μg至约10,000μg，或约1μg至约1000μg，或约10μg至约750μg，或约25μg至约500μg，或约50μg至约250μg。用于本公开的化合物的合适日剂量包括约1μg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000μg。
[0265]
在某些情况下，本公开提供了糖尿病的方法(例如，降低血糖水平的方法，或改善血糖控制的方法)，其通过使用可植入装置给药glp-1类似物，例如艾塞那肽，所述glp-1类似物以约1μg至约100μg，或10μg至约100μg，或约10μg至约50μg的有效日剂量给药(例如，所述可植入装置提供的glp-1类似物以每天约10μg至约100μg，或每天约10μg至约50μg的glp-1类似物的范围释放)。
[0266]
适合于糖尿病的剂量可以提供剂在个体中的任何合适的平均稳态血浆浓度。例如，所述平均稳态血浆浓度可以是10pg/ml至10,000ng/ml。在一些实施方案中，艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以是170pg/ml至600pg/ml。在一些实施方案中，艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以是170pg/ml至350pg/ml。在一些实施方案中，艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以是170pg/ml至290pg/ml。
[0267]
在某些实施方案中，所述艾塞那肽浓度足以在至少约12小时，至少约1天，至少约2天，至少约3天，至少约1周，至少约2周，至少约3周，至少约1个月，至少约3个月，或至少约6个月甚至更长如1年的时间内达到至少约50pg/ml的艾塞那肽的平均或最小循环血浆水平。
[0268]
可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行植入，例如通过使用中空针或套管针将装置皮下插入。
[0269]
实施例1
[0270]
剂：醋酸艾塞那肽(bachem holding ag,switzerland)。
[0271]
稳定剂：diaion wk40l(mitsubishi chemical corporation,japan)。
[0272]
膜是基于美国专利9814867中所描述的方法开发的。
[0273]
通过通常可获得的加工方法制备50微升聚碳酸酯胶囊以及将膜附接于胶囊的钛螺旋帽。
[0274]
通过聚合物的原位浇铸制备硅酮隔膜。
[0275]
使用市售的硅酮o形环在适当的连接处密封该装置。
[0276]
在第1组中，称15mg醋酸艾塞那肽至装置的储库。
[0277]
在第2组中，称10mg艾塞那肽和10mg diaion wk40l至装置的储库中。
[0278]
将装置用它们钛帽中的膜密封，随后在抽真空并真空包装。
[0279]
在-10至-20℃下，将抽真空的装置用25kgray电子束辐照灭菌。
[0280]
将装置在无菌生物罩中打开，通过膜抽空向储库施加真空。
[0281]
通过将皮下注射针穿过隔膜，并注射具有0.2m柠檬酸盐缓冲液(ph 5.3)和0.27％聚山梨酯20(v/v)的无菌水合缓冲液来将装置水合。为了帮助水合，在水合过程中对装置的膜一侧施加真空。
[0282]
将装置植入sprague dawley大鼠背部，并以规则的时间间隔取回。收集剩余的内部溶液用于测量ph和用于通过反相hplc测定艾塞那肽纯度。
[0283]
如图3所示，在具有稳定剂的装置中，ph保持显著较低，纯度保持显著较高。
[0284]
实施例2
[0285]
剂：醋酸艾塞那肽(bachem holding ag,switzerland)。(醋酸艾塞那肽，cas号：914454-01-6)。
[0286]
稳定剂：diaion wk40l(mitsubishi chemical corporation,japan)。
[0287]
膜是基于美国专利第9814867号中所描述的方法开发的。
[0288]
通过通常可获得的加工方法制备50微升聚碳酸酯胶囊以及将膜附接于胶囊的钛螺旋帽。
[0289]
通过聚合物的原位浇铸制备硅酮隔膜。
[0290]
使用市售的硅酮o形环在适当的连接处密封该装置。
[0291]
在第1组中，称10mg艾塞那肽和10mg diaion wk40l至装置的储库中。
[0292]
在第2组中，称15mg醋酸艾塞那肽至装置的储库。
[0293]
将装置用它们钛帽中的膜密封。
[0294]
通过将皮下注射针穿过隔膜，并将具有0.0011％聚山梨酯20(v/v)的无菌水注入储库使装置水合。为了帮助水合，在水合过程中对装置的膜一侧施加真空。
[0295]
将装置浸没在ph 7.4和37℃的4ml无菌bis-tris缓冲液中，以确定离子交换树脂在模拟体内植入条件的体外条件下维持ph和艾塞那肽纯度的有效性。以规则的间隔从温育缓冲液中除去装置。收集剩余的内部溶液用于测量ph和用于通过反相hplc测定艾塞那肽纯度。
[0296]
如图4a和4b所示，离子交换树脂的存在至少在3个月内保持较低的ph，并保持显著更好的艾塞那肽的纯度。
[0297]
实施例3
[0298]
下表1示出了用naoh和nacl对离子交换树脂(purolite ppc104plus)的ph调节。
[0299][0300]
purolite ppc104plus是球形珠粒形式的多孔交联聚丙烯酸。粒度范围为300-1600μm。
[0301]
本说明书中引用的所有出版物和专利申请援引加入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明援引加入。尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述公开内容，但是本领域普通技术人员根据本公开内容的教导将容易地明白，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。

技术特征：

1.制剂，所述制剂包含：剂；和包含具有多个ph敏感稳定基团的不溶性聚合物的聚合物稳定剂，其为选自交联聚丙烯酸、交联聚甲基丙烯酸或其混合物或者丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物的成员。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在所述剂和所述稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为3.5至7.5的流体。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述不溶性聚合物是交联聚合物。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述剂是肽或蛋白质。5.根据权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中所述剂是肠促胰岛素拟似物。6.根据权利要求1-5中任一项所述的制剂，其中所述剂是艾塞那肽。7.根据权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中所述剂和所述稳定剂以基本上干燥的固体形式存在。8.根据权利要求1-7中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含用于所述剂的溶剂。9.根据权利要求1-8中任一项所述的制剂，其中所述稳定剂包括丙烯酸残基和甲基丙烯酸残基中的一种或两种。10.根据权利要求2-9中任一项的所述的制剂，其中所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在所述剂和所述稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为约4.0至约7.0的流体。11.根据权利要求10所述的制剂，其中形成ph为约5.0至约6.0的流体。12.根据权利要求8所述的制剂，其中所述溶剂的ph为约3.5至约7.0。13.根据权利要求8所述的制剂，其中所述溶剂的ph为约5.0至约6.0。14.根据权利要求1-13中任一项所述的制剂，其中所述稳定基团被中和约10％至约75％。15.根据权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中所述稳定基团被中和约30％至约65％。16.用于剂的持续释放的装置，所述装置包括：胶囊，其被配置用于植入并具有储库；具有多个孔的纳米多孔膜；置于所述储库内的所述剂；和聚合物稳定剂，其置于所述储库内并包含具有多个ph敏感稳定基团的不溶性聚合物；其中所述纳米多孔膜为所述剂提供从所述储库离开的扩散通道；并且其中所述聚合物稳定剂具有大于所述纳米多孔膜的孔径的尺寸，从而基本上防止所述聚合物稳定剂从所述储库中释放。17.根据权利要求16所述的装置，其中所述不溶性聚合物是交联聚合物。18.根据权利要求16-17中任一项所述的装置，其中所述剂是肽或蛋白质。19.根据权利要求18所述的装置，其中所述剂是肠促胰岛素拟似物。20.根据权利要求19所述的装置，其中所述剂是艾塞那肽。21.根据权利要求16-20中任一项所述的装置，其中所述剂和所述稳定剂以基本上
干燥的固体形式存在。22.根据权利要求16-20中任一项所述的装置，所述装置还包括用于所述剂的溶剂。23.根据权利要求16-22中任一项所述的装置，其中所述稳定剂包括丙烯酸残基和甲基丙烯酸残基中的一种或两种。24.根据权利要求16-23中任一项所述的装置，其中所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在所述剂和所述稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为3.5至7.5的流体。25.根据权利要求24所述的装置，其中形成ph为5.0至6.0的流体。26.根据权利要求16-25中任一项所述的装置，其中所述稳定基团被中和10％至75％。27.根据权利要求16-26中任一项所述的装置，其中所述稳定基团被中和30％至65％。28.根据权利要求22或23所述的装置，其中所述溶剂的ph为3.5至7.5。29.根据权利要求28所述的装置，其中所述溶剂的ph为5.0至6.0。30.用于稳定剂的方法，所述方法包括：提供用于持续释放所述剂的装置，所述装置包括：胶囊，其被配置用于植入并具有储库；具有多个孔的纳米多孔膜；将所述剂置于所述储库内；和将聚合物稳定剂置于所述储库内，所述聚合物稳定剂包含具有多个ph敏感稳定基团的不溶性聚合物；其中所述纳米多孔膜为所述剂提供从所述储库离开的扩散通道；并且其中所述聚合物稳定剂具有大于所述纳米多孔膜的孔径的尺寸，从而基本上防止所述聚合物稳定剂从所述储库中释放。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述不溶性聚合物是交联聚合物。32.根据权利要求30-31中任一项所述的方法，其中所述剂是肽或蛋白质。33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中所述剂是肠促胰岛素拟似物。34.根据权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述剂是艾塞那肽。35.根据权利要求30-34中任一项所述的方法，其中所述剂和所述稳定剂以基本上干燥的固体形式存在。36.根据权利要求30-35中任一项所述的方法，所述装置还包括用于所述剂的溶剂。37.根据权利要求30-36中任一项所述的方法，其中所述稳定剂包括丙烯酸残基和甲基丙烯酸残基中的一种或两种。38.根据权利要求30-37中任一项所述的方法，其中所述ph敏感稳定基团被中和至一定程度，使得在所述剂和所述稳定剂与具有中性ph的水性介质水合时，形成ph为约3.5至约7.5的流体。39.根据权利要求38所述的方法，其中形成ph为5.0至6.0的流体。40.根据权利要求30-38中任一项所述的方法，其中所述稳定基团被中和10％至75％。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述稳定基团被中和30％至65％。
42.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述溶剂的ph为约3.5至约7.5。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述溶剂的ph为约5.0至约6.0。44.有需要的个体的疾病的方法，所述方法包括：向所述个体给药有效量的权利要求1-15中任一项的药物组合物，从而所述疾病，所述药物组合物包含剂和用多种稳定基团官能化的聚合物。