(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811077069.9
(22)申请日 2018.09.15
(71)申请人 广州方中化工有限公司
地址 510730 广东省广州市广州高新技术
产业开发区科学城神舟路768号自编7
栋302房
(72)发明人 陈小阳 贺满芳
(51)Int.Cl.
C07D 241/12(2006.01)
(54)发明名称一种制备四甲基吡嗪的方法(57)摘要本发明涉及化工技术领域，尤其是一种制备四甲基吡嗪的方法；以3-羟基-2-丁酮为起始原料，铵盐为氮源，通过缩合、异构化、环化、脱氢获得四甲基吡嗪粗品，四甲基吡嗪粗品通过分离纯化获得成品四甲基吡嗪，使目标产物的产率达到85％以上，四甲基吡嗪纯度≥99.0％(液相谱，外标)；本发明所用原料是3-羟基-2-丁酮(Acetoin)，3-羟基-2-丁酮，分子式C4H8O2，相对分子质量88.10，天然存在于谷物、酒、醋(从葡萄或其他原料制)、蜂蜜、可可，黄油以及烘烤过的咖啡中，我国GB2760-86规定为允许使用的食用香料，主要用于配制奶油、乳品、酸奶和草莓等型香精，也用于有机合成，所以从源头上保证了产品的绿环保安全，合成方法简单，使用一锅法生产， 节省成本。权利要求书1页 说明书3页CN 108892645 A 2018.11.27
C N 108892645
A
1.一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：以3-羟基-2-丁酮为起始原料，铵盐为氮源，通过缩合、异构化、环化、脱氢获得四甲基吡嗪粗品，
四甲基吡嗪粗品通过分离纯化获得成品四甲基吡嗪。
2.根据权利要求1所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：所述的3-羟基-2-丁酮与铵盐、氧化脱氢剂的摩尔比为3-羟基-2-丁酮：铵盐：氧化脱氢剂＝1:1.5:1.2；所述溶剂水的用量为3-羟基-2-丁酮质量的3～5倍，控制反应温度为80℃反应4小时，反应结束后再滴加20％的NaOH调节pH值大约到10。
3.根据权利要求2所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：所述以3-羟基-2-丁酮为起始原料，铵盐为氮源，通过缩合、异构化、环化、脱氢获得产物的方式为：在装有冷凝管、温度计、搅拌器的500mL三口烧瓶中，加入3-羟基-2-丁酮4
4.0g、硫酸铵57.8g和200mL 的水，搅拌下混匀；恒温水浴加热搅拌下40～45℃反应0.5h，至反应液变成棕红，加入54.0g过硫酸铵，恒温水浴加热搅拌下80℃反应4h，反应结束后，搅拌下快速加入20％的NaOH溶液100g破坏过量的铵盐并使反应液pH值达到8～9；趁热将反应液倾入500mL烧杯中，静置过夜，自然降温、析晶，固体即为四甲基吡嗪粗品。
4.根据权利要求3所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：所述四甲基吡嗪粗品通过分离纯化获得成品四甲基吡嗪的方式为：加入水100g，接通水蒸气蒸馏装置中，控温至60℃，通入水蒸汽，四甲基吡嗪能通过水蒸气带入接收瓶中，自然冷却重结晶，得到颜为白的四甲基吡嗪三水化合物，干燥后，四甲基吡嗪纯度≥99.0％，产率达到85％以上。
5.根据权利要求4所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：将硫酸铵替换为碳酸铵。
6.根据权利要求4所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：将硫酸铵替换为碳酸氢铵。
7.根据权利要求4所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：将硫酸铵替换为磷酸胺和氨水的混合物。
8.根据权利要求4所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：将过硫酸铵替换为过硫酸钠。
9.根据权利要求4所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：将过硫酸铵替换为过硫酸钾。
10.根据权利要求4所述的一种制备四甲基吡嗪的方法，其特征在于：将过硫酸铵替换为双氧水。
权 利 要 求 书1/1页CN 108892645 A
一种制备四甲基吡嗪的方法
技术领域
[0001]本发明涉及化工技术领域，尤其是一种制备四甲基吡嗪的方法。
背景技术
[0002]2,3,5,6-四甲基吡嗪是重要的精细化工产品，广泛应用于香料、食品添加剂、光敏剂、医药和农药的合成，主要用以配配制肉类和可可、花生、坚果、咖啡、巧克力等型香精，也用作调味剂、酒精饮料的甜味增强剂、卷烟的矫味剂和增补剂等。2,3,5,6-四甲基吡嗪在医学上被称为川芎嗪，具有扩张血管、轻度降压、抑制小血板反黏聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，
已引起国内外医学界的广泛关注；国产高档白酒因含有2,3,5,6-四甲基吡嗪等被赋予一定的保健功能。
[0003]2,3,5,6-四甲基吡嗪纯品是白结晶或粉末，具有牛肉和猪脂加热时的香气和发酵的大豆味，稀释至20ppm时呈牛奶巧克力风味，熔点84～86℃，溶于乙醇、大多数非挥发性油和丙二醇，微溶于水。用作香料，主要用以配制肉类和巧克力等型香精，用于软饮料、糖果、焙烤食品、调味品、肉及肉类沙司、乳制品和汤类等的加香。
[0004]2,3,5,6-四甲基吡嗪的分子式：C8H12N2，相对分子质量：136.20，分子结构式：
[0005]
[0006]目前有报道的2,3,5,6-四甲基吡嗪的制备方法主要有以下几种。
[0007]中药提取四甲基吡嗪多采用川芎系伞形科藁本属植物川芎(L ig us ti c um Chuanxiong Hort)的干燥根茎，味辛、微苦、性温，有行气活血，祛风止痛之功效，是活血化瘀常用中药(中国药典1985年版)。但因这种方法药物中四甲基吡嗪含量低(约占生药含量的0.1～0.2％)，提过程取繁琐、耗时、收率低，且
需耗费大量的有机溶剂，生产成本高。[0008]CN200610026927公开了一株高产四甲基吡嗪的短小芽孢杆菌，名为Bacillus pumilus Rx3-17。这涉及到生物技术，存在收率太低的问题。
[0009]CN98124478.5公开了一种以VIII族金属化合物与有机配体形成的催化剂，通过催化氢气与2,3－丁二酮一肟反应而获得四甲基吡嗪，但是催化法因原料难得使成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
[0010]针对现有技术的不足，本发明提供一种四甲基吡嗪的新型合成方法。以3-羟基-2-丁酮为起始原料，铵盐为氮源，通过对缩合、异构化、环化、脱氢等各步反应条件的优化，产物分离纯化过程的筛选，使四甲基吡嗪能实现一锅法生产，节省成本，反应溶剂和重结晶溶剂为水，实现了产品生产和纯化过程中绿环保安全的理念。
[0011]本发明的技术方案为：
[0012]一种制备四甲基吡嗪的方法，以3-羟基-2-丁酮为起始原料，铵盐为氮源，通过缩
合、异构化、环化、脱氢获得四甲基吡嗪粗品，四甲基吡嗪粗品通过分离纯化获得成品四甲基吡嗪，使目标产物的产率达到85％以上，四甲基吡嗪纯度≥99.0％(液相谱，外标)。[0013]反应式如下：
[0014]
[0015]上述步骤中，所述的3-羟基-2-丁酮与铵盐、氧化脱氢剂的摩尔比为3-羟基-2-丁酮：铵盐：氧化脱氢剂＝1:1.5:1.2。溶剂水的用量为3-羟基-2-丁酮质量的3～5倍，控制反应温度为80℃反应4小时，反应结束后。再滴加20％的NaOH调节pH值大约到10左右，有大量的固体物质生成，混合物冷至室温，为四甲基吡嗪粗品。
[0016]本发明的有益效果为：本发明所用原料是3-羟基-2-丁酮(Acetoin)，3-羟基-2-丁酮，分子式C4H8O2，相对分子质量88.10，天然存在于谷物、酒、醋(从葡萄或其他原料制)、蜂蜜、可可，黄油以及烘烤过的咖啡中，在红醋栗及草莓的芳香成份中也可检出。单体为无或浅黄液体，呈牛奶香气，具令人愉快的奶油似的香气和风味；熔点-72℃，沸点148℃(140/142℃)，与水互溶，溶于乙醇、丙二醇，微溶于乙醚，几乎不溶于植物油。长期放置能形成二聚体，受热熔化仍可恢复为单体；二聚体为白结晶性粉末(熔点15℃)。我国GB2760-86规定为允许使用的食用香料，主要用于配制奶油、乳品、酸奶和草莓等型香精，也用于有机合成，所以从源头上保证了产品的绿环保安全。
[0017]适合工业化生产，合成方法简单，使用一锅法生产，节省成本。
具体实施方式
[0018]下面结合具体实施方式作进一步说明：
[0019]实施例1
[0020]步骤1、一锅法合成四甲基吡嗪，在装有冷凝管、温度计、搅拌器的500mL三口烧瓶中，加入3-羟基-2-丁酮44.0g、硫酸铵57.8g和200mL的水，搅拌下混匀；恒温水浴加热搅拌下40～45℃反应0.5h，至反应液变成棕红。加入54.0g过硫酸铵，恒温水浴加热搅拌下80℃反应4h，反应结束后。搅拌下快速加入20％的NaOH溶液100g破坏过量的铵盐并使反应液pH值达到8～9(有氨气逸出)；趁热将反应液倾入500mL烧杯中，静置过夜，自然降温、析晶，固体即为四甲基吡嗪粗品。
[0021]步骤2、四甲基吡嗪的水蒸气重结晶提纯，将步骤(1)得到的四甲基吡嗪粗品，加入水100g，接通水蒸气蒸馏装置中，控温至60℃，通入水蒸汽，四甲基吡嗪能通过水蒸气带入接收瓶中，自然冷却重结晶，得到颜为白的四甲基吡嗪三水化合物，干燥后，四甲基吡嗪纯度≥99.0％(液相谱，外标)，产率达到85％以上。
[0022]实施例2
[0023]与实施例1相同，只是在步骤(1)中将硫酸铵替换为碳酸铵，最终得到四甲基吡嗪。[0024]实施例3
[0025]与实施例1相同，只是在步骤(1)中将硫酸铵替换为碳酸氢铵，最终得到四甲基吡嗪。
[0026]实施例4
[0027]与实施例1相同，只是在步骤(1)中将硫酸铵替换为磷酸胺和氨水的混合物，最终
得到四甲基吡嗪。
[0028]实施例5
[0029]与实施例1相同，只是在步骤(1)中将过硫酸铵替换为过硫酸钠，最终得到四甲基吡嗪。
[0030]实施例6
[0031]与实施例1相同，只是在步骤(1)中将过硫酸铵替换为过硫酸钾，最终得到四甲基吡嗪。
[0032]实施例7
[0033]与实施例1相同，只是在步骤(1)中将过硫酸铵替换为双氧水，最终得到四甲基吡嗪。
[0034]上述实施例的各个步骤在不冲突的情况下可以自由组合。
[0035]上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理和最佳实施例，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
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