(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980041077.4
(22)申请日 2019.06.20
(30)优先权数据
1850761-6 2018.06.20 SE
1850762-4 2018.06.20 SE
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.12.18
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/SE2019/050603 2019.06.20
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2019/245449 EN 2019.12.26
(71)申请人 阿尔比里奥公司
地址 瑞典哥德堡
(72)发明人 E.拜罗德 P-G.吉尔伯格
A-M.蒂弗特 R.布莱兰德
A-C.达尔奎斯特 J.埃尔弗森 N.O.古斯塔夫森 R.伦德奎斯特 I.耶门 M.博林 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105代理人 何伟(51)Int.Cl.A61K 9/00(2006.01)A61K 9/16(2006.01)A61K 31/00(2006.01)A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称
(57)摘要
粒的奥德昔巴特的儿科制剂。所述制剂可用于治
积性肝病(例如胆道闭锁、进行性家族性肝内胆
汁淤积(PFIC)、阿拉杰里综合征(ALGS)和小儿胆
汁淤积瘙痒症)。本发明还涉及制备所述药物制
剂的方法。权利要求书2页 说明书64页序列表13页 附图6页CN 112312893 A 2021.02.02
C N 112312893
A
1.奥德昔巴特的药物制剂，其包含多个颗粒，其中各颗粒的尺寸在约0.1至约1.5mm之间，并包含基于所述颗粒的总重量的约0.1％w/w至约5.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。 2.根据权利要求1所述的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w 至约2.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约1.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中各颗粒包含核及围绕核的包衣层。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述核不包含奥德昔巴特。
7.根据权利要求5或6所述的制剂，其中所述核包含微晶纤维素。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的制剂，其中所述包衣层包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的制剂，其中所述包衣层进一步包含成膜聚合物。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的制剂，其中将所述包衣层作为奥德昔巴特于水中的均匀悬浮液喷洒至颗粒上。
11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述均匀悬浮液是通过湿磨法将奥德昔巴特分散于水中制备的。
12.根据权利要求10或11所述的制剂，其中所述均匀悬浮液不包含大于200μm的奥德昔巴特的团聚体。
13.根据权利要求5至12中任一项所述的制剂，其中所述包衣层不包含表面活性剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的制剂，其中所述颗粒尺寸介于0.1到1.0mm之间。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有在以下°2θ位置的特征峰：5.6±0.2，6.7±0.2和/或12.1±0.2。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述颗粒包含在药包或胶囊里。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的制剂，其是儿科制剂。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的制剂，其用于或预防肝病。
21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述肝病是胆汁酸依赖性肝病。
22.根据权利要求20所述的制剂，其中所述肝病是进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)。
23.根据权利要求20所述的制剂，其中所述肝病是胆道闭锁。
24.制备根据权利要求1至19中任一项所述的药物制剂的方法，其包括制备奥德昔巴特的均匀水性悬浮液的步骤。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述包衣悬浮液是通过湿磨法将奥德昔巴特分散于水中制备的。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述包衣悬浮液不包含大于200μm的奥德昔巴特的团聚体。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述包衣悬浮液不包含表面活性剂。
28.制备根据权利要求1至19中任一项所述的制剂的方法，其包括以下步骤：
a)使用匀浆机在水中将奥德昔巴特湿润；和
b)通过湿磨法将已润湿的奥德昔巴特分散于水中，由此获得奥德昔巴特的均匀水性悬浮液。
29.根据权利要求18所述的方法，其中将成膜聚合物添加至步骤(b)中获得的悬浮液中。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。
31.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。
32.根据权利要求31中任一项所述的方法，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有以下°2θ位置的特征峰：5.6±0.2，6.7±0.2和/或12.1±0.2。
33.制剂，其通过根据权利要求24至32中任一项的所述方法获得。
奥德昔巴特的药物制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2018年6月20日提交的瑞典申请第1850761-6号及2018年6月20日提交的的瑞典申请第1850762-4号的优先权，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003]本发明涉及奥德昔巴特(odevixibat)的药物制剂，例如儿科制剂，其包含多个小颗粒。所述制剂可以用于肝病，例如胆汁酸依赖性肝病，特别是胆汁淤积性肝病(例如，胆道闭锁、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、阿拉杰里综合征(Alagille syndrome, ALGS)和小儿胆汁淤积瘙痒症)。本发明还涉及制备所述药物制剂的方法。
背景技术
[0004]化合物1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]-4-羟基苯甲基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂
(奥德昔巴特；亦称为A4250)公开于WO 03/022286中。下文显示奥德昔巴特的结构。
[0005]
[0006]作为回肠胆汁酸转运体(IBAT)机制的抑制剂，奥德昔巴特抑制胆汁酸从回肠天然再吸收进入肝门静脉循环中。未从回肠再吸收的胆汁酸改为分泌至粪便中。胆汁酸自肠肝循环全部移除导致血清及肝脏中的胆汁酸水平降低。因此，奥德昔巴特或其药学上可接受的盐用于与升高的胆汁酸水平相关的肝病，尤其是罕见的小儿胆汁淤积性肝病。[0007]奥德昔巴特呈现出高效力，并且应以低剂量(例如范围从约40至约120μg/kg)给药。这对应于当用于体重约5至20kg的儿科患者(例如婴儿和学步幼儿)时，剂量低至200至800μg。期望的是向年幼患者以小尺寸剂型给药奥德昔巴特的制剂。还期望的是，
此类制剂具有良好的适口性，不会感觉到砂砾感，并且能被婴儿和小孩良好耐受。
[0008]如果用液体向新生婴儿给药，可以向其给药多颗粒(multiparticulates)。对于年龄接近6个月或以上(例如断奶后)的儿童，所述多颗粒可以它们的固体形式直接给药到口中或与半固体食物混合给药。已有报道，颗粒尺寸、形状、质地、硬度、味道和剂量体积(即颗粒数量)对于婴儿和儿童对多颗粒的可接受程度十分重要(K o z a r e w i c z，Int.J.Pharm.2014，第469卷，第245-248页)。有关不同口服剂型在儿科患者和老年患者中
的可接受程度已有大量文献综述(参见例如Liu等人，Drugs 2014，第74卷，第1871-1889页；
D r u m o n d等人，I n t.J.P h a r m.2017，第521卷，第294-305页；M i s t r y等人，J.Pharm.Pharmacol.2017，第69卷，第361-376页；Walsh等人，Int.J.Pharm.2017，第536卷，第547-562页)，但是这些综述罕有报道所研究的多颗粒的尺寸和/或剂量体积(量)。[0009]对砂砾感的感觉可受到一系列因素的影响，所述因素包括颗粒尺寸、量和给药载体(参见Mishra等人，Yakugaku Zasshi 2009，第129卷，第1537-1544页；Lopez等人，Eur.J.Pharm.Sci.2016，第92卷，第156-162页)，以及颗粒的硬度和形状(Tyle，Acta Psychologica 1993，第84卷，第111-118页)，其中不规则颗粒被感知为比相同尺寸的圆形(球形)颗粒要大(Engelen等人，J.Text.Studies 2005，第36卷，第373-386页)。砂砾感研究已经表明，随着多颗粒的尺寸和剂量的增加，砂砾感评分会增加，而随着载体黏度增加，砂砾感评分会下降(Lopez等人，Eur.J.Pharm.Sci.2016，第92卷，第156-162页)。
[0010]胶囊可以被年龄接近6周岁的儿童接受。该胶囊的可吞咽性取决于剂型大小(即，尺寸)和儿童的能力。尺寸、形状、口感和余味是可以影响患者可接受程度的重要胶囊属性(Kozarewicz，Int.J.Pharm.2014，第469卷，第245-248页)。在一些实施方案中，所述胶囊的尺寸要保持得足够小，每一剂所需的胶囊的数目保持在最少，例如不超过1-3个胶囊。[0011]鉴于上述情况，存在对容易以小剂量给药的奥德昔巴特的制剂的需求，所述剂量适配于患者体重。在一些实施方案，所述制剂适用于非常年幼的患者，应当易吞咽以及不应当感觉到砂砾感。
附图说明
[0012]图1显示干燥晶体修饰物1的X射线粉末衍射图。
[0013]图2显示晶体修饰物1的过度水合样品的X射线粉末衍射图。
[0014]图3显示晶体修饰物1的干燥，其中底部为晶体修饰物1的过度水合样品的X射线粉末衍射图，且顶部为干燥样品的X射线粉末衍射图(2θ范围为5-13°)。
[0015]图4显示晶体修饰物1的干燥，其中底部为晶体修饰物1的过度水合样品的X射线粉末衍射图，且顶部处为干燥样品的X射线粉末衍射图(2θ范围为18-25°)。
[0016]图5显示自乙醇及水的混合物(70:30％v/v)获得的晶体修饰物2A的X射线粉末衍射图。
[0017]图6显示具有约50％结晶分数(在预加热及冷却之后)的奥德昔巴特样品的DSC曲线。
发明内容
[0018]本发明提供了包含低剂量奥德昔巴特的多颗粒制剂。在一些实施方案中，制剂是儿科制剂。在一些实施方案中，制剂可实现基于体重的给药并可洒在食物上。所述制剂可被设计为具有良好的适口性，并且在颗粒尺寸和剂量体积间具有最佳平衡。
[0019]在第一个方面，本发明涉及包含多个颗粒的奥德昔巴特的药物制剂，其中各颗粒包含基于该颗粒总重量的约0.1％w/w至约5.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
[0020]由于所给药的奥德昔巴特是低剂量，并且由于本申请的多颗粒形式，所述制剂的
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