(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011151583.X
(22)申请日 2017.07.13
(66)本国优先权数据
201610584338.5 2016.07.22 CN
(62)分案原申请数据
201780035396.5 2017.07.13
(71)申请人 四川海思科制药有限公司
地址 611130 四川省成都市温江海峡两岸
科技园区百利路136号
(72)发明人 严庞科 郑伟 倪佳 余彦 莫毅
陈娅姝
(51)Int.Cl.
A61K 31/4174(2006.01)
A61P 23/00(2006.01)
A61P 25/20(2006.01)
A61P 25/22(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 1/08(2006.01)A61P 25/06(2006.01)A61P 25/18(2006.01)A61P 25/08(2006.01)A61K 31/05(2006.01) (54)发明名称
一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、
(57)摘要
本发明涉及一种含苯酚衍生物和依托咪酯
的药物组合物及其制备方法和在中枢神经领域
的应用，所述苯酚衍生物为式(I)化合物或者其
立体异构体、
药学上可接受的盐或前药。权利要求书4页 说明书12页 附图1页CN 112245426 A 2021.01.22 C N 112245426
A
1.一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，其特征在于依托咪酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.01～1：15， 其中R1和R2各自独立的选自C1-4烷基或C3-6环烷基；n选自1或2。 2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
R1选自甲基、乙基或异丙基；R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下结构之一：
或者
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于依托咪酯与通式(I)化合物或者其立体异构体
、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.05～1：10，优选1：0.1～1：10，更优选1：0.6、1：1.5、1：3或1：6。
5.一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，通式(I)所示化合物的定义同权利要求3一致，
其特征在于依托咪酯与通式(I)化合物的质量比为1：0.05～1：15，优选1：0.5～1：10，更优选1：0.5、1：1.25、1：1.67、1：2.0、1：2.5、1：2.5、1：3.33、1：5、1:6.67或者1：10。
6.一种药物制剂，其特征在于包含活性成分，所述的活性成分包含依托米酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中依托咪酯与通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.05～1：10；
其中R1和R2各自独立的选自C1-4烷基或C3-6环烷基；n选自1或2。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，
R1选自甲基、乙基或异丙基；R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于通式(I)化合物的定义与权利要求3一致。
9.一种药物制剂，其特征在于包含活性成分，所述的活性成分包含依托米酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中包含0.01w/v％～5w/v％的依托咪酯、0.01w/v％～5w/v％的通式(I)化合物
通式(I)所示化合物的定义同权利要求3一致。
10.根据权利要求6-9任一项所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂为水溶液制剂、冻干制剂或脂肪乳剂。
11.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为水溶液制剂，包含0.01w/v％～5w/v％的依托咪酯、0.01w/v％～5w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～20w/ v％的增溶剂和0～30w/v％的潜溶剂。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于所述水溶液制剂包含0.05w/v％～3w/v％的依托咪酯、0.05w/v％～3w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～15w/v％的增溶剂、0.1w/v％～20w/v％的潜溶剂，优选地，所述水溶液制剂包含0.1w/v％～2w/v％的依托咪酯、0.1w/v％～2w/v％的通式(I)化合物、0.2w/v％～10w/v％的增溶剂、0.1w/v％～10w/ v％的潜溶剂。
13.根据权利要求11或12所述的药物制剂，其特征在于：
所述的增溶剂选自吐温-80、吐温-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任一种或任几种任意比例的混合物；
所述的潜溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一种或任几种任意比例的混合物。
14.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为冻干制剂，其配液完毕、待冻干的溶液包含0.01w/v％～5w/v％的依托咪酯、0.01w/v％～5w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～20w/v％的增溶剂、0～30w/v％的潜溶剂和1w/v％～30w/v％的填充剂。
15.根据权利要求14所述的药物制剂，其特征在于配液完毕、待冻干的溶液包含0.05w/ v％～3w/v％的依托咪酯、0.05w/v％～3w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～15w/v％的增溶剂、0.1w/v％～20w/v％的潜溶剂和3w/v％～15w/v％的填充剂，优选地，配液完毕、待冻干的溶液包含0.1w/v％～2w/v％的依托咪酯、0.1w/v％～2w/v％的通式(I)化合物、和0.2w/v％～10w/v％的增溶剂、0.1w/v％～10w/v％的潜溶剂和5w/v％～10w/v％的填充剂。
16.根据权利要求14或15所述的药物制剂，其特征在于：
所述的增溶剂选自吐温-80、吐温-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任一种或任几种任意比例的混合物；
所述的潜溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；
所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸钠、氯化钠、磷酸氢二钠、半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、右旋糖酐或聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物。
17.根据权利要求11-16任一项所述的药物制剂，其特征在于所述水溶液制剂或所述冻干制剂分别进一步包含0w/v％～10w/v％的pH调节剂。
18.根据权利要求17所述的药物制剂，其特征在于所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺
、盐酸、枸橼酸或磷酸中的任一种或任几种任意比例的混合物。
19.根据权利要求11-18中任意一项所述的药物制剂，其特征在于所述水溶液制剂或所述冻干制剂分别进一步包含0～5w/v％的等渗调节剂。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其特征在于所述的等渗调节剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇或甘露醇中的任一种或任几种任意比例的混合物。
21.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为脂肪乳剂，包含0.01w/v％～5w/v％的依托咪酯、0.01w/v％～5w/v％的通式(I)化合物、5w/v％～30w/v％的油性成份和0.5w/v％～5w/v％的乳化剂。
22.根据权利要求21所述的药物制剂，其特征在于所述脂肪乳剂包含0.05w/v％～3w/ v％的依托咪酯、0.05w/v％～3w/v％的通式(I)化合物、5w/v％～20w/v％的油性成份和0.5w/v％～3w/v％的乳化剂，优选地，所述脂肪乳剂包含0.1w/v％～2w/v％的依托咪酯、0.1w/v％～2w/v％的通式(I)化合物、5w/v％～15w/v％的油性成份和0.5w/v％～2w/v％的乳化剂。
23.根据权利要求21或22所述的药物制剂，其特征在于：
所述的油性成分选自大豆油、橄榄油、鱼油、亚麻油、中链甘油三酸酯、结构甘油三酯中的任一种或任
几种任意比例的混合物；
所述的乳化剂选自泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂中的任一种或任几种任意比例的混合物。
24.根据权利要求21-23中任意一项所述的药物制剂，其特征在于所述脂肪乳剂进一步包含0～0.2w/v％的助乳化剂。
25.根据权利要求24所述的药物制剂，其特征在于所述的助乳化剂选自油酸、油酸钠中的任一种或两种任意比例的混合物。
26.根据权利要求21-25中任意一项所述的药物制剂，其特征在于所述脂肪乳剂进一步包含0～5w/v％的等渗调节剂。
27.根据权利要求26所述的药物制剂，其特征在于所述的等渗调节剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇或甘露醇中的任一种或任几种任意比例的混合物。
28.根据权利要求27所述的药物制剂，其特征在于所述脂肪乳剂包含0.1w/v％～2w/ v％的依托咪酯、0.1w/v％～2w/v％的通式(I)化合物、5w/v％～15w/v％的大豆油或中链甘油三酸酯中的任一种或两种任意比例的混合物、0.5w/v％～2w/v％的蛋黄卵磷脂、0w/v％～5w/v％的甘油和0～0.2w/v％的油酸钠。
29.根据权利要求28所述的药物制剂，其特征在于所述脂肪乳剂的pH为3.0-10.0，优选地，pH为4.0～9.0，更优选地，pH为6.0～9.0。
30.一种权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备用于诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫的药物中的用途。
31.一种降低动物或者人类在镇静、诱导或者维持麻醉过程中副作用的方法，所述方法包括：
给予人类或动物施用权利要求1-5中任一项所述的药物组合物或权利要求6-29中任一项所述的药物制剂；或者
给予人类或动物联合施用权利要求1-5任一项权利要求所述比例的依托咪酯与通式
(I)化合物。
32.一种权利要求1-5任一项所述的药物组合物或权利要求6-29中任一项所述的药物制剂用于诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫。
33.依托咪酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药联合给药用于诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫，
其中R1和R2各自独立的选自C1-4烷基或C3-6环烷基；n选自1或2。
34.一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，其特征在于根据权利要求1至5任一项的配比，将这两种药品按比例混合成混合溶液，或是按比例分装于不同容器中。
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