(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210266986.1
(22)申请日 2022.03.17
(71)申请人 日照正济药业有限公司
地址 276800 山东省日照市东港区经济开
发区高雄路以北、兴宁路以西、深圳路
以南
(72)发明人 王晓飞 罗林 王怀秋 潘天龙
(74)专利代理机构 南京知识律师事务所 32207
专利代理师 万婧
(51)Int.Cl.
C07D 401/12(2006.01)
C07C 57/15(2006.01)
C07C 51/41(2006.01)
(54)发明名称
一种富马酸伏诺拉生的制备方法
(57)摘要
本发明提供了一种富马酸伏诺拉生的制备
方法，属于药物合成领域。本发明公开的合成工
单，可以稳定的得到高纯度，高收率产品，稳定的
供应富马酸伏诺拉生。权利要求书2页 说明书8页 附图3页CN 114539219 A 2022.05.27
C N 114539219
A
1.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，包含以下合成路线：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)化合物1和化合物2在有机溶剂中，在催化剂和碱试剂的作用下发生酰化反应，生成化合物3；
(2)化合物3与甲胺经还原胺化反应得到化合物4；
(3)化合物4与二碳酸二叔丁酯反应，经酸洗后得到化合物5；
(4)化合物5在酸性条件下脱Boc保护得到化合物4；
(5)化合物4与富马酸成盐得到化合物6即富马酸伏诺拉生。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中催化剂为DMAP，与化合物1的摩尔比为(0.1～1)∶1.0，化合物2与化合物1的摩尔比为(1～2)∶1.0；反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷；碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠，与化合物1的摩尔比为(1.1～1.8)∶1.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，催化剂DMAP与化合物1的摩尔比为0.2∶1，化合物2与化合物1的摩尔比为1.1∶1，碱试剂为三乙胺。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中甲胺与化合物3的摩尔比为(1～4)∶1.0；还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠，与化合物3的摩尔比(0.5～1)∶1.0。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中二碳酸二叔丁酯与化合物4的摩尔比为(0.9～2.0)∶1.0；步骤(3)中所述的酸为弱酸，选自低浓度的柠檬酸水溶液、稀盐酸，氢溴酸，乙酸，溶剂为极性质子或非质子溶剂，优选二氯甲烷、甲苯；反应温度为15℃‑45℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中二碳酸二叔丁酯与化合物4的摩尔比为(1.0～1.5)∶1；反应温度为20℃‑30℃；后处理酸选用pH为2‑3的稀盐酸溶液。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)采用的酸选自浓盐酸、三氟乙酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液，与化合物5的摩尔比为(2.0～6.0)∶1.0，优选(4.0～5.0)∶1。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中富马酸与化合物4的摩尔比为(1.0～2.0)∶1.0，优选(1.0～1.2)∶1，更优选(1.05～1.15)∶1。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还包含精制步骤，选用甲醇水的
体积混合比例为1.0∶(0.5～2.0)，析晶温度为‑10℃～20℃。
一种富马酸伏诺拉生的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生的制备方法。
背景技术
[0002]胃酸相关疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病，包括胃食管反流病、消化 不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、及一些抗炎类药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。在中国，ARDs已经成为重大疾病之一，严重影响了患者的生活质量，并给患者带来了较大的经济负担。在临床上同质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的，是人类疾病的主要药物。
[0003]富马酸伏诺拉生作为钾离子竞争性阻滞剂，体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na+，K+‑ATPase的选择性在500倍以上，在体内有更强的效能和更持久的抑酸作用。
[0004]富马酸伏诺拉生作为新型口服抗胃酸药，武田制药已于2015年上市。其化学名为：1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺富马酸盐，结构如下：
[0005]
[0006]现有报道的富马酸伏诺拉生的制备主要有以下合成路线：
[0007]武田原研专利CN101300229公开的富马酸伏诺拉生制备路线如下：
[0008]
[0009]以5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛为原料，以乙腈为溶剂，N，N‑二异丙基乙胺为缚酸剂、4‑二甲胺基吡啶为催化剂，与3‑吡啶磺酰氯反应生成中间体5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛，再与甲胺反应生成席夫碱，硼氢化钠还原得到伏诺拉生游离碱，再与富马酸成盐，但是该反应路线中副反应多，杂质难以去除，需要多次精制且收率只
有49.9％，无法得到高纯度的富马酸伏诺拉生。
[0010]该产品还原胺化生产过程中，会生成如下几个杂质极难去除：
[0011]
[0012]CN104211618报道了以5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑腈为原料的合成路线：
[0013]
[0014]该路线中氰基转化到醛基需要用到雷尼镍催化加氢，工艺生产存在很大的安全隐患，同时产生的杂质I、II、III难以去除。
[0015]文献J.Med.Chem.2012，55(9)，4446‑4456和专利CN105085484报道了以苯基吡咯和甲胺醇反应生成亚胺，经硼氢化钠还原，再进行Boc酸酐保护得到中间体((5‑苯基‑1‑H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯，再与3‑吡啶磺酰氯反应，最后脱Boc保护得到伏诺拉生游离碱，再与富马酸成盐得到富
马酸伏诺拉生：
[0016]
[0017]该路线通过增加Boc保护氨基，去除了反应过程中的杂质III，纯度有所提高，但杂质I和杂质II无法去除，且磺酰化反应中用到了钠氢高危试剂，安全性大大减弱，同样不利于工业化大生产。
发明内容
[0018]为弥补富马酸伏诺拉生现有合成工艺的技术缺陷，本发明公开了一种新的合成工艺路线，以市场易得、价格便宜的化合物为原料，反应条件温和，选择性高，所用试剂少，后
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