(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.04.02
C N 103690537
A (21)申请号 201310693040.4
(22)申请日 2013.12.17
A61K 31/4525(2006.01)
A61P 1/04(2006.01)
A61K 36/82(2006.01)
A61K 31/366(2006.01)
(71)申请人中国人民解放军军事医学科学院放
射与辐射医学研究所
地址100085 北京市海淀区太平路27号二
所
(72)发明人高月 王宇光 胡东华 陆倍倍
肖成荣 谭洪玲 马增春 梁乾德
汤响林
(74)专利代理机构北京三聚阳光知识产权代理
有限公司 11250
代理人
张韬
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种胡椒碱在制备溃疡的
药物中的应用。胡椒碱具有溃疡的显著作用，
结肠炎引起的血性腹泻、腹痛、便血、体重减轻、呕
吐等症状，并能有效修复炎症所致的结肠组织损
伤。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书7页 附图9页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书7页 附图9页(10)申请公布号CN 103690537 A
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1.一种胡椒碱在制备溃疡性结肠炎药物中的应用。
2.一种用于溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物以胡椒碱为活性成分。
3.根据权利要求2所述的用于溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括重量份比为70-90:10-30的胡椒碱和山茶油。 4.根据权利要求3所述的用于溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括重量份比为80:20的胡椒碱和山茶油。
5.根据权利要求2所述的用于溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括重量份比为1:1-3的胡椒碱和青蒿素。
6.根据权利要求5所述的用于溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括重量份比为1:2的胡椒碱和青蒿素。
7.根据权利要求5或6所述的用于溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物的活性成分还包括山茶油。
8.根据权利要求2-7任一所述的用于溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物单位制剂中含胡椒碱的量按照日服用制剂量为200mg/天计算。
9.一种制备权利要求2-8任一所述的药物的方法，其特征在于，按照选定的处方量取各原料组分，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。
10.权利要求2-8任一所述的药物在制备溃疡性结肠炎的药物中的用途。权 利 要 求 书CN 103690537 A
一种胡椒碱的药物新用途
技术领域
[0001] 本发明涉及一种胡椒碱的药物新用途，具体地说是一种胡椒碱在制备溃疡性结肠炎的药物中的新应用。
背景技术
[0002] 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，是一种慢性非特异性胃肠道炎症性肠病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。随着人们饮食结构的改变和生活水平的提高，炎症性肠病的发病率逐年提高。文献表明美国每五个人中就有一个人炎症性肠病，并且成上升趋势。其中，溃疡性结肠炎病因尚不十分清楚，临床症状主要表现为血性腹泻、腹痛、便血、体重减轻、里急后重、呕吐等。由于溃疡性结肠炎具有病变范围广泛、病情反复发作、效果欠佳、病情迁延不愈、癌变可能性大等特点，该病已被世界卫生组织确定为现代难治疾病。
[0003] 目前，针对溃疡性结肠炎，西医主要采用氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂等化学制剂或生物制剂进行。中医学认为溃疡性结肠炎活动期属肠风、湿热，故多用清热、解毒药剂，如白头翁汤、葛根苓连汤加减；缓解期溃疡性结肠炎属脾虚下泻，因而主张用健脾益胃方剂，如归芪六君汤加减。
[0004] 胡椒碱，分子式为C17H19NO3；化学名称为(E，E)-1-[5-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2，4-戊二烯基]-。白晶体粉末。熔点130～133℃。溶于乙酸、苯、乙醇和氯仿，微溶于乙醚。主要提取自胡椒科植物，为胡椒科植物胡椒的干燥近成熟或成熟果实。集药用和食用为一体，药源丰富，在国内外临床应用和食用历史久远。其结构式如下：
[0005]
[0006] 目前，国内外学者已经对其化学成分和药理作用进行较深入的研究，证明胡椒碱具有抗氧化、免疫调节、抗肿瘤、提高药物生物利用率等作用。也有研究表明，胡椒碱是一种广谱抗惊厥药，对小鼠实验性电惊厥有良好的对抗作用，对戊四氮、印防己毒素、，以及脑室内注射筒箭毒碱、谷氨酸等引起的惊厥发作和听源性发作，都有不同程度的对抗作用。对某些类型的癫痫病也有疗效；胡椒碱对蝇类的毒性比除虫菊高。
发明内容
[0007] 为此，本发明提供了一种胡椒碱在制备溃疡性结肠炎药物中的应用。[0008] 所述药物以胡椒碱为活性成分。
[0009] 所述药物的活性成分包括重量份比为70-90:10-30的胡椒碱和山茶油。[0010] 优选的，所述药物
的活性成分包括重量份比为80:20的胡椒碱和山茶油。[0011] 包含所述药物的原料药组成为：胡椒碱和青蒿素；所述胡椒碱与所述青蒿素的重量比为1:1-3。
[0012] 进一步的，所述药物的活性成分包括重量份比为1:2的胡椒碱和青蒿素。[0013] 进一步的，所述药物的活性成分还包括山茶油。所述山茶油与所述胡椒碱的重量份比为10-30:70-90；优选的，所述山茶油与所述胡椒碱的重量份比为20:80。
[0014] 所述按照选定的处方量将所述胡椒碱加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的剂型。所述常规方法包括但不限于对所述胡椒碱进行简单粉碎混合、加水煎煮提取或者醇提取等常规操作，所使用提取试剂的用量及提取次数并不影响胡椒碱的活性作用。[0015] 所述常规辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂、助悬剂、防腐剂或基质中的一种或几种的混合物。
[0016] 所述填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖中的一种或多种的混合物；
[0017] 所述崩解剂包括但不限于淀粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种的混合物；
[0018] 所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种的混合物；
[0019] 所述助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的混合物；
[0020] 所述粘合剂包括但不限于淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的混合物；
[0021] 所述矫味剂包括但不限于甜味剂和/或香精；所述甜味剂为糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素中的一种或多种的混合物；
[0022] 所述防腐剂包括但不限于尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸盐中的一种或多种的混合物；
[0023] 所述基质包括PEG、虫蜡中的一种或两者的混合物。
[0024] 需要说明的是，所述常规辅料包括但不限于上述列举的范围，本领域技术人员可根据实际情况做适应性的选择及调整。
[0025] 本发明还公开了上述药物在制备溃疡性结肠炎的药物中的用途。
[0026] 本发明所述方案以胡椒碱作为制备溃疡性结肠炎药物的活性成分，探讨并验证了胡椒碱可一
定程度缓解有溃疡性结肠炎引起的血性腹泻、腹痛、便血、体重减轻、呕吐等症状，在溃疡性结肠炎上具有显著的效果。且所述药物单位制剂中含胡椒碱的量按照日服用制剂量为200mg/天计算，可有效缓解并溃疡性结肠炎。所述的单位制剂是指胶囊剂型的每粒胶囊、片剂为每片制剂、注射剂10ml/支或颗粒剂的25g/袋。
[0027] 本发明所述用于溃疡性结肠炎药物，以胡椒碱和青蒿素的混合物为活性成分，借助于二者的协同作用，溃疡性结肠炎的效果更佳。
[0028] 下述实验例证明本发明所述方案的技术效果。
[0029] 实验例
[0030] 1材料
[0031] 1.1材料
[0032] 胡椒碱(纯度>98%)购自中国药品生物制品检定所；
[0033] Dextran sodium sulfate(DSS)(MW 36–50KDa，MP Biomedical LLC，Solon，OH)；pregnenolone 16a-carbonitrile(PCN)购自Sigma公司；
[0034] RNApur超纯总RNA快速提取试剂盒(博迈德生物)；
[0035] TransScriptTM One-Step RT-PCR SuperMix(北京全式金生物技术有限公司)；[0036] Fast SYBR@Green Master Mix(Applied Biosystems)；
[0037] 注射用山茶油由军科院二所七室购买；
[0038] 其他试剂均为市售分析纯。
[0039] 1.2主要仪器
[0040] PCR仪：GeneAmp PCR System 2400(PE Applied Biosystem)；
[0041] 制冰机(Manitowoc QM20)；
[0042] 超低温冰箱(Sanyo MDF-U53V)；
[0043] 电子精密天平（德国Sartorius BS110S）；
[0044] 纯水器（美国MILLIPORE Simplicity）；
[0045] 酶标仪（PerkinElmer VictorX）；
[0046] 旋涡振荡器（浙江乐成电器厂XH-89型）；
[0047] 倒置显微镜（日本Nikon 120型）；
[0048] StepOne PlusTM Real Time PCR(Applied Biosystems)。
[0049] 1.3药品配制
[0050] 1）4%（wt/vol）DSS溶于蒸馏水；
[0051] 2）PCN（42mg/kg）：取PCN 151.2mg溶于36ml山茶油；
（剂量）
[0052] 3）胡椒碱：
[0053] （1）低剂量（10mg/kg）：28.55胡椒碱溶于36ml山茶油；
[0054] （2）中剂量（25mg/kg）：71.38mg胡椒碱溶于36ml山茶油；
[0055] （3）高剂量（50mg/kg）：142.67mg胡椒碱溶于36ml山茶油；
[0056] 2实验方法
[0057] 2.1动物分组及给药
[0058] 雄性C57BL/6J小鼠，体重20－25g，（由军事医学科学院实验动物中心提供），在温度（23±2℃），湿度（55±10%）环境中昼夜交替，自由觅食。60只小鼠随机分组，每组10只，分为空白组、模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组和阳组（PCN），均为腹腔注射。所有小鼠预给药3天，空白组给予同等剂量的山茶油，从第4天开始，模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组和阳组自由饮用含有4%DSS，直到第10天，同时给予相应的胡椒碱或者PCN。监测大鼠体重变化，大便性状及便血情况，并根据Murano标准对大鼠疾病活动指数（DAI）进行评估。动物处死前12h禁食不禁水。取各组小鼠肺、心、肝、肾、胃、脾、十二指肠、空肠、回肠、盲肠和结肠，保存于超低温-80℃冰箱中，结肠一部分于10％中性缓冲福尔马林固定备用，用于病理切片的制备及HE染，另一部分测量其长度。2.2统计分析
[0059] 所有数据重复三次，收集数据进行统计学分析。实验数据用均数±标准差
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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