[19]
中华人民共和国专利局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1176966A [43]公开日1998年3月25日
[21]申请号96122493.2[22]申请日96.9.13
[71]申请人山道士有限公司
地址瑞士巴塞尔
[72]发明人J·J·波斯特里 P·波林格 T·G·佩
恩 [74]专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司代理人杨九昌
[51]Int.CI 6C07K 7/06C07K 1/107
权利要求书 2 页 说明书 5 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及制备如下所示的式(Ⅱ)的环孢菌素
的方法，式中A、B、X和(D)的定义如说明书中所述。
本发明的化合物有益于增加对化疗药物的敏感性,
或增加化学药物的疗法的疗效及特别有效于逆转各
种形式的(例如后天的或先天的)病对化疗药物的耐
药性，或增加或恢复对药物的敏感性，可应用这
抗病毒、抗菌或抗原生动物的化学疗法和尤其是抗
肿瘤的或抑制细胞生长的化学疗法。
96122493.2权 利 要 求 书第1/2页 1.制备分子式II的环孢菌素的方法，
其中：
A是3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt残基；
B是-αAbu-，Thr，-Val-或-Nva-；
X是-S a r-或旋光性残基，(D)构形的α-N-甲基化的α-氨基酸残基，和
Y是-Val-或当B是Nva时是另一个Nva，此方法包括培养微生物以产生其中A是MeBmt的分子式II的环孢菌素中间产物、回收环孢菌素中间产物、 选择性地氧化环孢菌素中间产物以生成其中A是3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt残基的分子式II的环孢菌素。 2.按照权利要求1的方法，用来制备[3’-脱氧-3’-氧代-M e B m t]1 -[Nva]2-Ciclosporin或[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1
-[Val]2-Ciclosporin。
3.制备其中B’是N v a或V a l的[3’-脱氧-3’-氧代-M e B m t]1-[ B’]2-C i c l o s p o r i n的方法，包括氧化[B’]2-C i c l o s p o r i n。
4.按照权利要求1的方法，其中二甲基硫化物和N-氯代琥珀酰亚胺混合在一起用作氧化剂。
5.按照权利要求1-3的任一权利要求的方法，其中二甲基硫化物和N，N’-二环己基碳化二亚胺混合在一起或十二烷基甲基硫化物和N，N’-二环己基碳化二亚胺混合在一起用作氧化剂。
6.按照权利要求4或5的方法，其中此方法在温度为-15-+20℃
96122493.2权 利 要 求 书 第2/2页之间，在非极性有机溶剂诸如甲苯中进行。
96122493.2说 明 书第1/5页
制备方法
本发明涉及[3’-脱氧-3′-氧代-M e B m t]1环孢菌素(c y c l o s p o r i n)的制备方法。特别涉及[3’-脱氧-3′-氧代-MeBmt]1-[Nva]2-
Ciclosporin或[3′-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1，[Val]2-Ciclosporin的制备方法。
按照本发明提供的分子式I I的[3’-脱氧-3′-氧代-M e B m t]1环孢菌素的制备方法
其中：
A是3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt残基；
B是-αAbu-、Thr、-Val-或-Nva-；
X是-S a r-或旋光性残基、D构形的α-N-甲基化的α-氨基酸残基，和
Y是-V a l-或当B是N v a时是另外的N v a，该方法包括培养微生物以制备其中A是MeBmt的分子式II的环孢素中间产物、回收环孢菌素并选择性地氧化环孢菌素中间产物来制备其中A是3’-脱氧-3’-氧代-M e B m t残基的分子式II的环孢菌素。
其中A是[3’-脱氧-3′-氧代-M e B m t残基的分子式I I的化合物有益于增加对化疗药物的敏感性，或增加化学药物疗法的疗效及特别有效于回复各种形式的(例如后天的或先天的)病对化疗药物的耐药性，或增加或恢复对药物的敏感性。可应用这些化合物的各种化疗方法包括，例如抗寄生的比如抗病毒、抗菌或抗原生动物的化学疗法和尤其是抗肿瘤的或抑制细胞生长的化
96122493.2说 明 书 第2/5页学疗法。
可以使用本发明方法制备的特别优选的环孢菌素是[3’-脱氧-3’-氧代-M e B m t]1-[N v a]2-C i c l o s p o r i n或特别是[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢菌素。这些化合物是由氧化[Nva]2-Ciclosporin 和[Val]2-Ciclosporin制备的，这些氧化方法本身是包括在本发明范围内。 因此在本发明进一步的主题中提供了
制备[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[B’]2-Ciclosporin的方法，包括氧化[B’]2-Ciclosporin，其中B’是Nva或Val。[Val]2-Ciclosporin也称为环孢菌素D。
在氧化方法中使用的[B’]2-C i c l o s p o r i n可由培养生成[B’]2-Ciclosporin的菌种获得，或由部分或完全合成来制备，包括从不同的环胞菌素或有关的发酵产物衍生。
任何适用的氧化剂、溶剂、催化剂或反应条件或方案可用于本发明方法的氧化步骤或另外方面的方法。氧化反应适用的反应剂包括和N-氯-琥珀酰亚胺混合在一起的二甲基硫化物或优选和N，N′-二环己基碳化二亚胺混合的二甲基亚砜，优选在诸如甲苯的非极性有机溶剂中。更优选的是和N，N′-二环己基碳化二亚胺混合的十二烷基甲基亚砜在诸如甲苯的溶剂中用作氧化剂。十二烷基甲基亚砜优于二甲基硫化物和二甲基亚砜，因为二甲基硫化物对安全和生态学是不合适的，而二甲基亚砜提高了反应中副产物二甲基硫化物的生成量。与使用十二烷基甲基亚砜有关的也有一个不希望有的气味问题。优选的氧化反应在低温下进行，例如-15-+20℃。
本发明仅由下述实施例进一步说明，下面的实施例叙述3[3’-脱氧-3′-氧代-MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin的制备方法。
实施例
a.环孢菌素D的制备
环孢菌素D(也称为[V a l]2-C i c l o s p o r i n)由适合的菌种例如Tolypocladium inflatum GAMS(由美国北部地区研究实验菌种保藏室保藏，保藏号为NRRL 8044)发酵制备，从发酵肉汤中回收，其后由下述方法纯化。
每升中含40g葡萄糖、2g酪蛋白酸钠、2.5g磷酸铵、5g M g S O4
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议