[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101362751A [43]公开日2009年2月11日
[21]申请号200810135089.7[22]申请日2008.07.25
[21]申请号200810135089.7
[30]优先权
[32]2007.08.10 [33]CN [31]200710075574.5
[71]申请人成都市律凯医药科技有限公司
地址610041四川省成都市武侯区新南路8号1栋
1单元3号
[72]发明人陈功政 胡和平 王永朝 陈刚 [74]专利代理机构北京律诚同业知识产权代理有限公司代理人李高峡
[51]Int.CI.C07D 403/12 (2006.01)A61P 25/00 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 17 页 附图 7 页
[54]发明名称
方法
[57]摘要
本发明提供了一种枸橼酸坦度螺酮，其特征在
于：含有化合物I的重量百分含量不得高于0.5％，
含有化合物II的重量百分含量不得高于0.5％，化
合物I、II的结构式为右式。本发明还提供了该枸
橼酸坦度螺酮的制备方法和质量控制方法。通过药
效试验及临床观察结果表明，枸橼酸坦度螺酮在提
高质量标准后，临床抗焦虑的效果有显著提高，而
不良反应却有明显的降低。
200810135089.7权 利 要 求 书第1/2页 1、枸橼酸坦度螺酮，其特征在于：含有化合物I的重量百分含量不得高于0.5％，含有化合物II的重量百分含量不得高于0.5％，化合物I、II的结构式为：
化合物I 化合物II。
2、根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮，其特征在于：含有化合物I 的重量百分含量为：0％-0.31％，含有化合物II的重量百分含量为：0％-0.3％。
3、根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮，其特征在于：含有化合物I 的重量百分含量为：0.04-0.31％，含有化合物II的重量百分含量为：0.05-0.29％。
4、根据权利要求1-3任一项所述的枸橼酸坦度螺酮，其特征在于：它的HPLC谱如图1所示，含有至少一个特征峰；
高效液相谱法的谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈，体积比为(60±5)：(40±5)为流动相；检测波长为243nm，理论板数按坦度螺酮峰计算应不低于5000。
5、根据权利要求4所述的枸橼酸坦度螺酮，其特征在于：H P L C谱图还含有两个特征峰。
6、一种抗焦虑的药物组合物，它是由权利要求1-5任一项所述的有效量的枸橼酸坦度螺酮为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
7、根据权利要求6所述的抗焦虑的药物组合物，其特征在于：所述的药剂为口服制剂。
8、一种制备权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的方法，它包括如下步骤： 将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺、季胺盐、N，N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾加入到反应器中，保温113—157℃搅拌反应5—10小时；反应完毕，反应液冷却至室温搅拌下缓慢加入水中，再充分搅拌，静置，抽滤，滤饼用水充分洗涤；将滤饼用乙酸乙酯溶解，加入盐酸溶液酸化，至
200810135089.7权 利 要 求 书 第2/2页pH2-3，分出酸液，于酸液中加活性炭适量，充分搅拌，冷脱，过滤；滤液用氢氧化钠溶液调pH值至10-11，产生类白沉淀，搅拌，静置，抽滤，滤液回收，滤饼用饮用水洗涤，抽干，得坦度螺酮碱，经枸橼酸成盐，得到枸橼酸坦度螺酮；其中，所述的顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺的纯度不得小于99.0％。
9、根据权利要求8所述的枸橼酸坦度螺酮的方法，其特征在于：其中顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺由以下两种方法实现： A、由降冰片烯二酸酐在190—210℃下转型，转型物在有钯碳催化剂的情况下氢化为氢化物，氢化物在氨水环境下氨化为顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺；
B、由马来酰亚胺与环戊二烯反应所得物，再经氢化即得顺式-外-二环
[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺，具体步骤为：
将马来酰亚胺加入反应瓶中，加入乙酸乙酯，搅拌使其溶解，加入环戊二烯，其中环戊二烯与马来酰亚
胺的重量配比为：1∶1-2，搅拌，减压蒸去75％溶剂，过滤，用乙醚洗涤滤饼，得特定构型物；将特定构型物溶于THF 中，加入环已烯和5％钯炭，在压力大于0.01MPa情况下通入氢气，反应物回流9h，冷却后，减压蒸去溶剂，残留物用甲苯重结晶得顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺。
10、一种控制权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮质量的方法，它是以化合物I、化合物II为指标成分，进行质量控制，它是照高效液相谱法测定，谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈，体积比：60±5:40±5为流动相；检测波长为243nm，理论板数按坦度螺酮峰计算应不低于5000。
200810135089.7说 明 书第1/17页枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法
技术领域
本发明涉及枸橼酸坦度螺酮，具体地，是涉及高纯度的枸橼酸坦度螺酮，属药物领域。
背景技术
坦度螺酮属螺酮类药物，为5-H T受体激动剂，它高度选择与5-H T1A受体结合。5-H T1A受体主要集中在海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核中。坦度螺酮选择性激动突触后膜的5-H T。抑制亢进的5-羟胺能神经活动，使5-H T与突触后膜的5-H T1A和5-H T2A受体的结合恢复平衡状态，
从而发挥抗焦虑作用，不产生苯二氮卓类抗焦虑药物的肌肉松弛、抗惊厥等副反应。临床前试验数据表明，坦度螺酮的抗焦虑作用与相近，而神经运动性功能损害以及药物滥用等毒副作用比小。坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用，因此对于混合有焦虑和抑郁的病人可以发挥更好的作用。临床前研究显示，坦度螺酮比其原形药物氮杂螺酮以及丁螺环酮的抗焦虑作用选择性更高，临床应用前景较好。在一项研究中有202例病人(分别具有焦虑或抑郁的精神症状)接受了不同剂量坦度螺酮(7.5m g/d、15m g/d、30m g/d和60m g/d)的，持续4周。4个剂量组病人出现中度或显著的全面改善，比率依次为29％、19％、33％和46％，此外30m g/d和60m g/d两组病人接受后。有45.8％的病人各种精神症状出现中度或显著改善。病人接受坦度螺酮30mg/d或60mg/d的抗焦虑效果是令人满意的。
坦度螺酮(包括枸橼酸坦度螺酮)的安全性比较好，不良反应发生率低，程度轻。在1451例病人中有150例(10.3％)出现不良反应。主要的不良反应有嗜睡43例(3.0％)、步态蹒跚16例(1.1％)、恶心13例(0.9％)、倦怠感11例(0.8％)、情绪不佳11例(0.8％)、食欲下降10例(0.7％)。造成上述不良反应的原因目前尚无相关文献报道，因此，为了保护坦度螺酮的安全性，严格控制枸橼酸坦度螺酮的质量十分必要。
200810135089.7说 明 书 第2/17页 坦度螺酮的合成方法见U S4507303，U S4818756，J P6*******等均有报道。但其合成方法与本专利相比，其生产成本高，收率低，不利于大规模生产。
目前尚无用顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺与季胺盐进行缩合制备坦度螺酮的合成方法，也没
有使用马来酸亚胺与环戊二烯反应再氢化制成顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺的合成方法，也无使用高纯度顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺制备高纯度坦度螺酮的报道，更无采用H P L C法对顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺中的未转型顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺和未还原顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺的分析与质量控制的报道，也无坦度螺酮的合成工艺中关于杂质的成分、结构及性质的相关报道，也没有具体哪种杂质对坦度螺酮的药效、安全性影响的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种枸橼酸坦度螺酮，本发明还提供了枸橼酸坦度螺酮的制备方法和质量控制方法。
本发明提供了一种枸橼酸坦度螺酮，它含有化合物I的重量百分含量不得高于0.5％，含有化合物I I的重量百分含量不得高于0.5％，化合物I、I I 的结构式为：
化合物I 化合物II。
化合物II为坦度螺酮的对映异构体，化学名为(3eα，4β，7β，7eα)-六氢-2-[4-(2-嘧啶基)-1-(基)-丁基]-4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮枸橼酸盐。
进一步优选地，它含有化合物I的重量百分含量为：0％-0.3％，含有化合物II的重量百分含量为：0％-0.3％。
进一步优选地，它含有化合物I的重量百分含量为：0-0.1％，含有化合物II的重量百分含量为：0-0.1％。
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