(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910503822.4
(22)申请日 2019.06.10
(71)申请人 山东京卫制药有限公司
地址 271000 山东省泰安市高新技术产业
开发区配天门大街西首
(72)发明人 郭晓 刘 桑伟 屈爱存
孙会凤
(74)专利代理机构 济南舜源专利事务所有限公
司 37205
代理人 苗峻 赵斌
(51)Int.Cl.
C07D 295/096(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀
的制备方法。其制备步骤包括：2-溴碘苯和2,4-
二甲基苯硫酚缩合生成中间体1；中间体1与N -苯
氧羰基哌嗪和叔丁醇缩合生成了中间体2；中间
体2中的N -Boc -伏硫西汀脱除Boc保护基再经碱
化游离生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品经成盐
易得，产品收率高、纯度高，
适合工业化生产。权利要求书2页 说明书8页 附图2页CN 110054600 A 2019.07.26
C N 110054600
A
1.一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，其反应路线如下： 其制备步骤包括：
1)2-溴碘苯(式II)和2,4-二甲基苯硫酚(式III)缩合生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；反应条件为碱性条件，质子溶剂，铜催化；该反应过程中不使用任何配体和相转移催化剂生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；
2)中间体1与N-苯氧羰基哌嗪(式V)和叔丁醇(式VI)缩合生成了中间体2，即N-Boc-伏硫西汀(式VII)和伏硫西汀(式I)混合物；反应过程为碱性条件，溶剂为非质子溶剂，催化剂为钯催化剂和膦配体，加热；
3)在酸性条件下，中间体2中的N-Boc-伏硫西汀(式VII)脱除Boc保护基再经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式I)。
2.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，其制备步骤还包括：4)伏硫西汀粗品经与酸成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀(式I)。
3.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中2-溴碘苯，2,4-二甲基苯硫酚，铜催化剂与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.05～0.2：1.0～
4.0。
4.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸氢钠；所述的质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：异丙醇、乙醇、叔丁醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇；所述的铜催化剂选自下列一种或任意几种的组合：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、硫酸铜。
5.根据权利要求1或3或4所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的碱为叔丁醇钾；所述的质子性溶剂选自下列一种：异丙醇、乙醇；所述的铜催化剂为碘化亚铜；其中，2-溴碘苯：2,4-二甲基苯硫酚：碘化亚铜：叔丁醇钾＝1：1.2：0.1：2.0。
6.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中间体1，N-苯氧羰基哌嗪，钯催化剂，膦配体与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.005～0.035：0.015～
0.105：2.0～8.0；所述加热温度范围为95℃～111℃。
7.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡；所述的非质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、苯；所述的钯催化剂选自下列一种或任意几种的组合：双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]
二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯、氯化钯；所述膦配体选自下列一种或任意几种的组合：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、三苯基膦。
8.根据权利要求1或6或7所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的碱为叔丁醇钠；所述的非质子性溶剂为甲苯；所述的钯催化剂选自下列一种：双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯；其中，按照摩尔比，中间体1：N-苯氧羰基哌嗪：双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯：叔丁醇钠＝1：1.3：0.0075：0.0225：6.0；所述加热温度范围为105℃～111℃。
9.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤3)中的酸选自下列一种或任意几种的组合：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸；碱化游离所用的碱选自下列一种或任意几种的组合：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠。
10.根据权利要求2所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的酸选自下列任意一种：庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、丙二酸；碱化游离所用的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠。
一种伏硫西汀的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀的制备方法。
背景技术
[0002]伏硫西汀(Vortioxetine)是抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的。
[0003]
[0004]伏硫西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)或五羟胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)相比，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。
[0005]根据伏硫西汀的分子结构，采用分子逆合成分析，苯硫基的引入和哌嗪环的形成，以及官能团生产方法和引入次序对整个工艺和后处理影响至关重要。目前，伏硫西汀的主要合成路线，包括以下几种：
[0006]1、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚反应，再与Boc保护的哌嗪偶联，随后脱保护得到伏硫西汀。该反应两步都使用到了昂贵的钯催化剂和膦配体，虽采购方便，但生产成本较高；偶联步骤反应时间长，且收率较低。
[0007]在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚和Boc保护的哌嗪偶联反应，随后脱保护得到伏硫西汀。偶联步骤反应时间长，且收率较低，副反应杂质较多，产物纯度较低。
[0008]2、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯、2,4-
二甲基苯硫酚和哌嗪偶联得到伏硫西汀。该反应虽然路线缩短，但苯环上两个不同的卤素除了与2,4-二甲基苯硫酚反应外同时还会与哌嗪发生竞争反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。
[0009]3、专利CN104011034B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴苯硫酚与2,4-二苯和哌嗪偶联得到伏硫西汀。2-溴苯硫酚与2,4-二苯和哌嗪之间可发生多种取代反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。同时，2-溴苯硫酚与2,4-二苯价格都特别昂贵，采购困难，工业化成本太高。
[0010]4、Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3206-3221中报道了伏硫西汀的一种制备方法。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与2,4-二甲基苯硫酚在钯催化剂和膦配体的存在下反应，得到Boc-保护的伏硫西汀。最后使用盐酸脱除Boc保护基，得到伏硫西汀盐酸盐。该路线起始物料采购困难，难以实现工业化。
[0011]5、专利CN1319958C中报道了一种伏硫西汀的制备方法。邻二氯苯的环戊二烯铁络合物、树脂负载的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚经亲核取代、光照解络合、树脂裂解等反应得到伏硫西汀。该方法是反应固相合成，反应起始物料较难购买，反应后处理复杂，且收率极低，很难实现工业化。
[0012]6、中国医药工业杂志,2014,45(4)报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氟硝基苯与2,4-二甲基苯
硫酚发生亲核取代得2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯，2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯经钯炭催化氢化还原得2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺，2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺和二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合生成伏硫西汀盐酸盐。2-卤代硝基苯为原料，与2,4-二甲基苯硫酚在碱性条件下缩合需要较长的时间；采用氢气/金属催化剂还原，安全性较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。[0013]7、专利CN105315184A报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氯苯腈与2,4-二甲基苯硫酚为起始原料，经亲核取代反应得到2-(2,4-二甲基苯硫基)苯腈，其氰基水解成酰胺后经霍夫曼降解生成2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺，再与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合，最后与氢溴酸成盐得到氢溴酸沃替西汀。该路线中用到了含氰基的化合物，在后处理过程中可能会有氢氰酸生成，具有很高的危险性；霍夫曼降解产物复杂，收率较低。环合步骤时间长，收率低，导致整个路线收率较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。
[0014]8、专利WO2015169130A1报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻位N-取代哌嗪苯胺为原料，经重氮化反应和卤代反应后与2,4-二甲基苯硫酚发生缩合反应，然后脱除氮上保护基得到伏硫西汀。重氮化反应需要较低的反应温度，反应条件苛刻；反应中生成的重氮化合物为易爆化合物，具有很高的危险性；路线较长，收率较低。
[0015]综上所述，目前虽然伏硫西汀合成方法众多，但大多存在问题，或路线步骤过长收率较低，或纯度较差、纯化困难，或物料昂贵，或反应过程及其危险或使用到遗传毒性物料等。上述方法各自存在缺
陷。
发明内容
[0016]本发明针对现有技术中的缺陷，提供了一种原料简单易得，产品收率高、纯度高，适合工业化生产的伏硫西汀的制备方法。
[0017]本发明一种伏硫西汀的制备方法，其反应路线如下：
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