(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.01.15
C N 103505412
A (21)申请号 201210214814.6
(22)申请日 2012.06.26
A61K 9/10(2006.01)
A61K 31/56(2006.01)
A61P 11/00(2006.01)
(71)申请人上海臣邦医药科技有限公司
地址201203 上海市浦东新区张江高科技园
区祖冲之路1500号
(72)发明人马广磊 沈莹 徐磊 杜狄峥
(74)专利代理机构上海三和万国知识产权代理
事务所(普通合伙) 31230
代理人章鸣玉
(54)发明名称
(57)摘要
本发明采用将丙酸氟替卡松和辅料分别处理
制成溶液后经微孔滤膜过滤除菌，无需对每种辅
料进行微生物负载控制，从而节省了成本。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号CN 103505412 A
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1.一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法，包括：
1)将辅料溶解在注射用水中，通过微孔膜过滤除去微生物；
2)将步骤1)所得的辅料溶液与经过灭菌处理的丙酸氟替卡松混合，制得无菌的丙酸氟替卡松混悬液；和
3）在无菌操作下灌装。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述辅料溶解在注射用水中的操作步骤为：将处方量表面活性剂在搅拌下充分溶解在注射用水中，然后加入处方量pH 值缓冲剂和等渗调节剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述表面活性剂为吐温-20或吐温-80。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述pH 值缓冲剂为二水合磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，或柠檬酸钠/无水柠檬酸。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述等渗调节剂为氯化钠。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述微孔膜为0.22μm 滤膜。权 利 要 求 书CN 103505412 A
一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及呼吸系统疾病的药物，更具体地涉及吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法。
背景技术
[0002] 通过口腔吸入方式将药物递送至肺部是呼吸系统疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺病等）的重要给药方式，与全身性给药方式（如口服、注射等）相比，吸入给药可将药物直接递送至作用部位，从而避免全身性给药的副作用。
[0003] 现有的吸入给药产品有气雾剂、粉雾剂和雾化吸入溶液剂三种，其中气雾剂和粉雾剂采用特定的给药装置，其给药过程需要患者吸药和装置操作之间的配合方能有效地完成给药过程，对于病重、老年和儿童等特殊患者使用此类药物存在一定的困难。雾化吸入溶液剂采用市售的雾化器给药，给药时药物
溶液呈雾状从雾化器吸口持续喷出，患者通过正常呼吸将药物吸入，其用药过程对患者的配合要求较低，因此较适合上述特殊患者体。[0004] 目前已有多种雾化吸入溶液剂产品被批准使用，如中国专利ZL95193201.2公开了一种适合于喷雾给药的向肺部释放有效量丙酸氟替卡松的悬浮液制剂。
[0005] 因为肺脏是人体非常脆弱的器官，吸入给药至肺部的药用制剂必须符合无菌要求，在涉及药用产品的质量和安全性的各种技术文件中，无菌已经作为必要条件被越来越多的指南所推荐。
[0006] 对于悬浮液形式的液态制剂，微孔膜过滤的除菌方式是不适用的，因为有效成份也可能被过滤掉，而用其他灭菌方式（如蒸气灭菌、干热灭菌）杀灭的微生物将残存在产品中，导致产品安全性的隐患。为解决这一难题，必须将处方中用到的所有原辅材料的微生物负载控制在可接受的限度以内，而这又将导致生产成本不可忍受地增加。
[0007] 因此，本发明的目的是针对上述问题，提供一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法。
发明内容
[0008] 本发明提供的吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法包括：
[0009] 3)将辅料溶解在注射用水中，通过微孔膜过滤除去微生物；
[0010] 4)将步骤1)所得的辅料溶液与经过灭菌处理的丙酸氟替卡松混合，制得无菌的丙酸氟替卡松混悬液；和
[0011] 5)在无菌操作下灌装。
[0012] 以上步骤1)中，辅料溶解在注射用水中的操作步骤可为将处方量表面活性剂在搅拌下充分溶解在注射用水中，然后加入处方量pH值缓冲剂和等渗调节剂。
[0013] 所述表面活性剂可为吐温-20或吐温-80；所述pH值缓冲剂可为二水合磷酸二氢钠/无水磷酸氢二钠，或柠檬酸钠/无水柠檬酸；所述等渗调节剂可为氯化钠。
[0014] 以上步骤1)中，所述微孔膜较佳为0.22μm滤膜。
[0015] 丙酸氟替卡松可采用市售无菌产品，或采用已知的技术方案进行微粉化处理和灭菌处理。
[0016] 本发明采用将丙酸氟替卡松和辅料分别处理的方式制备无菌的丙酸氟替卡松混悬液，具体技术方案为将辅料配制成完全溶解的溶液，通过微孔膜过滤除去微生物，然后将该辅料溶液与经过灭菌处理的原料药混合，制得符合无菌要求的丙酸氟替卡松混悬溶液，将该混悬溶液灌装于适合吸入给药的无菌小容量容器中，从而制得最终产品。
[0017] 本发明技术方案的有益效果为，仅对丙酸氟替卡松原料药的微生物负载进行控制，采用将辅料配制成溶液然后经微孔滤膜过滤除菌的方式替代对每种辅料均进行微生物负载的控制，从而节省了成本。
具体实施方式
[0018] 以下用实验例对本发明作进一步阐述，这些实验例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。本发明的应用应包括总体上遵循本发明的原理所做的所有变更，应用或调整。
[0019] 实施例1：
[0020]
[0021] 将如上处方量的吐温-20加入至半量的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入处方量二水合磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠，溶解后经孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，然后边搅拌边加入经无菌处理的微粉化的丙酸氟替卡松，加注射用水至全量，搅拌使分散均匀，分装即得。
[0022] 实施例2：
[0023]
[0024] 将如上处方量的吐温-80加入至半量的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入处方量二水合磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠，溶解后经孔径为0.22μm的微孔膜过滤，然后边
搅拌边加入经无菌处理的微粉化的丙酸氟替卡松，加注射用水至全量，搅拌使分散均匀，分装即得。
[0025] 实施例3：
[0026]
[0027] 将如上处方量的吐温-20加入至半量的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入处方量无水柠檬酸和柠檬酸钠，溶解后经孔径为0.22μm的微孔膜过滤，然后边搅拌边加入经无菌处理的微粉化的丙酸氟替卡松，加注射用水至全量，搅拌使分散均匀，分装即得。[0028] 实施例4：
[0029]
[0030] 将如上处方量的吐温-80加入至半量的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入处方量无水柠檬酸和柠檬酸钠，溶解后经孔径为0.22μm的微孔膜过滤，然后边搅拌边加入经无菌处理的微粉化的丙酸氟替卡松，加注射用水至全量，搅拌使分散均匀，分装即得。
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