(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980035569.2(22)申请日 2019.03.26(30)优先权数据
62/649,344 2018.03.28 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日2020.11.26(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/US2019/024104 2019.03.26(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/191119 EN 2019.10.03(71)申请
人 美国康宝莱国际 美国加利福尼亚州
(72)发明人 朴炷祥 鲍志超 郑怡 何侃
谢朝阳 特洛伊·斯迈利
(74)专利代理机构 北京英赛嘉华知识产权代理
有限责任公司 11204
代理人 王达佐 洪欣(51)Int.Cl.
A61K 31/715(2006.01)A61K 31/70(2006.01)A61P 37/00(2006.01)C08B 37/00(2006.01)
(54)发明名称
提供了乙酰化的多糖及其制备方法和使用方法。制备乙酰化的多糖的一种方法包括提供多糖，将多糖纯化至1‑90重量％的纯度，提供乙酰化试剂，提供催化剂，将乙酰化试剂和催化剂与多糖混合，从而制备乙酰化的多糖，并纯化乙酰 化的多糖。
CN 112533614 A 2021.03.19
C N 112533614
A
1.制备乙酰化的多糖的方法，所述方法包括：
a)提供多糖；
b)将所述多糖纯化至1‑90重量％的纯度；
c)提供乙酰化试剂；
d)提供催化剂；
e)将所述乙酰化试剂和催化剂与所述多糖混合，从而制备乙酰化的多糖，其中所述乙酰化超过步骤a)中所述多糖的乙酰化；以及
f)纯化所述乙酰化的多糖。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述多糖为粉末制剂。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述多糖包括葡甘露聚糖、葡半乳甘露聚糖、半乳甘露聚糖、甘露聚糖及它们的乙酰化形式。 4.如权利要求1所述的方法，其中所述多糖包含羟基，并且其中所述羟基能够被乙酰基取代。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述多糖包含甘露糖部分。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述甘露糖部分包含羟基，其中所述羟基能够被乙酰化。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述乙酰化的多糖在所述甘露糖部分上在甘露糖位点2、3和/或6包含乙酰基。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述乙酰化试剂是乙酸酐(CH
3CO)
2
O、乙酰氯和乙酸。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂是吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾和溶剂。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)的所述纯化步骤通过乙醇沉淀进行。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤f)的所述纯化步骤通过透析进行。
12.由权利要求1‑11中任一项所述的方法制备的乙酰化的多糖。
13.如权利要求12所述的乙酰化的多糖，其中相对于每个甘露糖基，所述乙酰化的多糖包含至少一个、至少两个或至少三个乙酰基。
14.如权利要求12所述的乙酰化的多糖，其中所述乙酰化的多糖包含甘露糖基。
15.如权利要求12所述的乙酰化的多糖，其中所述多糖包括葡甘露聚糖、葡半乳甘露聚糖、半乳甘露聚糖、甘露聚糖和/或它们的乙酰化形式。
16.如权利要求12所述的乙酰化的多糖，其具有为约1千道尔顿‑约70千道尔顿的分子量。
17.如权利要求12所述的乙酰化的多糖，其具有约18千道尔顿或约29千道尔顿的分子量。
18.药物制剂，其包含：
通过权利要求1至12中任一项所述的方法制备的乙酰化的多糖；和
药学上可接受的赋形剂。
19.如权利要求18所述的药物制剂，其还包含无毒的辅助物质，例如润湿剂、pH缓冲剂和吸收增强制剂。
20.如权利要求19所述的药物制剂，其中所述制剂是丸剂、片剂、胶、胶囊、锭剂或液体。
21.、改善或预防个体的炎症反应的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求18所述的药物制剂。
22.如权利要求20所述的方法，其中将所述乙酰化的多糖施用每天至少三次、每天两次、每天一次、每周一次或每月一次。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述个体患有免疫病症。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述免疫病症是系统性狼疮、硬皮病、溶血性贫血、血管炎、I型糖尿病、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、多发性硬化、Goodpasture’s综合征、肌病、重症联合免疫缺陷、DiGeorge综合征、超免疫球蛋白E综合征、常见变异型免疫缺陷、慢性肉芽肿病、Wiskott‑Aldrich综合征、自身免疫淋巴细胞增生性综合征，高IgM综合征、白细胞粘附缺陷、NF‑κB必需调节蛋白(NEMO)突变、选择性免疫球蛋白A缺陷、X‑连锁无丙种球蛋白血症、X‑连锁淋巴增生性疾病或共济失调‑毛细血管扩张。
25.如权利要求21所述的方法，其还包括在施用所述乙酰化的多糖之前、期间或之后向所述个体提供另外的。
26.个体的免疫病症的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求18所述的药物制剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中将所述乙酰化的多糖施用每天至少三次、每天两次、每天一次、每周一次或每月一次。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述免疫病症是系统性狼疮、硬皮病、溶血性贫血、血管炎、I型糖尿病、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、多发性硬化、Goodpasture’s综合征、肌病、重症联合免疫缺陷、DiGeorge综合征、超免疫球蛋白E综合征、常见变异型免疫缺陷、慢性肉芽肿病、Wiskott‑Aldrich综合征、自身免疫淋巴细胞增生性综合征，高IgM综合征、白细胞粘附缺陷、NF‑κB必需调节蛋白(NEMO)突变、选择性免疫球蛋白A缺陷、X‑连锁无丙种球蛋白血症、X‑连锁淋巴增生性疾病或共济失调‑毛细血管扩张。
29.增加个体的抗炎性IL‑10(白介素10)的表达的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求18所述的药物制剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中将所述乙酰化的多糖施用每天至少三次、每天两次、每天一次、每周一次或每月一次。
31.如权利要求29所述的方法，其还包括监测抗炎性IL‑10(白介素10)的表达。
32.提高个体的抗炎性细胞因子的表达的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求18所述的药物制剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中将所述乙酰化的多糖施用每天至少三次、每天两次、每天一次、每周一次或每月一次。
34.个体的肿瘤的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求18所述的药物制剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中将所述乙酰化的多糖施用每天至少三次、每天两次、每天一次、每周一次或每月一次。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述个体患有癌症，并且其中所述肿瘤来自肺癌、皮肤癌、肝癌、脑癌、肾癌或子宫癌。
37.如权利要求34所述的方法，其还包括在施用所述乙酰化的多糖之前、期间或之后向
所述个体提供另外的。
38.个体的病毒或细菌感染的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求18所述的药物制剂。
39.如权利要求38所述的方法，其还包括监测在病毒或细菌感染期间释放的细胞因子的水平，其中所述细胞因子选自IL‑1β、IL‑6、IL‑7、IL‑8、IL‑10、肿瘤坏死因子(TNF)‑α、干扰素(IFN)‑γ和IFN‑α/β。
多糖的乙酰化
通过引用并入任何优先权申请
[0001]根据37 CFR 1.57，在与本申请一起提交的申请数据表中标识的其外国或国内优先权要求的任何和所有申请据此通过引用并入本文中。
公开的领域
[0002]本文所述的实施方案涉及增加多糖中乙酰化的量的方法、乙酰化的多糖和方法。特别地，多糖衍生自植物或其植物部分。当对植物部分实施制备工艺以提取其多糖时，这种纯化工艺导致天然植物多糖的脱乙酰化。本文描述了在加工制备方法之后增加植物多糖中乙酰化的量的方法，使得乙酰化的水平超过天然植物多糖中最初发现的多糖中的乙酰化量。
相关技术的描述
[0003]多糖是多年来受到越来越多关注的用于补充剂和药物的天然资源。已经显示出天然多糖具有较少的副作用，但是由于其固有的物理化学性质，它们的生物活性难以与合成药物的生物活性相比。因此，研究人员已经基于构效关系改变了天然多糖的结构和性质，并且已经获得了更好的功能改进的多糖。然而，多糖的主要修饰方法可能是必需的，因为它们可以影响它们的物理化学性质和生物活性。分子修饰方法主要包括化学、物理和生物改变。化学修饰是最广泛使用的方法；通过接枝到其他基团上，可显著提高多糖的水溶性和生物活性。物理和生物修饰仅改变多糖的分子量，从而改变其物理化学性质和生物活性。大多数的分子修饰导致多糖的抗氧化活性增加，并且在这些修饰中，硫酸化和乙酰化修饰是非常
常见的。此外，修饰是如本文所讨论的增加抗炎活性的最常见的应用。
背景
[0004]该领域涉及用于开发用于应用的乙酰化的糖或碳水化合物的植物和植物部分的加工。本文还描述了获得高度乙酰化的糖或碳水化合物的有效方法，所述糖或碳水化合物已经从植物和/或植物部分提取出。[0005]芦荟是芦荟属的肉质植物物种。它在世界各地的热带气候中野生生长并栽培用于
农业和医药用途。
芦荟由于其保湿和愈合特性而在化妆品和替代医药工业中得到广泛认可。
[0006]芦荟已经使用了数十年以缓解刺激例如干燥的皮肤或晒伤引起的疼痛。芦荟凝胶的提取和表征已经揭示了该凝胶包含许多类型的粘多糖。[0007]在医学实践中，多糖已知为可解释其性质的信号传导分子。已知形成凝胶的复合碳水化合物用作缓和剂或润肤剂。在一些情况下，已经认识到几种类型是抗炎和免疫调节剂。
[0008]多糖，乙酰化甘露聚糖，是由β‑(1→4)‑连接的D ‑甘露糖残基的主要主链组成的多糖，所述β‑(1→4)‑连接的D ‑甘露糖残基被少量葡萄糖残基点缀，在O ‑2、O ‑3、O ‑2/O ‑3或O ‑6处乙酰化，其含有由O ‑6‑连接的单个α‑D ‑半乳糖和α‑L ‑阿拉伯糖残基构成的侧链。芦荟乙酰化甘露聚糖可具有免疫
刺激活性。对多糖的结构细节的研究已经表明乙酰化甘露聚糖呈现复杂的乙酰化模式。然而，在多糖的提取和加工过程中，多糖可以被脱乙酰化。乙酰化的
说 明 书1/17页
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