(10)申请公布号 CN 102952064 A
(43)申请公布日 2013.03.06C N 102952064 A
*CN102952064A*
(21)申请号 201110238653.X
(22)申请日 2011.08.19
C07D 209/56(2006.01)
(71)申请人天津药物研究院
地址300193 天津市南开区鞍山西道308号
(72)发明人陈蔚 潘毅 陶勇 康江鹏
程玉红
(54)发明名称
一种医药中间体顺式-外-二环[2.2.1]庚
(57)摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种医
药中间体顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二
甲酰亚胺的制备方法。本发明将顺式-外-二
环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐，有机溶剂和尿
0.5～10小时；反应完毕，将反应液冷却，倒入冰
水中，再充分搅拌，静置，抽滤，干燥得目标化合
物。本发明反应条件温和，易操作，对设备要求低，
适合大规模生产。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书3页 附图1页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页
1/1页
1.一种医药中间体顺式-外-二环[2
2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺(IV)的制备方法，其特征在于：将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐(III)、有机溶剂和尿素加入到反应器中，保温反应一段时间，得到顺式-外-二环[22.1]庚烷-2.3-
二甲酰亚胺
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用有机溶剂为N ，N-二甲基甲酰胺、N ，N-二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保温温度为110～180℃，所述反应一段时间为0.5～10小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用的顺式-外-二环[22.1]庚烷-2.3-二甲酸酐与尿素的摩尔比为1∶0.5～5。权 利 要 求 书CN 102952064 A
一种医药中间体顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲
酰亚胺的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种医药中间体顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺的制备方法。
背景技术
[0002] 顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺是抗焦虑药坦度螺酮和抗精神分裂症药物鲁拉西酮的重要中间体。顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺一般是以降冰片烯二酸酐(I)为起始原料，通过高温转型得外型-降冰片烯二酸酐(II)，然后采用钯炭催化加氢还原得顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二酸酐(III)，
最后与氨水在高压釜中反应得目标产物(IV)。其中与氨水的反应需在高压釜中进行，温度高达190℃，对设备要求高，不易操作，不利于大规模生产。
[0003]
发明内容
[0004] 本发明提供了一种顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺的制备方法，将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐，有机溶剂和尿素加入到反应器中，保温110～180℃，搅拌反应0.5～10小时；反应完毕，将反应液冷却，倒入冰水中，再充分搅拌，静置，抽滤，干燥得目标化合物。
[0005]
[0006] 所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。所用的顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐与尿素的摩尔比为1∶0.5～5。
[0007] 有益效果：本发明提供了一种反应条件温和，易操作，对设备要求低的顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺的制备方法。
附图说明
[0008] 图1为顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺核磁共振氢谱
具体实施方式
[0009] 实施例1：外型-降冰片烯二酸酐(II)的制备
[0010] 将降冰片烯二酸酐100g加入反应瓶中，加热搅拌，升温至190℃，保温反应1.5小时，冷却至50℃，加入300ml苯重结晶得外型-降冰片烯二酸酐70g，mp142～144℃。[0011] 实施例2：顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐(III)的制备
[0012] 将外型-降冰片烯二酸酐16.4g(0.1mol)和150ml四氢呋喃加入反应瓶中，加入5％钯炭1g，加氢催化还原，不再吸氢时停止反应，抽滤，滤液蒸干，加入苯和正己烷(1∶1体积比)混合液重结晶得13g，mp83～84℃。
[0013] 实施例3：顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺(IV)的制备[0014] 将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.
3-二甲酸酐16.6g(0.1mol)，尿素6g(0.1mol)和N，N-二甲基甲酰胺16ml加入反应瓶中，缓慢加热升温至140℃反应2小时，冷却至70℃，倒入冰水中，固体析出，抽滤，干燥，水洗，正己烷洗，干燥得白固体13.2g，mp153～154℃，核磁图谱见图1。
[0015] 实施例4：顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺(IV)的制备[0016] 将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐16.6g(0.1mol)，尿素3g(0.05mol)和N，N-二甲基甲酰胺16ml加入反应瓶中，缓慢加热升温至160℃反应4小时，冷却至70℃，倒入冰水中，固体析出，抽滤，干燥，水洗，正己烷洗，干燥得白固体13g，mp153～154℃，核磁图谱见图1。
[0017] 实施例5：顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺(IV)的制备[0018] 将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐16.6g(0.1mol)，尿素6g(0.1mol)和N，N-二甲基甲酰胺16ml加入反应瓶中，缓慢加热升温至180℃反应0.5小时，冷却至70℃，倒入冰水中，固体析出，抽滤，干燥，水洗，正己烷洗，干燥得白固体13.3g，mp153～154℃，核磁图谱见图1。
[0019] 实施例6：顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺(IV)的制备[0020] 将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐16.6g(0.1mol)，尿素6g(0.1mol)和N，N-二甲基乙酰胺16ml加入反应瓶中，缓慢加热升温至160℃反应1小时，冷却至70℃，倒入冰水中，固体析出，抽滤，干燥，水洗，正己烷洗，干燥得白固体13g，mp153～154℃，核磁图谱见图1。
[0021] 实施例7：顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺(IV)的制备[0022] 将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐16.6g(0.1mol)，尿素12g(0.2mol)和N，N-二甲基乙酰胺16ml加入反应瓶中，缓慢加热升温至110℃反应10小时，冷却至70℃，倒入冰水中，固体析出，抽滤，干燥，水洗，正己烷洗，干燥得白固体13g，mp153～154℃，核磁图谱见图1。
[0023] 实施例8：顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺(IV)的制备[0024] 将顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酸酐16.6g(0.1mol)，尿素
30g(0.5mol)和N，N-二甲基乙酰胺16ml加入反应瓶中，缓慢加热升温至160℃反应1小时，冷却至70℃，倒入冰水中，固体析出，抽滤，干燥，水洗，正己烷洗，干燥得白固体13.1g，mp153～154℃，核磁图谱见图1。
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