[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1523016A
[43]公开日2004年8月25日
[21]申请号03104541.3[22]申请日2003.02.18
[21]申请号03104541.3
[71]申请人长春华洋高科技有限公司
地址130033吉林省长春市经济技术开发区金川
街8号
[72]发明人阿·弗·乌巴德舍娃 睢大员 龚毅华 [51]Int.CI 7C07D 219/08A61K 31/435A61P 25/28
权利要求书 3 页 说明书 20 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及9－氨基－1，2，3，4，5，6，7，
8－八氢吖啶及其衍生物或它们的可药用酸加成盐。
本发明进一步涉及含有有效量的9－氨基－1，
2，3，4，5，6，7，8－八氢吖啶或其可药用酸加
成盐，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形
(例如老年性痴呆)有关的记忆功能障碍。与已知的
吖啶类老年性痴呆药物相比，本发明的药物组
合物不仅进一步提高了胆碱酯酶抑制效果，而且显
著地降低了有害副作用。
03104541.3权 利 要 求 书第1/3页 1，具有结构式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶衍生物及它们的可药用酸加成盐，
其中结构式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶的衍生物包括吖啶环1，2，3，4，5，6，7，或8位上的碳原子被选自氢、卤素、羟基、酰基、直链或分支链低级烷基、烷氧基、卤代烷基、或烷酰基，或酮基的基团取代的化合物。 2，根据权利要求1的化合物，其中结构式(1)的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶的可药用酸加成盐包括选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐的无机酸盐，以及选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、富马酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、烟酸盐、水杨酸盐、磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、棕榈酸盐和硬脂酸盐的有机酸盐。 3，根据权利要求1的化合物，其中所说的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶或其衍生物的可药用酸加成盐是选自硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、高氯酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、己二酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐和烟酸盐的可药用酸加成盐。
4，根据权利要求1的化合物，其中所说的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶或其衍生物的可药用酸加成盐是琥珀酸盐。
5，用于老年性痴呆症的药物组合物，所说的药物组合物包括作为活性成分的如权利要求1中限定的吖啶衍生物或它们的可药用酸加成盐，以及一种或多种医药上可接受的载体和/或赋形剂。
6，根据权利要求5的药物组合物，其中所说的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶衍生物包括1，
2，3，4，5，6，7，或8位环碳原子被选自氢、卤素、羟基、酰基、直链或分支链低级烷基、烷氧基、卤代烷基、或烷酰基，或酮基的基团取代的化合物。
7，根据权利要求5的药物组合物，其中所说的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶或其衍生物的可药用酸加成盐是选自是选自硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、高氯酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、己二酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐和烟酸盐的可药用酸加成盐。
8，根据权利要求4的药物组合物，其中所说的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶或其衍生物的可药用酸加成盐是琥珀酸盐。
9，根据权利要求5的药物组合物，所说的药物组合物除含有作为基本活性成分的9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶或其衍生物，或它们的可药用酸加成盐外，还可含有一种或多种具有相似或协同活性的其他天然的，或化学合成的或重组产生的化合物。
10，根据权利要求9的药物组合物，其中所说的具有相似或协同活性的其他成分包括具有乙酰胆碱酯酶抑制活性、中枢神经系统胆碱能传递活性、毒蝇碱受体刺激活性，以及脑血管扩张活性的成分。
11，根据权利要求5的药物组合物，其中所说的老年性痴呆包括神经退化性痴呆和血管性痴呆。
12，根据权利要求5的药物组合物，所说的药物组合物可以是经胃肠道外或非胃肠道外途径给药的。
03104541.3说 明 书第1/20页
吖啶衍生物及其应用
发明的所属领域
本发明总地涉及吖啶衍生物，特别是涉及9-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢吖啶的可药用盐，其制备方法及其在生产用于老年性痴呆的药物中的应用。
发明背景
1907年，A l o i s A l z h e i m e r首先描述了一个患有进行性痴呆的51岁妇女，最后在四年半时间内不治死亡的病例。尸检发现病人的脑组织萎缩，并可见神经纤维的弥散性退行性改变和老年斑。目前有几个名称描述这种疾病，包括A l z h e i m e r’s 病、A l z h e i m e r’s型老年性痴呆(S D A T)、早老性痴呆和原发性退行性痴呆。在中国，以北京市为例，据统计65岁以上老人的患病率为7.5％，并且每隔5年发病率增长约一倍。在世界范围内，这种疾病已影响到大约10％的65岁以上人，并且其发病率也在以每年1％的速度增加。因此，随着危险人的不断增加，老年性痴呆已成为当今社会的一个主要健康问题，并且成为老年人最常见的死亡原因之一。
老年性痴呆是一种主要影响老年人的神经退化性疾病，特征在于进行性智力和人格降低，以及记忆力、
理解力、推理、定向和判断能力丧失。虽然老年性痴呆的发病原因尚不完全明确，但已从神经化学的角度对老年性痴呆的发病机理作了部分地限定(Davies et al.，“Selective Loss of Central Cholinergic Neurons in A l z h e i m e r’s”，L a n c e t，1980)。许多研究者都已证明，病人尸检材料中与年龄相适应的胆碱乙酰基转移酶水平降低。事实上，该疾病的一个重要特征就是胆碱系统功能降低，特别是胆碱能神经元(即释放乙酰胆碱的神经元，据信其为参与学习和记忆机制的神经递质)的严重减损(J o n e s，a t，a l.，I n t e r n.J.N e u r o s c i.，V o l.50
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