(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980036092.X
(22)申请日 2019.05.27
(66)本国优先权数据
PCT/CN2018/088701 2018.05.28 CN
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.11.27
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/CN2019/088593 2019.05.27
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2019/228307 EN 2019.12.05
(71)申请人 江阴贝瑞森制药有限公司
地址 214437 江苏省无锡市江阴市东盛西
路2号B13
(72)发明人 顾铭 B ·I ·塞缪森 J-C ·詹森 (74)专利代理机构 北京坤瑞律师事务所 11494代理人 封新
琴(51)Int.Cl.C07K 7/06(2006.01)A61K 38/08(2019.01)A61K 8/64(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 17/06(2006.01)A61P 17/10(2006.01)A61P 17/02(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 11/02(2006.01)A61P 11/00(2006.01)A61P 1/04(2006.01)A61P 33/12(2006.01)A61Q 19/00(2006.01)
(54)发明名称
新的药物用途
(57)摘要
本发明提供具有如下序列的肽：Ala ‑Lys ‑
Pro ‑Ser ‑Tyr ‑Hyp ‑Hyp ‑Thr ‑Tyr ‑Lys，或其盐，其
状，包括伤口、烧伤、痔疮、牛皮癣、痤疮、特应性
皮炎、COPD、
溃疡性结肠炎和IPF。权利要求书2页 说明书26页 附图3页CN 112236440 A 2021.01.15 C N 112236440
A
Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys，
其区域异构体、立体异构体或药学上或化妆品上可接受的盐，其用作药物。
2.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物为：
3.权利要求1或权利要求2的用于所述用途的化合物，其不是盐的形式。
4.药物制剂，其包含权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐，和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
5.药物制剂，其包括权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐；另一种抗炎剂；和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
6.套装药盒，其包含以下组分：
(A)药物制剂，所述药物制剂包括权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物；和
(B)药物制剂，所述药物制剂包括另一种抗炎剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物，
所述组分(A)和(B)各自以适用于与另一种组分一起联合给药的形式提供。
7.权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐、权利要求4或5所述的制剂或权利要求6所述的套装药盒，其用于炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症。
8.权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐、权利要求4或5所述的制剂或权利要求6所述的套装药盒在用于制备用于炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症的药物的用途。
9.炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐、权利要求4或5所述的制剂或权利要求6所述的套装药盒。
10.权利要求7所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、权利要求8所述的用途或权利要求9所述的方法，其中所述炎症性病症选自牛皮癣、痤疮、湿疹、皮炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病和溃疡性结肠炎。
11.权利要求10所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述皮炎是特应性皮炎或类固醇依赖性皮炎。
12.权利要求7所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、权利要求8所述的用途或权利要求9所述的方法，其中所述特征在于炎症的病症是伤口或烧伤。
13.权利要求12所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述伤口是擦伤、抓痕、切口、撕裂、皮肤刺伤、撕脱伤、瘀伤、疤痕或水泡，或与前述任一种相
关的发痒。
14.权利要求7所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、权利要求8所述的用途或权利要求9所述的方法，其中所述特征在于炎症的病状或病症是痔疮。
15.权利要求7所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、权利要求8所述的用途或权利要求9所述的方法，其中所述特征在于炎症的病症是病毒感染。
16.权利要求15所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述病毒感染是普通感冒。
17.权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐、权利要求4或权利要求5所述的制剂或权利要求6所述的套装药盒，其用于特发性肺纤维化。
18.权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐、权利要求4或权利要求5所述的制剂或权利要求6所述的套装药盒用于制备用于特发性肺纤维化的药物的用途。
19.特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药权利要求1至3中任一项定义的化合物或其药学上或化妆品上可接受的盐、权利要求4或权利要求5所述的制剂或权利要求6所述的套装药盒。
20.前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、用途或方法，其中制剂中或套装药盒中提供的化合物或其盐以局部制剂的形式局部给药。
21.权利要求20所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述给药是直接局部给药于粘膜表面。
22.权利要求21(当从属于权利要求1至10或17至19中任一项时)所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述给药是直接局部给药于肺。
23.权利要求20(当从属于权利要求1至16中任一项时)所述的用于所述用途的化合物、制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述给药是直接局部给药于皮肤。
24.权利要求20、21或23(当从属于权利要求5至14中任一项时)中任一项所述的制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述另一种抗炎剂是孟鲁司特或其药学上可接受的盐，并且所述病状是伤口、烧伤或痔疮。
25.权利要求20至22(当从属于权利要求5至10、13或17至19中任一项时)中任一项所述的制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述另一种抗炎剂是孟鲁司特或其药学上可接受的盐，并且所述病状是慢性阻塞性肺病或特发性肺纤维化。
26.权利要求20至22(当从属于权利要求5至10中任一项时)中任一项所述的制剂或套装药盒、用途或方法，
其中所述另一种抗炎剂是mefp-1，并且所述病状是溃疡性结肠炎。
27.权利要求20或权利要求21(从属于权利要求5至9、15或16中任一项)所述的制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述另一种抗炎剂是胰蛋白酶，并且所述特征在于炎症的病状是病毒感染。
28.权利要求27所述的制剂或套装药盒、用途或方法，其中所述病毒感染是普通感冒。
29.用于制备权利要求4至28中任一项定义的药物制剂的方法，所述方法包括将权利要求1至3中任一项定义的化合物与一种或多种佐剂、稀释剂或载体组合。
30.用于制备权利要求5至28中任一项定义的套装药盒的方法，所述方法包括将所述套装药盒的组分(A)与所述套装药盒的组分(B)组合。
新的药物用途
技术领域
[0001]本发明涉及已知化合物在人类医学中的新用途，并且涉及包含已知化合物的药物组合物。特别地，本发明涉及所述化合物和那些组合物在炎症中的用途。
[0002]背景技术和现有技术
[0003]炎症的特征通常在于对例如微生物、某些抗原、受损细胞或物理和/或化学因子的入侵的局部组织应答。炎症性反应一般来说是一种保护性机制，其用于消灭、稀释或隔离伤害因子和损伤组织两者、以及用于引发组织愈合。
[0004]炎症可能源自物理性创伤、感染、某些慢性病(例如牛皮癣和自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为变态反应的部分)。可能牵涉一系列复杂事件，其中炎症介质增加血流量和使局部血管扩张，这导致发红和发热，使得分泌液体，这通常导致局部肿胀，使得白细胞迁移进发炎区，和引起疼痛。
[0005]很多病状/病症的特征在于非正常的组织损伤性炎症、和/或由非正常的组织损伤性炎症引起。这样的病状的特征通常在于激活免疫防御机制，对宿主所产生的有害影响大于对宿主的益处，且通常与以下有关：各种程度的组织发红或充血、肿胀、高热、疼痛、发痒、细胞死亡、组织破坏、细胞增殖和/或丧失功能。实例包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、血管球性肾炎和移植排斥。
[0006]通常，一系列复杂事件产生炎症性变化，诸如通过局部血管扩张增加血流量，这导致发红和发热，白细胞和血浆外渗，这通常导致局部肿胀，激活感觉神经(导致一些组织中存在疼痛)，和丧失功能。这些炎症性变化由一连串的细胞和生物化学事件触发，涉及细胞如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞连同炎症介质诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和活性氧簇。
[0007]炎症尤其在伤口愈合过程中起关键作用。伤口和烧伤因此可分类为与炎症相关的病状。本领域中的传统想法是不应该将抗炎药直接施用于开放性伤口，因为这将有害于伤口愈合的进行。
[0008]贻贝粘附蛋白(MAP)也称为贻贝足丝蛋白(Mytilus edulis foot protein) (mefp)，其为由海洋贝类物种分泌的蛋白质，所述物种诸如为紫贻贝(Mytilus edulis)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)和翡翠贻贝(Perna viridis)。粘附蛋白由贻贝从足丝腺分泌，其中所述粘附蛋白在足丝腺中产生和储存。当在固体(诸如岩石)以及其它固体对象(诸如金属、木材、玻璃等)的表面上分泌时，形成防水粘结(water-proof bond)，其将贻贝固定于固体对象。贻贝通常以的形式贴附于海岸礁或贴附于船的底部。该粘结极为强力，具有抵抗沿海水域中的波浪冲击的能力。 [0009]对紫贻贝(Mytilus edulis)、地中海贻贝(Mytilus galloprovincialis)、加州贻贝(Mytilus californias)和翡翠贻贝(Perna viridis)的研究迄今已经识别出11种源自贻贝的单独的粘附蛋白亚型：mfp-1(有时称为“mefp-1”，下文可互换使用)，mfp-2/mefp-2，mfp-3/mefp-3，mfp-4/mefp-4，mfp-5/mefp-5，mfp-6/mefp-6；胶原蛋白pre-COL-P，pre-COL-D和pre-COL-NG；以及贻贝足丝基质蛋白PTMP(近端丝基质蛋白)和DTMP(远侧近端丝基
质蛋白)。参见，例如，Zhu等人，Advances in Marine Science，32，560(2014)和Gao等人，Journal of Anhui Agr..Sci.，39，19860(2011))。
[0010]所有贻贝粘附蛋白(包括其亚型)具有两种结构特征，在于它们包括：(1)赖氨酸，使得所述蛋白质携载高正电荷荷电(由于NH2末端)；(2)3，4-二羟基苯基丙氨酸(DOPA，多巴胺)，其邻苯二酚部分负责形成强的共价键，由此赋予使贻贝粘附蛋白结合于固体表面的能力。
[0011]基于贻贝粘附蛋白产物的产品目前用于数量有限的领域(包括作为组织粘合剂用于微孔粘结，和伤口和烧伤)。商业产品或直接作为贻贝粘附蛋白的溶液使用或作为冻干粉储存以在使用前溶解。
[0012]mefp-1的重要部分由70至90个如下十肽的串联重复构成：Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys(参见Waite，Int.J.Adhesion and Adhesives，7，9(1987))。该十肽序列可以作为天然存在的MAP的低分子量衍生物分离，或者可以例如按照Yamamoto在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，613(1987)中的描述合成。也参见Dalsin等人，J.Am.Chem.Soc.，125，4253(2003)。
[0013]DOPA残基被认为对MAP、例如mefp-1的活性是必需的。本领域中没有暗示MAP用不同的氨基酸(诸如酪氨酸)完全替换可能导致MAP的物理化学或生物学意义上的性质保留。[0014]本领域当然没有暗示分离的不含DOPA残基的十肽将会或甚至可能具有与MAP相同或甚至类似的性质，该不含DOPA残基的十肽仅作为模型化合物被例如如下文献所公开：Kanyalkar等人，Biomaterials，389(2002)和Belli等人，Dental Materials，26，e125 (2010)。令人惊奇的是，我们发现在mefp-1中具有与重复十肽单元不同结构的分离的十肽可用于炎症。也参见US 5,616,311和WO 96/39128。
发明内容
[0015]根据本发明，提供(分离的)肽化合物，其包含如下序列或优选由如下序列构成：[0016]Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys，
[0017]其区域异构体、立体异构体或盐，其用于医药和/或用作药物，例如用于炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病症。
[0018]本发明进一步提供用于兽医科学和/或作为化妆品的上述序列的(分离的)肽化合物。本申请公开的用于本申请提及的用途的化合物(包括区域异构体和立体异构体)及其盐在下文中一起称为“本发明化合物”。
[0019]本发明化合物，无论是盐形式还是其它形式，包括上述结构中某些氨基酸(例如Hyp和Tyr)内的区域异构体以及这些区域异构体的混合物。例如，包括在Tyr的定义中的不仅是酪氨酸(4-羟基苯丙氨酸)，还有2-羟基苯丙氨酸和3-羟基苯丙氨酸，并且包括在Hyp的定义中的是4-羟基脯氨酸、3-羟基脯氨酸和5-羟基脯氨酸。与本发明化合物中的Tyr残基相邻的Hyp残基可以是3-羟基脯氨酸，并且与本发明化合物中的Thr残基相邻的Hyp残基可以是4-羟基脯氨酸。更优选Hyp残基两者都是4-羟基脯氨酸。
[0020]因此，不是盐形式的本发明化合物可具有以下特定化学结构：
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